2.3
     
Dosis Recomendada con Inductores o Inhibidores Duales Moderados o Fuertes Concomitantes de CYP2C9 y CYP3A4 en Pacientes con Trombocitopenia Inmune Crónica

Las dosis iniciales recomendadas de DOPTELET en pacientes con trombocitopenia inmune crónica que reciben medicamentos concomitantes se resumen en Tabla 4.

Tabla 4:
     
Dosis Inicial Recomendada de DOPTELET para Pacientes con Trombocitopenia Inmune Crónica Basada en Medicamentos Concomitantes

5.1
     
Complicaciones trombóticas/tromboembólicas

DOPTELET es un agonista del receptor de trombopoyetina (TPO) y los agonistas del receptor de TPO se han asociado con complicaciones trombóticas y tromboembólicas en pacientes con enfermedad hepática crónica o trombocitopenia inmunitaria crónica. En pacientes con enfermedad hepática crónica, los eventos tromboembólicos (trombosis de la vena porta) ocurrieron en el 0,4% (1/274) de los pacientes que recibieron DOPTELET. En pacientes con trombocitopenia inmunitaria crónica, los eventos tromboembólicos (arteriales o venosos) ocurrieron en el 7% (9/128) de los pacientes que recibieron DOPTELET.

Considere el posible aumento del riesgo trombótico al administrar DOPTELET a pacientes con factores de riesgo conocidos para tromboembolismo, incluidas las condiciones genéticas protrombóticas (por ejemplo, Factor V Leiden, Protrombina 20210A, deficiencia de antitrombina o deficiencia de proteína C o S) y los factores de riesgo adquiridos (por ejemplo, síndrome antifosfolípido).

DOPTELET no debe administrarse a pacientes con enfermedad hepática crónica o trombocitopenia inmunitaria crónica en un intento de normalizar el recuento de plaquetas. Controle el recuento de plaquetas y siga las pautas de dosificación para lograr el recuento de plaquetas objetivo [ver Dosificación y administración (2.2)]. Controle a los pacientes que reciben DOPTELET para detectar signos y síntomas de eventos tromboembólicos e instituya el tratamiento de inmediato.

6.1
     
Experiencia en Ensayos Clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Pacientes con Enfermedad Hepática Crónica

La seguridad de DOPTELET se evaluó en dos ensayos internacionales, diseñados de forma idéntica, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, ADAPT-1 y ADAPT-2, en los que 430 pacientes con enfermedad hepática crónica y trombocitopenia recibieron DOPTELET (n=274) o placebo (n=156) diariamente durante 5 días antes de un procedimiento programado, y tuvieron 1 evaluación de seguridad posterior a la dosis. Los pacientes se dividieron en dos grupos en función de su recuento plaquetario medio al inicio del estudio:

• Cohorte de Recuento Plaquetario Bajo al Inicio del Estudio (menos de 40×109/L) que recibió DOPTELET 60 mg una vez al día durante 5 días
• Cohorte de Recuento Plaquetario Alto al Inicio del Estudio (40 a menos de 50×109/L) que recibió DOPTELET 40 mg una vez al día durante 5 días

La mayoría de los pacientes eran hombres (65%) y la edad media de los sujetos fue de 58 años (de 19 a 86 años de edad). La distribución racial y étnica fue Blanca (60%), Asiática (33%), Negra (3%) y Otra (3%).

Las reacciones adversas más comunes (aquellas que ocurrieron en ≥3% de los pacientes) en los grupos tratados con DOPTELET (60 mg o 40 mg) en los datos agrupados de los dos ensayos se resumen en Tabla 5.

Tabla 5:
     
Reacciones Adversas con una Frecuencia ≥3% en Pacientes con Enfermedad Hepática Crónica Tratados con DOPTELET – Datos Agrupados ADAPT-1 y ADAPT-2

Para la cohorte de conteo bajo de plaquetas de referencia, la incidencia de reacciones adversas graves fue del 7% (11/159) en el grupo de tratamiento con DOPTELET de 60 mg. Para la cohorte de conteo alto de plaquetas de referencia, la incidencia de reacciones adversas graves fue del 8% (9/115) en el grupo de tratamiento con DOPTELET de 40 mg. La reacción adversa grave más común reportada con DOPTELET fue hiponatremia. Dos pacientes tratados con DOPTELET (0,7%) desarrollaron hiponatremia.

