Medicación previa a la infusión

Administre los siguientes medicamentos previos a la infusión de 1 a 3 horas antes de cada infusión de DARZALEX:

• Corticosteroide (de acción prolongada o intermedia)
  • Monoterapia:
    
    Administre metilprednisolona 100 mg (o equivalente) por vía intravenosa. Después de la segunda infusión, considere reducir la dosis a 60 mg (o equivalente) administrada por vía oral o intravenosa.
    
    En combinación:
    
    Administre dexametasona 20 mg (o equivalente) por vía oral o intravenosa.
    
    Cuando la dexametasona es el corticosteroide específico del régimen de fondo, la dosis de dexametasona que forma parte del régimen de fondo servirá como premedicación en los días de infusión de DARZALEX

    [ver

    Estudios clínicos (14)].

    
    
    No administre corticosteroides específicos del régimen de fondo (por ejemplo, prednisona) en los días de infusión de DARZALEX cuando los pacientes hayan recibido dexametasona (o equivalente) como premedicación.

• Acetaminofén 650 mg a 1,000 mg por vía oral
• Difenhidramina 25 mg a 50 mg (o equivalente) por vía oral o intravenosa.

Medicación posterior a la infusión

Administre los siguientes medicamentos posteriores a la infusión:

• Monoterapia:
  
  Administre metilprednisolona 20 mg (o una dosis equivalente de un corticosteroide de acción intermedia o prolongada) por vía oral durante 2 días a partir del día siguiente a la administración de DARZALEX.
  
  En combinación:
  
  Considere la administración de metilprednisolona oral a una dosis menor o igual a 20 mg (o una dosis equivalente de un corticosteroide de acción intermedia o prolongada) a partir del día siguiente a la administración de una infusión de DARZALEX.
  
  Si se administra un corticosteroide específico del régimen de fondo (por ejemplo, dexametasona, prednisona) el día siguiente a la infusión de DARZALEX, es posible que no se necesiten corticosteroides adicionales

  [ver

  Estudios clínicos (14)].

Para los pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, considere la posibilidad de prescribir broncodilatadores de acción corta y larga y corticosteroides inhalados. Después de las primeras 4 infusiones de DARZALEX, considere la posibilidad de suspender estos medicamentos adicionales posteriores a la infusión, si el paciente no experimenta una reacción importante relacionada con la infusión.

Profilaxis para la reactivación del herpes zóster

Inicie la profilaxis antiviral para prevenir la reactivación del herpes zóster dentro de la semana siguiente al inicio de DARZALEX y continúe durante 3 meses después del final del tratamiento

[ver

Reacciones adversas (6.1)].

Reacciones relacionadas con la infusión

Para las reacciones relacionadas con la infusión de cualquier grado/gravedad, interrumpa inmediatamente la infusión de DARZALEX y maneje los síntomas. La gestión de las reacciones relacionadas con la infusión puede requerir además una reducción de la velocidad de infusión o la interrupción del tratamiento con DARZALEX, como se describe a continuación

[ver

Advertencias y precauciones (5.1)]

.

• Grado 1–2 (leve a moderado): Una vez que los síntomas de la reacción desaparezcan, reanude la infusión a no más de la mitad de la velocidad a la que se produjo la reacción. Si el paciente no experimenta más síntomas de reacción, la escalada de la velocidad de infusión puede reanudarse en incrementos e intervalos según sea clínicamente apropiado hasta la velocidad máxima de 200 mL/hora (Tabla 6).
• Grado 3 (grave): Una vez que los síntomas de la reacción desaparezcan, considere la posibilidad de reiniciar la infusión a no más de la mitad de la velocidad a la que se produjo la reacción. Si el paciente no experimenta síntomas adicionales, reanude la escalada de la velocidad de infusión en incrementos e intervalos como se describe en la Tabla 6. Repita el procedimiento anterior en caso de recurrencia de los síntomas de Grado 3. Suspenda permanentemente DARZALEX tras la tercera aparición de una reacción relacionada con la infusión de Grado 3 o superior.
• Grado 4 (potencialmente mortal): Suspenda permanentemente DARZALEX.