Las reacciones adversas que provocaron la interrupción de DOPTELET fueron anemia, pirexia y mialgia; cada una se informó en un solo paciente (0,4%) en el grupo de tratamiento con DOPTELET (60 mg).

Pacientes con trombocitopenia inmunitaria crónica

La seguridad de DOPTELET se evaluó en cuatro ensayos clínicos en pacientes con trombocitopenia inmunitaria crónica: dos ensayos de fase 3 (un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con activo) y dos ensayos de fase 2 (un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de rango de dosis y un ensayo de extensión de etiqueta abierta) en 161 pacientes con trombocitopenia inmunitaria crónica tanto en las fases de doble ciego como de extensión de etiqueta abierta.

Los datos de seguridad agrupados de estos cuatro ensayos clínicos incluyen 128 pacientes que recibieron de 2,5 a 40 mg de DOPTELET una vez al día durante una duración media de exposición de 29,1 semanas y tuvieron 1 evaluación de seguridad posterior a la dosis. La mayoría de los pacientes fueron mujeres (63%) y la edad media de los sujetos fue de 50,5 años (de 18 a 88 años de edad). La distribución racial y étnica fue blanca (84%), negra (6%), asiática (6%) y otras (6%).

Las reacciones adversas más comunes (aquellas que ocurren en ≥10% de los pacientes) en los pacientes tratados con DOPTELET en los datos de seguridad agrupados de los cuatro ensayos se resumen en Tabla 6.

Tabla 6:
     
Reacciones adversas con una frecuencia ≥10% en pacientes con trombocitopenia inmunitaria crónica tratados con DOPTELET – Datos agrupados de ensayos clínicos

La incidencia de reacciones adversas graves fue del 9% (12/128) en el grupo de tratamiento con DOPTELET. Las reacciones adversas graves informadas en más de 1 paciente tratado con DOPTELET incluyeron dolor de cabeza, que ocurrió en el 1,6% (2/128).

Las reacciones adversas que provocaron la interrupción de DOPTELET que se informaron en más de 1 paciente incluyeron dolor de cabeza, que ocurrió en el 1,6% (2/128).

6.2
     
Experiencia postcomercialización

Las siguientes reacciones adversas se han identificado durante el uso posterior a la aprobación de DOPTELET. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Trastornos del sistema inmunitario: Reacciones de hipersensibilidad que incluyen prurito, erupción cutánea, sensación de ahogo, eritema, edema faríngeo, prurito generalizado, erupción macular, hinchazón de la cara y lengua hinchada.

7.1
     
Efecto de Otros Medicamentos en DOPTELET en Pacientes con Trombocitopenia Inmune Crónica

Inhibidores Duales Moderados o Fuertes de CYP2C9 y CYP3A4

El uso concomitante con un inhibidor dual moderado o fuerte de CYP2C9 y CYP3A4 aumenta el AUC de avatrombopag [ver Farmacología Clínica (12.3)], lo que puede aumentar el riesgo de toxicidades de DOPTELET. Reduzca la dosis inicial de DOPTELET cuando se use concomitantemente con un inhibidor dual moderado o fuerte de CYP2C9 y CYP3A4 (ver Tabla 4) [ver Dosis y Administración (2.3)].

En pacientes que comienzan con inhibidores duales moderados o fuertes de CYP2C9 y CYP3A4 mientras reciben DOPTELET, controle los recuentos de plaquetas y ajuste la dosis de DOPTELET según sea necesario (ver Tabla 3) [ver Dosis y Administración (2.2)].

Inductores Duales Moderados o Fuertes de CYP2C9 y CYP3A4

El uso concomitante con un inductor dual moderado o fuerte de CYP2C9 y CYP3A4 disminuye el AUC de avatrombopag [ver Farmacología Clínica (12.3)] lo que puede reducir la eficacia de DOPTELET. Aumente la dosis inicial recomendada de DOPTELET cuando se use concomitantemente con un inductor dual moderado o fuerte de CYP2C9 y CYP3A4 (ver Tabla 4) [ver Dosis y Administración (2.3)].  

En pacientes que comienzan con inductores duales moderados o fuertes de CYP2C9 y CYP3A4 mientras reciben DOPTELET, controle los recuentos de plaquetas y ajuste la dosis de DOPTELET según sea necesario (ver Tabla 3) [ver Dosis y Administración (2.2)].

Pacientes con Enfermedad Hepática Crónica

No se requieren ajustes de dosis para pacientes con enfermedad hepática crónica.

8.1
     
Pregnancy

Resumen de Riesgos

Basado en los hallazgos de estudios de reproducción en animales, DOPTELET puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada (ver Datos). Los datos disponibles sobre DOPTELET en mujeres embarazadas son insuficientes para informar un riesgo asociado a la droga de resultados de desarrollo adversos. En estudios de reproducción en animales, la administración oral de avatrombopag resultó en resultados de desarrollo adversos cuando se administró durante la organogénesis en conejos y durante la organogénesis y el período de lactancia en ratas. Sin embargo, estos hallazgos se observaron en exposiciones basadas en un AUC sustancialmente mayor que el AUC observado en pacientes a la dosis máxima recomendada de 60 mg una vez al día. Advierta a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para un feto.

El riesgo de fondo estimado de defectos de nacimiento mayores y aborto espontáneo para la población indicada es desconocido. Todos los embarazos tienen un riesgo de fondo de defectos de nacimiento, pérdida u otros resultados adversos. En la población general de los EE. UU., el riesgo de fondo estimado de defectos de nacimiento mayores y de aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4% y del 15-20%, respectivamente.

Datos 

Datos de Animales

En estudios de desarrollo embrio-fetal, avatrombopag se administró durante la organogénesis a dosis de 100, 300 y 1000 mg/kg/día en ratas y dosis de 100, 300 y 600 mg/kg/día en conejos. Se observaron disminuciones mínimas en los pesos fetales en ratas a la dosis tóxica para la madre de 1000 mg/kg/día con exposiciones 190 veces la exposición humana basada en AUC. Se observaron abortos espontáneos a todas las dosis probadas en conejos y se asociaron con una disminución del peso corporal y el consumo de alimentos a 300 y 600 mg/kg/día; las exposiciones a la dosis más baja de 100 mg/kg/día fueron 10 veces el AUC en pacientes a la dosis máxima recomendada de 60 mg una vez al día. No hubo efectos embrio-fetales en ratas a las que se administró avatrombopag a dosis de hasta 100 mg/kg/día (53 veces la exposición humana basada en AUC) o conejos a los que se administró avatrombopag a dosis de hasta 600 mg/kg (35 veces la exposición humana basada en AUC).

En estudios de desarrollo pre y postnatal en ratas, avatrombopag se administró durante los períodos de organogénesis y lactancia a dosis que van desde 5 hasta 600 mg/kg/día. Dosis de 100, 300 y 600 mg/kg/día causaron toxicidad materna que condujo a pérdidas totales de camadas, disminución del peso corporal en las crías y aumento de la mortalidad de las crías, con la mayoría de la mortalidad de las crías ocurriendo desde los días 14 a 21 posnatales. A una dosis de 50 mg/kg/día que no produjo una toxicidad materna clara, avatrombopag causó un aumento de la mortalidad de las crías desde los días 4 a 21 posnatales, y la mortalidad continuó hasta el día 25 posnatal. La dosis de 50 mg/kg/día también disminuyó el aumento de peso corporal en las crías, lo que resultó en un retraso en la maduración sexual. No hubo efectos en las funciones conductuales o reproductivas de la descendencia. La dosis de 50 mg/kg/día resultó en exposiciones maternas 43 veces y exposiciones de crías aproximadamente 3 veces el AUC observado en pacientes a la dosis máxima recomendada de 60 mg una vez al día.