Preparación

DARZALEX es solo para una sola dosis.

Prepare la solución para la infusión utilizando una técnica aséptica de la siguiente manera:

• Calcule la dosis (mg), el volumen total (mL) de la solución de DARZALEX necesaria y el número de viales de DARZALEX necesarios en función del peso corporal real del paciente.
• Los viales de DARZALEX de la misma concentración con diferentes NDCs están disponibles y se pueden mezclar en la misma bolsa de infusión

  [ver

  Descripción (11),

  Presentación/Almacenamiento y manipulación (16)]

  .

• Compruebe que la solución de DARZALEX es incolora a amarillo pálido. No la use si presenta partículas opacas, decoloración u otras partículas extrañas.
• Retire un volumen de inyección de cloruro de sodio al 0,9% de la bolsa/contenedor de infusión que sea igual al volumen necesario de la solución de DARZALEX.
• Retire la cantidad necesaria de solución de DARZALEX y diluya al volumen adecuado añadiéndola a la bolsa/contenedor de infusión que contiene inyección de cloruro de sodio al 0,9% como se especifica en la Tabla 6

  [ver

  Dosis y administración (2.2)]

  . Las bolsas/contenedores de infusión deben estar hechos de cloruro de polivinilo (PVC), polipropileno (PP), polietileno (PE) o mezcla de poliolefina (PP+PE). Diluya en condiciones asépticas adecuadas. Deseche cualquier porción no utilizada que quede en el vial.

• Invierta suavemente la bolsa/contenedor para mezclar la solución. No agite.
• Los productos farmacéuticos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar la presencia de partículas y decoloración antes de la administración, siempre que la solución y el contenedor lo permitan. La solución diluida puede desarrollar partículas proteínicas muy pequeñas, traslúcidas a blancas, ya que el daratumumab es una proteína. No la use si observa partículas visiblemente opacas, decoloración o partículas extrañas.
• Si no se utiliza inmediatamente, almacene la solución diluida refrigerada hasta 24 horas a 2°C a 8°C (36°F a 46°F) y/o a temperatura ambiente hasta 15 horas a 15°C a 25°C (59°F a 77°F). El almacenamiento a temperatura ambiente incluye el tiempo de infusión. Protéjalo de la luz durante el almacenamiento. No congelar.

Administración

• Si se almacena en el refrigerador, deje que la solución alcance la temperatura ambiente. Administre la solución diluida mediante infusión intravenosa utilizando un equipo de infusión equipado con un regulador de flujo y con un filtro de polietersulfona (PES) estéril, no pirogénico, de baja unión a proteínas en línea (tamaño de poro de 0,22 micrómetros o 0,2 micrómetros). Los equipos de administración deben estar hechos de poliuretano (PU), polibutadieno (PBD), PVC, PP o PE.
• No almacene ninguna porción no utilizada de la solución de infusión para su reutilización. Cualquier producto o material de desecho no utilizado debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
• No infunda DARZALEX de forma concomitante en la misma vía intravenosa con otros agentes.

Mieloma múltiple de nuevo diagnóstico no elegible para trasplante de células madre autólogas

Mieloma Múltiple de Nuevo Diagnóstico Elegible para Trasplante de Células Madre Autólogas

Mieloma Múltiple Recidivante/Refractario

Reactivación del virus del herpes zóster

Se recomendó la profilaxis para la reactivación del virus del herpes zóster para los pacientes en algunos ensayos clínicos de DARZALEX. En los estudios de monoterapia, se informó herpes zóster en el 3% de los pacientes. En los estudios de terapia combinada, se informó herpes zóster en el 2-5% de los pacientes que recibieron DARZALEX.