8.2
     
Lactation

Resumen de Riesgos

No hay información sobre la presencia de avatrombopag en la leche materna, los efectos en el niño amamantado o los efectos en la producción de leche. Avatrombopag estuvo presente en la leche de ratas lactantes. Cuando un medicamento está presente en la leche animal, es probable que el medicamento esté presente en la leche humana. Debido al potencial de reacciones adversas graves en un niño amamantado por DOPTELET, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con DOPTELET y durante al menos 2 semanas después de la última dosis (ver Consideraciones Clínicas).

Consideraciones Clínicas 

Minimizar Exposición

Una mujer lactante que recibe DOPTELET por períodos breves, como antes de un procedimiento invasivo, debe interrumpir la lactancia y extraer y desechar la leche materna durante el tratamiento y durante dos semanas después de la última dosis de DOPTELET para minimizar la exposición a un niño amamantado. Aconseje a las mujeres lactantes que reciben terapia crónica con DOPTELET que no amamanten durante el tratamiento con DOPTELET y durante al menos 2 semanas después de la última dosis.

8.4
     
Pediatric Use

La seguridad y la eficacia en pacientes pediátricos no se han establecido.

En un estudio de toxicología juvenil de 10 semanas en ratas, avatrombopag se administró a dosis que van desde 20 hasta 300 mg/kg/día. No hubo mortalidad relacionada con el artículo de prueba y no hubo signos clínicos a dosis de hasta 300 mg/kg/día. En el estómago, la degeneración dependiente de la dosis, la hiperplasia regenerativa y la atrofia del epitelio glandular ocurrieron a 100 y 300 mg/kg/día; las exposiciones a 100 mg/kg/día en ratas macho fueron 14 veces el AUC en pacientes a la dosis más alta recomendada de 60 mg una vez al día. También se observó una mayor incidencia de mineralización focal de fondo en los riñones de las hembras a 300 mg/kg/día (la exposición de las ratas hembras fue 50 veces la exposición humana basada en AUC a la dosis diaria de 60 mg).

8.5
     
Geriatric Use

Los estudios clínicos de DOPTELET no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. Otra experiencia clínica reportada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y los pacientes más jóvenes.

12.1
     
Mecanismo de acción

Avatrombopag es un agonista del receptor TPO de molécula pequeña, biodisponible por vía oral, que estimula la proliferación y diferenciación de megacariocitos a partir de células progenitoras de la médula ósea, lo que da como resultado un aumento de la producción de plaquetas. Avatrombopag no compite con TPO por la unión al receptor TPO y tiene un efecto aditivo con TPO en la producción de plaquetas.

12.2
     
Farmacodinamia

Respuesta plaquetaria

DOPTELET administrado a pacientes adultos resultó en elevaciones dependientes de la dosis y la exposición en el recuento de plaquetas. El inicio del aumento del recuento de plaquetas se observó dentro de los 3 a 5 días del inicio del tratamiento, con un efecto máximo después de 10 a 13 días. Después del tratamiento, el recuento de plaquetas disminuyó gradualmente, volviendo a valores cercanos a los basales.

Electrofisiología cardíaca

A exposiciones similares a las que se lograron con la dosis de 40 mg y 60 mg, DOPTELET no prolongó el intervalo QT en ningún grado clínicamente relevante. No se anticipan efectos de prolongación del QTc medio >20 ms con el régimen de dosificación terapéutica más alto recomendado en base al análisis de datos de los ensayos clínicos agrupados en pacientes con enfermedad hepática crónica.

12.3
     
Farmacocinética

Avatrombopag demostró una farmacocinética proporcional a la dosis después de dosis únicas de 10 mg (0,5 veces la dosis más baja aprobada) a 80 mg (1,3 veces la dosis más alta recomendada). Los sujetos sanos que recibieron 40 mg de avatrombopag tuvieron una concentración máxima (Cmax) media geométrica (%CV) de 166 (84%) ng/mL y un área bajo la curva tiempo-concentración extrapolada al infinito (AUC0-inf) de 4198 (83%) ng.hr/mL. La farmacocinética de avatrombopag fue similar tanto en sujetos sanos como en la población con enfermedad hepática crónica.

Absorción

El tiempo medio hasta la concentración máxima (Tmax) ocurrió entre 5 y 6 horas después de la dosis.

Efecto de los alimentos

El AUC0-inf y la Cmax de avatrombopag no se vieron afectados cuando DOPTELET se administró junto con una comida baja en grasas (500 calorías, 3 g de grasa, 15 g de proteína y 108 g de carbohidratos) o una comida rica en grasas (918 calorías, 59 g de grasa, 39 g de proteína y 59 g de carbohidratos). La variabilidad de la exposición a avatrombopag se redujo del 40% al 60% con los alimentos. El Tmax de avatrombopag se retrasó de 0 a 2 horas cuando DOPTELET se administró con una comida baja en grasas o rica en grasas (rango de Tmax medio de 5 a 8 horas) en comparación con el estado de ayuno.

Distribución

Avatrombopag tiene un volumen de distribución medio estimado (%CV) de 180 L (25%). Avatrombopag está unido en más del 96% a las proteínas plasmáticas humanas.

Eliminación

La vida media de eliminación plasmática media (%CV) de avatrombopag es de aproximadamente 19 horas (19%). El promedio (%CV) del aclaramiento de avatrombopag se estima en 6,9 L/hr (29%).

Metabolismo

Avatrombopag se metaboliza principalmente por el citocromo P450 CYP2C9 y CYP3A4.

Excreción

La excreción fecal representó el 88% de la dosis administrada, con el 34% de la dosis excretada como avatrombopag sin cambios. Solo el 6% de la dosis administrada se encontró en la orina.

Poblaciones específicas

La edad (18-86 años), el peso corporal (39-175 kg), el sexo, la raza [blancos, afroamericanos y asiáticos orientales (es decir, japoneses, chinos y coreanos)] y cualquier deterioro hepático (grado A, B y C de Child-Turcotte-Pugh (CTP), o puntuación de 4-23 en el modelo para la enfermedad hepática terminal (MELD)) y el deterioro renal leve a moderado (CLcr ≥30 mL/min) no tuvieron efectos clínicamente significativos en la farmacocinética de avatrombopag.

Se desconoce el efecto de la edad (<18 años) y el deterioro renal grave (CLcr <30 mL/min, Cockcroft-Gault), incluidos los pacientes que requieren hemodiálisis, en la farmacocinética de avatrombopag.

Interacciones medicamentosas

Estudios clínicos

Tabla 7 resume el efecto de otros medicamentos en la farmacocinética de avatrombopag.

Tabla 7:
     
Interacciones medicamentosas: Cambios en la farmacocinética de avatrombopag en presencia de Medicamento coadministrado

 *en estado estacionario, excepto para la ciclosporina que se administró como una dosis única.

Estudios in vitro donde el potencial de interacción farmacológica no se evaluó clínicamente

Enzimas CYP: Avatrombopag no inhibe CYP1A, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A, no induce CYP1A, CYP2B6, CYP2C, o CYP3A, y induce débilmente CYP2C8 y CYP2C9.

Sistemas de transporte: Avatrombopag inhibe el transportador de aniones orgánicos (OAT) 3 y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), pero no el polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP) 1B1 o 1B3, el transportador de cationes orgánicos (OCT) 2 o OAT1.

Avatrombopag no es un sustrato para OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 u OAT3.

12.5
     
Farmacogenómica

Los polimorfismos de pérdida de función CYP2C9*2 y CYP2C9*3 dan como resultado una actividad enzimática CYP2C9 reducida. En un análisis farmacogenómico combinado de estudios de avatrombopag, los sujetos heterocigotos para los polimorfismos de pérdida de función de CYP2C9 (metabolizadores intermedios [n=24]) tuvieron aproximadamente 1,4 veces más exposición y los sujetos homocigotos para los polimorfismos de pérdida de función de CYP2C9 (metabolizadores pobres [n=2]) tuvieron aproximadamente 2 veces más exposición en comparación con los sujetos de tipo salvaje para CYP2C9 (metabolizadores normales [n=94]).