Infecciones

Se informaron infecciones de grado 3 o 4 de la siguiente manera:

• Estudios de pacientes con recaída/refractarios: DVd: 21% vs. Vd: 19%; DRd: 28% vs. Rd: 23%; DPd: 28%; DKd

  1: 37%, Kd

  1: 29%; DKd

  2: 21%

• Estudios de pacientes de nuevo diagnóstico: D-VMP: 23%, VMP: 15%; DRd: 32%, Rd: 23%; DVTd: 22%; VTd: 20%.

La neumonía fue la infección grave (grado 3 o 4) más comúnmente reportada en todos los estudios. En los estudios controlados activos, las interrupciones del tratamiento debido a infecciones ocurrieron en el 1-4% de los pacientes.

Se informaron infecciones fatales (grado 5) de la siguiente manera:

• Estudios de pacientes con recaída/refractarios: DVd: 1%, Vd: 2%; DRd: 2%, Rd: 1%; DPd: 2%; DKd

  1: 5%, Kd

  1: 3%; DKd

  2: 0%

• Estudios de pacientes de nuevo diagnóstico: D-VMP: 1%, VMP: 1%; DRd: 2%, Rd: 2%; DVTd: 0%, VTd: 0%.

Las infecciones fatales fueron generalmente infrecuentes y equilibradas entre los regímenes que contenían DARZALEX y los brazos de control activo. Las infecciones fatales se debieron principalmente a neumonía y sepsis.

1

donde carfilzomib 20/56 mg/m
2 se administró dos veces por semana

2

donde carfilzomib 20/70 mg/m
2 se administró una vez por semana

Reactivación del virus de la hepatitis B (VHB)

Se ha informado reactivación del virus de la hepatitis B en menos del 1% de los pacientes (incluidos los casos fatales) tratados con DARZALEX en ensayos clínicos.

Otra experiencia en ensayos clínicos

Se han informado las siguientes reacciones adversas después de la administración de daratumumab e hialuronidasa para inyección subcutánea:

Trastornos del sistema nervioso:Síncope

Interferencia con las Pruebas de Antiglobulina Indirecta (Prueba de Coombs Indirecta)

Daratumumab se une a CD38 en los glóbulos rojos y interfiere con las pruebas de compatibilidad, incluida la detección de anticuerpos y la compatibilidad cruzada. Los métodos de mitigación de la interferencia de daratumumab incluyen el tratamiento de los glóbulos rojos reactivos con ditiotreitol (DTT) para interrumpir la unión de daratumumab

[ver

Referencias (15)]

o genotipificación. Dado que el sistema del grupo sanguíneo Kell también es sensible al tratamiento con DTT, suministre unidades K-negativas después de descartar o identificar aloanticuerpos utilizando glóbulos rojos tratados con DTT.

Si se requiere una transfusión de emergencia, administre glóbulos rojos compatibles con ABO/RhD no cruzados según las prácticas locales del banco de sangre.

Interferencia con las Pruebas de Electroforesis de Proteínas Séricas e Inmunofijación

Daratumumab puede detectarse en las pruebas de electroforesis de proteínas séricas (SPE) e inmunofijación (IFE) utilizadas para el seguimiento de las inmunoglobulinas monoclonales de la enfermedad (proteína M). Pueden ocurrir resultados falsos positivos en las pruebas SPE e IFE para pacientes con proteína M de mieloma IgG kappa que afectan la evaluación inicial de las respuestas completas según los criterios del Grupo de Trabajo Internacional de Mieloma (IMWG). En pacientes con respuesta parcial muy buena persistente, donde se sospecha interferencia de daratumumab, considere el uso de una prueba IFE específica de daratumumab aprobada por la FDA para distinguir daratumumab de cualquier proteína M endógena restante en el suero del paciente, para facilitar la determinación de una respuesta completa.

Resumen de Riesgos

DARZALEX puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. La evaluación de los riesgos asociados con los productos de daratumumab se basa en el mecanismo de acción y los datos de modelos animales de eliminación del antígeno diana CD38

(ver

Datos)

. No hay datos disponibles sobre el uso de DARZALEX en mujeres embarazadas para evaluar el riesgo asociado a la droga de defectos de nacimiento importantes, aborto espontáneo o resultados adversos maternos o fetales. No se han realizado estudios de reproducción en animales.