13.1
     
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility

En estudios de carcinogenicidad de dos años de duración, se administró avatrombopag por vía oral a dosis de 20, 60 y 160 mg/kg/día en ratones y a dosis de 20, 50 y 160 mg/kg/día en ratas. El avatrombopag indujo un aumento estadísticamente significativo de los tumores gástricos de células neuroendocrinas (células enterocromafines o células ECL) (carcinoides) en el estómago a 160 mg/kg en ratas hembra. La dosis de 160 mg/kg/día produjo exposiciones 117 veces superiores al AUC observado en pacientes a la dosis máxima recomendada de 60 mg una vez al día. Se consideró que los carcinoides gástricos probablemente se debieron a la hipergastrinemia prolongada observada en los estudios de toxicidad. En general, se considera que los carcinoides gástricos relacionados con la hipergastrinemia en roedores tienen un riesgo o una relevancia bajos para los humanos.

El avatrombopag no fue mutagénico en un ensayo in vitro de mutación bacteriana inversa (Ames) ni clastogénico en un ensayo in vitro de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos ni en un ensayo in vivo de micronúcleos de médula ósea de rata.

El avatrombopag no afectó a la fertilidad ni al desarrollo embrionario temprano en ratas macho con exposiciones 22 veces superiores, ni en ratas hembra con exposiciones 114 veces superiores, al AUC observado en pacientes a la dosis máxima recomendada de 60 mg una vez al día.

14.1
        
Pacientes con enfermedad hepática crónica

La eficacia de DOPTELET para el tratamiento de la trombocitopenia en pacientes con enfermedad hepática crónica que estaban programados para someterse a un procedimiento se estableció en 2 ensayos multicéntricos, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo de diseño idéntico (ADAPT-1 [NCT01972529] y ADAPT-2 [NCT01976104]). En cada ensayo, los pacientes se asignaron a la cohorte de recuento basal de plaquetas bajo (<40×109/L) o a la cohorte de recuento basal de plaquetas alto (≥40 a <50×109/L) en función de su recuento de plaquetas en el punto de partida. Luego, los pacientes se aleatorizaron en una proporción de 2:1 a DOPTELET o placebo. Los pacientes se estratificaron según el estado de cáncer hepatocelular (CHC) y el riesgo de hemorragia asociado al procedimiento electivo (bajo, moderado o alto). Los pacientes que se sometían a intervenciones neuroquirúrgicas, toracotomía, laparotomía o resección de órganos no eran elegibles para la inclusión.

Los pacientes en la cohorte de recuento basal de plaquetas bajo recibieron 60 mg de DOPTELET o placebo idéntico una vez al día durante 5 días, y los pacientes en la cohorte de recuento basal de plaquetas alto recibieron 40 mg de DOPTELET o placebo idéntico una vez al día durante 5 días. Los pacientes elegibles estaban programados para someterse a su procedimiento (riesgo de hemorragia bajo, moderado o alto) 5 a 8 días después de su última dosis de tratamiento. Las poblaciones de pacientes eran similares entre las cohortes de recuento basal de plaquetas bajo y alto combinadas y consistían en 66% de hombres y 35% de mujeres; la edad mediana era de 58 años y 61% blancos, 34% asiáticos y 3% negros.

En ADAPT-1, un total de 231 pacientes se aleatorizaron, 149 pacientes fueron tratados con DOPTELET y 82 pacientes fueron tratados con placebo. En la cohorte de recuento basal de plaquetas bajo, el recuento basal promedio de plaquetas en el grupo tratado con DOPTELET era 31.1×109/L y en los pacientes tratados con placebo era 30.7×109/L. En la cohorte de recuento basal de plaquetas alto, el recuento basal promedio de plaquetas en los pacientes tratados con DOPTELET era 44.3×109/L y en los pacientes tratados con placebo era 44.9×109/L.

En ADAPT-2, un total de 204 pacientes se aleatorizaron, 128 pacientes fueron tratados con DOPTELET y 76 pacientes fueron tratados con placebo. En la cohorte de recuento basal de plaquetas bajo, el recuento basal promedio de plaquetas en el grupo tratado con DOPTELET era 32.7×109/L y en los pacientes tratados con placebo era 32.5×109/L. En la cohorte de recuento basal de plaquetas alto, el recuento basal promedio de plaquetas en los pacientes tratados con DOPTELET era 44.3×109/L y en los pacientes tratados con placebo era 44.5×109/L.

A través de ambas cohortes de recuento basal de plaquetas y los grupos de tratamiento con avatrombopag y placebo, los pacientes se sometieron a un amplio espectro de tipos de procedimientos programados que variaban desde riesgo de hemorragia bajo hasta alto. En general, la mayoría de los pacientes (60.8% [248/430] sujetos) en todos los grupos de tratamiento se sometieron a procedimientos de riesgo de hemorragia bajo, 17.2% (70/430) de pacientes se sometieron a procedimientos asociados con riesgo de hemorragia moderado y 22.1% (90/430) de sujetos se sometieron a procedimientos asociados con riesgo de hemorragia alto. Las proporciones de pacientes que se sometieron a procedimientos de riesgo bajo, moderado y alto fueron similares entre los grupos de tratamiento con avatrombopag y placebo.

El resultado de eficacia principal fue la proporción de pacientes que no requirieron una transfusión de plaquetas ni ningún procedimiento de rescate para la hemorragia después de la aleatorización y hasta 7 días después de un procedimiento electivo. Otros resultados de eficacia secundarios fueron la proporción de pacientes que alcanzaron recuentos de plaquetas de >50×109/L en el día del procedimiento y el cambio en el recuento de plaquetas desde el punto de partida hasta el día del procedimiento.

Los respondientes se definieron como pacientes que no requirieron una transfusión de plaquetas ni ningún procedimiento de rescate para la hemorragia después de la aleatorización y hasta 7 días después de un procedimiento programado. Los siguientes se consideraron terapias de rescate para gestionar el riesgo de hemorragia asociado a un procedimiento: transfusión de sangre completa, transfusión de glóbulos rojos empaquetados (RBC), transfusión de plaquetas, administración de plasma fresco congelado (FFP) o crioprecipitado, vitamina K, desmopresina, factor VII activado recombinante, ácido aminocaproico, ácido tranexámico o procedimientos quirúrgicos o de radiología intervencionista realizados para lograr la hemostasia y controlar la pérdida de sangre. En ambas cohortes de recuento basal de plaquetas, los pacientes en los grupos de tratamiento con DOPTELET tuvieron una mayor proporción de respondientes que los grupos de tratamiento correspondientes con placebo que fue tanto clínicamente significativa como estadísticamente significativa como se detalla en Tabla 8.

Tabla 8:
        
Proporción de Pacientes que No Requieren una Transfusión de Plaquetas ni Cualquier Procedimiento de Rescate para Hemorragia por Cohorte de Recuento Basal de Plaquetas y Grupo de Tratamiento – ADAPT-1 y ADAPT-2

1. Intervalo de confianza bilateral del 95% basado en la aproximación normal.
2. Diferencia de proporción frente al placebo = Proporción de respondedores para DOPTELET – Proporción de respondedores para el placebo.
3. Intervalo de confianza del 95% calculado basado en la aproximación normal.
4. Por la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel estratificada por el riesgo de hemorragia para el procedimiento.