El riesgo de fondo estimado de defectos de nacimiento importantes y aborto espontáneo para la población indicada es desconocido. Todos los embarazos tienen un riesgo de fondo de defectos de nacimiento, pérdida u otros resultados adversos. En la población general de los EE. UU., el riesgo de fondo estimado de defectos de nacimiento importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2% al 4% y del 15% al 20%, respectivamente.

La combinación de DARZALEX y lenalidomida, pomalidomida o talidomida está contraindicada en mujeres embarazadas, porque la lenalidomida, la pomalidomida y la talidomida pueden causar defectos de nacimiento y muerte del feto. La lenalidomida, la pomalidomida y la talidomida solo están disponibles a través de un programa REMS. Consulte la información de prescripción de lenalidomida, pomalidomida o talidomida sobre el uso durante el embarazo.

Consideraciones Clínicas

Datos

Resumen de Riesgos

No hay datos sobre la presencia de daratumumab en la leche materna, los efectos en el niño amamantado o los efectos en la producción de leche. Se sabe que la inmunoglobulina G materna está presente en la leche materna. Los datos publicados sugieren que los anticuerpos en la leche materna no entran en la circulación neonatal e infantil en cantidades sustanciales. Debido al potencial de reacciones adversas graves en el niño amamantado cuando se administra DARZALEX con lenalidomida, pomalidomida o talidomida, se debe aconsejar a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento con DARZALEX. Consulte la información de prescripción de lenalidomida, pomalidomida o talidomida para obtener información adicional.

Prueba de Embarazo

Con la combinación de DARZALEX con lenalidomida, pomalidomida o talidomida, consulte el etiquetado de lenalidomida, pomalidomida o talidomida para los requisitos de prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento en mujeres en edad reproductiva.

Anticoncepción

Se debe aconsejar a las mujeres en edad reproductiva que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con DARZALEX y durante 3 meses después de la última dosis. Además, consulte el etiquetado de lenalidomida, pomalidomida o talidomida para obtener recomendaciones adicionales sobre la anticoncepción.

Relación exposición-respuesta

La relación exposición-respuesta y la evolución temporal de la farmacodinamia de DARZALEX no se han caracterizado completamente.

Electrofisiología cardíaca

DARZALEX, como proteína grande, tiene una baja probabilidad de interacciones directas con los canales iónicos. No hay evidencia de datos no clínicos o clínicos que sugiera que DARZALEX tenga el potencial de retrasar la repolarización ventricular.

Distribución

El volumen de distribución de daratumumab fue de 4,7 ± 1,3 L como monoterapia y de 4,4 ± 1,5 L como terapia combinada después de la administración de la dosis aprobada.

Eliminación

El aclaramiento de daratumumab disminuyó con el aumento de la dosis y con la dosificación múltiple. El aclaramiento lineal medio ± SD se estimó en 171,4 ± 95,3 mL/día y la vida media terminal estimada media ± SD asociada con el aclaramiento lineal fue de 18 ± 9 días después de la administración de la dosis recomendada aprobada de DARZALEX como monoterapia. La vida media terminal fue similar cuando DARZALEX se administró como terapia combinada.

Poblaciones específicas

No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de daratumumab como monoterapia o como terapia combinada en función del sexo, la edad (31 a 93 años), la insuficiencia hepática leve [bilirrubina total 1 a 1,5 veces el límite superior de lo normal (ULN) o aspartato aminotransferasa (AST)>ULN] y moderada (bilirrubina total 1,5 a 3 veces ULN y cualquier AST), o insuficiencia renal [aclaramiento de creatinina (CLcr) 15–89 mL/min]. Se desconoce el efecto de la insuficiencia hepática grave (bilirrubina total >3 veces ULN y cualquier AST) en la farmacocinética de daratumumab.