Además, ambos ensayos demostraron una mayor proporción de pacientes que alcanzaron el recuento plaquetario objetivo de ≥50×109/L en el día del procedimiento, un punto final de eficacia secundario, en ambos grupos tratados con DOPTELET en comparación con los grupos tratados con placebo en ambas cohortes (Cohorte de recuento plaquetario basal bajo – ADAPT-1: 69% frente a 4%, respectivamente; p˂0.0001, ADAPT-2: 67% frente a 7%, respectivamente; p <0.0001; Cohorte de recuento plaquetario basal alto – ADAPT-1: 88% frente a 21%, respectivamente; p <0.0001: ADAPT-2: 93% frente a 39%, respectivamente; p <0.0001). Además, ambos ensayos demostraron un mayor cambio medio en los recuentos plaquetarios desde el punto de partida hasta el día del procedimiento, un punto final de eficacia secundario, en ambos grupos tratados con DOPTELET en comparación con los grupos tratados con placebo en ambas cohortes (Cohorte de recuento plaquetario basal bajo – ADAPT-1: 32×109/L frente a 0.8×109/L, respectivamente; p<0.0001; ADAPT-2: 31.3×109/L frente a 3.0×109/L, respectivamente; p <0.0001; Cohorte de recuento plaquetario basal alto – ADAPT-1: 37.1×109/L frente a 1.0×109/L, respectivamente; p <0.0001; ADAPT-2: 44.9×109/L frente a 5.9×109/L, respectivamente; p <0.0001).

Se observó un aumento medido en los recuentos plaquetarios en ambos grupos de tratamiento con DOPTELET con el tiempo a partir del día 4 después de la dosis, que alcanzó el pico en el día 10-13, disminuyó 7 días después del procedimiento y luego volvió a valores cercanos al punto de partida en el día 35.

14.2
     
Pacientes con trombocitopenia inmune crónica

Ensayo clínico aleatorizado de fase 3

La eficacia de DOPTELET en pacientes adultos con trombocitopenia inmune crónica se evaluó en un ensayo clínico de fase 3, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (NCT01438840). Los pacientes habían recibido previamente una o más terapias anteriores para la trombocitopenia inmune crónica y tenían un promedio de recuentos plaquetarios en la selección y el punto de partida <30×109/L. Los pacientes fueron estratificados centralmente por el estado de esplenectomía, el recuento plaquetario basal (≤15×109/L o >15×109/L a <30×109/L) y el uso de medicación concomitante para la trombocitopenia inmune crónica, y luego aleatorizados (2:1) para recibir DOPTELET o placebo durante 6 meses. Los pacientes recibieron una dosis inicial de 20 mg una vez al día, con dosis ajustadas posteriormente en función de la respuesta plaquetaria.

Cuarenta y nueve pacientes fueron aleatorizados, 32 a DOPTELET y 17 a placebo, con recuentos plaquetarios basales promedio [SD] similares en los 2 grupos de tratamiento (14.1 [8.6]×109/L y 12.7 [7.8]×109/L, respectivamente). La edad mediana fue de 44 años, el 63% eran mujeres y el 94% eran caucásicos, el 4% asiáticos y el 2% negros. La duración mediana de exposición fue de 26 semanas para los pacientes tratados con DOPTELET y de 6 semanas para los pacientes tratados con placebo. El resultado principal de eficacia en este ensayo fue el número acumulado de semanas en las que el recuento plaquetario fue ≥50×109/L durante el período de tratamiento de 6 meses sin terapia de rescate. Los pacientes tratados con DOPTELET tuvieron una duración más larga de recuentos plaquetarios ≥50×109/L sin terapia de rescate que aquellos que recibieron placebo (mediana 12.4 [0, 25] frente a 0 [0, 2] semanas, respectivamente, p<0.0001) (ver Tabla 9).

Tabla 9:
     
Número acumulado de semanas de respuesta plaquetaria – Ensayo de fase 3 en pacientes con trombocitopenia inmune crónica

Máximo = máximo, Mínimo = mínimo, SD = Desviación estándar.

*El número acumulado de semanas de respuesta plaquetaria se define como el número total de semanas en las que el recuento plaquetario fue ≥50×109/L durante 6 meses de tratamiento sin terapia de rescate.

Además, una mayor proporción de pacientes en el grupo de tratamiento con DOPTELET tuvieron recuentos plaquetarios ≥50×109/L en el día 8 en comparación con el placebo (21/32; 66% frente a 0/17; 0.0%, respectivamente; p<0.0001).