Tratamiento combinado con lenalidomida y dexametasona en pacientes no elegibles para trasplante autólogo de células madre

MAIA (NCT02252172), un ensayo clínico aleatorizado, abierto y controlado activamente, comparó el tratamiento con DARZALEX 16 mg/kg en combinación con lenalidomida y dexametasona en dosis baja (DRd) con el tratamiento con lenalidomida y dexametasona en dosis baja (Rd) en pacientes con mieloma múltiple de novo no elegibles para trasplante autólogo de células madre. Se administró lenalidomida (25 mg una vez al día por vía oral en los días 1 a 21 de ciclos repetidos de 28 días [4 semanas]) junto con dexametasona oral o intravenosa en dosis baja de 40 mg/semana (o una dosis reducida de 20 mg/semana para pacientes > 75 años o con índice de masa corporal [IMC] < 18.5). En los días de infusión de DARZALEX, la dosis de dexametasona se administró como medicación previa a la infusión. El tratamiento se continuó en ambos grupos hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Se aleatorizaron un total de 737 pacientes: 368 al grupo DRd y 369 al grupo Rd. Las características demográficas y de la enfermedad en la línea de base fueron similares entre los dos grupos de tratamiento. La mediana de edad fue de 73 (rango: 45 – 90) años, con un 44% de los pacientes ≥ 75 años. El 52% de los pacientes eran hombres, el 92% eran blancos, el 4% eran negros o afroamericanos y el 1% eran asiáticos. El 3% de los pacientes informó una etnia hispana o latina. El 34% tenía un puntaje de rendimiento del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0, el 50% tenía un puntaje de ECOG de 1 y el 17% tenía un puntaje de ECOG de ≥ 2. El 27% tenía estadio I del Sistema Internacional de Estadificación (ISS), el 43% tenía estadio II del ISS y el 29% tenía estadio III de la enfermedad. La eficacia se evaluó por la supervivencia libre de progresión (SLP) según los criterios del Grupo Internacional de Trabajo sobre el Mieloma Múltiple (IMWG).

MAIA demostró una mejora en la Supervivencia Libre de Progresión (SLP) en el grupo DRd en comparación con el grupo Rd; la mediana de SLP no se había alcanzado en el grupo DRd y fue de 31,9 meses en el grupo Rd (razón de riesgo [HR] = 0,56; IC 95%: 0,43, 0,73; p < 0,0001), lo que representa una reducción del 44% en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en pacientes tratados con DRd. Después de un seguimiento mediano de 64 meses, la mediana de SLP fue de 61,9 meses (IC 95%: 54,8, NE) en el grupo DRd y de 34,4 meses (IC 95%: 29,6, 39,2) en el grupo Rd.

Después de un seguimiento mediano de 56 meses, MAIA demostró una mejora en la supervivencia general (SG) en el brazo DRd en comparación con el brazo Rd (HR=0,68; IC del 95%: 0,53, 0,86; p=0,0013), lo que representa una reducción del 32% en el riesgo de muerte en los pacientes tratados en el brazo DRd. La SG mediana no se alcanzó para ninguno de los brazos.

Figura 2: Curva de Kaplan-Meier de SG en MAIA

Los resultados de eficacia adicionales de MAIA se presentan en la Tabla 23.

En los respondedores, la mediana del tiempo hasta la respuesta fue de 1,05 meses (rango: 0,2 a 12,1 meses) en el grupo DRd y de 1,05 meses (rango: 0,3 a 15,3 meses) en el grupo Rd. La mediana de la duración de la respuesta no se había alcanzado en el grupo DRd y fue de 34,7 meses (IC del 95%: 30,8, no estimable) en el grupo Rd.

Tratamiento combinado con bortezomib, melfalán y prednisona (VMP) en pacientes no elegibles para trasplante de células madre autólogas

ALCYONE (NCT02195479), un ensayo abierto, aleatorizado y controlado con activo, comparó el tratamiento con DARZALEX 16 mg/kg en combinación con bortezomib, melfalán y prednisona (D-VMP), con el tratamiento con VMP en pacientes con mieloma múltiple de novo no elegibles para trasplante de células madre autólogas. El bortezomib se administró mediante inyección subcutánea (SC) a una dosis de 1,3 mg/m

2superficie corporal dos veces por semana en las semanas 1, 2, 4 y 5 del primer ciclo de 6 semanas (ciclo 1; 8 dosis), seguido de administraciones una vez por semana en las semanas 1, 2, 4 y 5 durante ocho ciclos más de 6 semanas (ciclos 2–9; 4 dosis por ciclo). El melfalán a 9 mg/m

2, y la prednisona a 60 mg/m

2se administraron por vía oral los días 1 a 4 de los nueve ciclos de 6 semanas (ciclos 1–9). DARZALEX se continuó hasta la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable.

Se aleatorizaron un total de 706 pacientes: 350 al brazo D-VMP y 356 al brazo VMP. Las características demográficas y de la enfermedad de referencia fueron similares entre los dos grupos de tratamiento. La mediana de edad fue de 71 años (rango: 40–93), con un 30% de los pacientes ≥75 años de edad. La mayoría eran blancos (85%), mujeres (54%), el 25% tenía una puntuación de rendimiento ECOG de 0, el 50% tenía una puntuación de rendimiento ECOG de 1 y el 25% tenía una puntuación de rendimiento ECOG de 2. El 19% de los pacientes tenían enfermedad en estadio I de la ISS, el 42% tenían enfermedad en estadio II de la ISS y el 38% tenían enfermedad en estadio III de la ISS. La eficacia se evaluó mediante la SPP según los criterios de la IMWG y la supervivencia general (SG).

ALCYONE demostró una mejora en la SPP en el brazo D-VMP en comparación con el brazo VMP (HR=0,50; IC del 95%: 0,38, 0,65; p<0,0001), lo que representa una reducción del 50% en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en los pacientes tratados con D-VMP. Después de un seguimiento mediano de 40 meses, la SPP mediana fue de 36,4 meses (IC del 95%: 32,1, 45,9) en el brazo D-VMP y de 19,3 meses (IC del 95%: 18,0, 20,4) en el brazo VMP.

Después de un seguimiento mediano de 40 meses, ALCYONE demostró una mejora en la supervivencia general (SG) en el brazo D-VMP en comparación con el brazo VMP (HR=0,60; IC del 95%: 0,46, 0,80; p=0,0003), lo que representa una reducción del 40% en el riesgo de muerte en los pacientes tratados en el brazo D-VMP. La SG mediana no se había alcanzado en ninguno de los dos brazos.

Después de un seguimiento mediano de 87 meses, la SG mediana fue de 83 meses (IC del 95%: 72,5, NE) en el brazo D-VMP y de 53,6 meses (IC del 95%: 46,3, 60,9) en el brazo VMP.

Los resultados adicionales de eficacia de ALCYONE se presentan en la Tabla 24.

En los pacientes respondedores, el tiempo mediano de respuesta fue de 0,79 meses (rango: 0,4 a 15,5 meses) en el grupo D-VMP y de 0,82 meses (rango: 0,7 a 12,6 meses) en el grupo VMP. La duración mediana de la respuesta no se alcanzó en el grupo D-VMP y fue de 21,3 meses (rango: 0,5+, 23,7+) en el grupo VMP.

Tratamiento de combinación con bortezomib, talidomida y dexametasona en pacientes elegibles para trasplante autólogo de células madre (ASCT)

CASSIOPEIA (NCT02541383), un ensayo clínico abierto, aleatorizado y controlado comparó el tratamiento de inducción y consolidación con DARZALEX 16 mg/kg en combinación con bortezomib, talidomida y dexametasona (DVTd) con el tratamiento con bortezomib, talidomida y dexametasona (VTd) en pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico elegibles para ASCT. La fase de consolidación del tratamiento comenzó un mínimo de 30 días después del ASCT, cuando el paciente se había recuperado suficientemente y el injerto se había completado. El ensayo se limitó a pacientes de 65 años o menores. El bortezomib se administró por inyección subcutánea (SC) o intravenosa (IV) a una dosis de 1,3 mg/m² de superficie corporal dos veces por semana durante dos semanas (Días 1, 4, 8 y 11) de ciclos de tratamiento de inducción de 28 días (4 semanas) repetidos (Ciclos 1–4) y dos ciclos de consolidación (Ciclos 5 y 6) después del ASCT después del Ciclo 4. La talidomida se administró por vía oral a 100 mg diarios durante los seis ciclos de bortezomib. La dexametasona (oral o intravenosa) se administró a 40 mg en los Días 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 y 23 de los Ciclos 1 y 2, y a 40 mg en los Días 1–2 y 20 mg en los días de dosificación posteriores (Días 8, 9, 15, 16) de los Ciclos 3–4. La dexametasona 20 mg se administró en los Días 1, 2, 8, 9, 15, 16 en los Ciclos 5 y 6. En los días de infusión de DARZALEX, la dosis de dexametasona se administró por vía intravenosa como medicamento previo a la infusión.

Un total de 1.085 pacientes fueron aleatorizados: 543 al brazo DVTd y 542 al brazo VTd. Las características demográficas y de la enfermedad en la línea de base fueron similares entre los dos grupos de tratamiento. La edad mediana fue de 58 años (rango: 22 a 65 años). La mayoría eran hombres (59%), el 48% tenía un puntaje de rendimiento ECOG de 0, el 42% tenía un puntaje de rendimiento ECOG de 1 y el 10% tenía un puntaje de rendimiento ECOG de 2. El 40% tenía la Etapa ISS I, el 45% tenía la Etapa ISS II y el 15% tenía la Etapa ISS III de la enfermedad.

La eficacia se evaluó por la tasa de respuesta completa estricta (sCR) en el día 100 después del trasplante, la tasa de respuesta completa (CR) en el día 100 después del trasplante y la supervivencia libre de progresión (PFS).

CASSIOPEIA demostró una mejora en la PFS en el brazo DVTd en comparación con el brazo VTd; con un seguimiento mediano de 18,8 meses, la PFS mediana no se alcanzó en ninguno de los brazos. El tratamiento con DVTd resultó en una reducción del riesgo de progresión o muerte en un 53% en comparación con el VTd solo (HR = 0,47; 95% CI: 0,33, 0,67; p < 0,0001).

Tratamiento Combinado con Lenalidomida y Dexametasona

POLLUX (NCT02076009), un ensayo abierto, aleatorizado, controlado con activo, comparó el tratamiento con DARZALEX 16 mg/kg en combinación con lenalidomida y dexametasona en dosis baja (DRd) con el tratamiento con lenalidomida y dexametasona en dosis baja (Rd) en pacientes con mieloma múltiple que habían recibido al menos una terapia previa. Lenalidomida (25 mg una vez al día por vía oral en los días 1 a 21 de ciclos repetidos de 28 días [4 semanas]) se administró con dexametasona oral o intravenosa en dosis baja 40 mg/semana (o una dosis reducida de 20 mg/semana para pacientes >75 años o IMC <18.5). En los días de infusión de DARZALEX, se administraron 20 mg de la dosis de dexametasona como medicamento preinfusión y el resto se administró el día después de la infusión. Para los pacientes que recibieron una dosis reducida de dexametasona, la dosis total de 20 mg se administró como medicamento preinfusión de DARZALEX. Se aplicaron ajustes de dosis para lenalidomida y dexametasona de acuerdo con la información de prescripción del fabricante. El tratamiento continuó en ambos brazos hasta la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable.

Se aleatorizaron un total de 569 pacientes; 286 al brazo DRd y 283 al brazo Rd. Las características demográficas y de la enfermedad de referencia fueron similares entre el brazo DARZALEX y el brazo de control. La edad media de los pacientes fue de 65 años (rango de 34 a 89 años), el 11% tenía ≥75 años, el 59% eran hombres; el 69% blancos, el 18% asiáticos y el 3% afroamericanos. Los pacientes habían recibido una mediana de 1 línea de terapia previa. El sesenta y tres por ciento (63%) de los pacientes habían recibido un trasplante previo de células madre autólogas (ASCT). La mayoría de los pacientes (86%) recibieron un IP previo, el 55% de los pacientes habían recibido un agente inmunomodulador previo, incluido el 18% de los pacientes que habían recibido lenalidomida previa; y el 44% de los pacientes habían recibido un IP y un agente inmunomodulador previos. En la línea de base, el 27% de los pacientes fueron refractarios a la última línea de tratamiento. El dieciocho por ciento (18%) de los pacientes fueron refractarios solo a un IP y el 21% fueron refractarios a bortezomib. La eficacia se evaluó mediante la SPP según los criterios de la IMWG.

POLLUX demostró una mejora en la SPP en el brazo DRd en comparación con el brazo Rd (HR=0,37; IC del 95%: 0,27, 0,52; p<0,0001), lo que representa una reducción del 63% en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en los pacientes tratados con DRd. Después de un seguimiento medio de 55 meses, la SPP media fue de 45,0 meses (IC del 95%: 34,1, 53,9) en el brazo DRd y de 17,5 meses (IC del 95%: 13,9, 20,8) en el brazo Rd.

Después de un seguimiento medio de 80 meses, POLLUX demostró una mejora en la supervivencia general (SG) en el brazo DRd en comparación con el brazo Rd (HR=0,73; IC del 95%: 0,58, 0,91; p=0,0044), lo que representa una reducción del 27% en el riesgo de muerte en los pacientes tratados en el brazo DRd. La SG media fue de 67,6 meses en el brazo DRd y de 51,8 meses en el brazo Rd.

Figura 7: Curva de Kaplan-Meier de la SG en POLLUX

Los resultados adicionales de eficacia de POLLUX se presentan en la Tabla 26.

En los respondedores, el tiempo mediano de respuesta fue de 1 mes (rango: 0,9 a 13 meses) en el grupo DRd y de 1,1 meses (rango: 0,9 a 10 meses) en el grupo Rd. La duración mediana de la respuesta no se había alcanzado en el grupo DRd (rango: 1+ a 19,8+ meses) y fue de 17,4 meses (rango: 1,4 a 18,5+ meses) en el grupo Rd.

Tratamiento combinado con Bortezomib y Dexametasona

CASTOR (NCT02136134), un ensayo clínico de fase 3, abierto, aleatorizado y controlado con un tratamiento activo, comparó el tratamiento con DARZALEX 16 mg/kg en combinación con bortezomib y dexametasona (DVd), con el tratamiento con bortezomib y dexametasona (Vd) en pacientes con mieloma múltiple que habían recibido al menos un tratamiento previo. El bortezomib se administró por inyección SC o IV a una dosis de 1,3 mg/m² de superficie corporal dos veces por semana durante dos semanas (Días 1, 4, 8 y 11) de ciclos de tratamiento repetidos de 21 días (3 semanas), para un total de 8 ciclos. La dexametasona se administró por vía oral a una dosis de 20 mg en los Días 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 y 12 de cada uno de los 8 ciclos de bortezomib (80 mg/semana durante dos de las tres semanas del ciclo de bortezomib) o una dosis reducida de 20 mg/semana para pacientes > 75 años, IMC < 18,5, diabetes mellitus mal controlada o intolerancia previa a la terapia esteroidea. En los días de infusión de DARZALEX, se administró una dosis de 20 mg de dexametasona como medicación preinfusión. Para pacientes con una dosis reducida de dexametasona, se administró la dosis total de 20 mg como medicación preinfusión de DARZALEX. El bortezomib y la dexametasona se administraron durante 8 ciclos de tres semanas en ambos brazos de tratamiento; mientras que DARZALEX se administró hasta la progresión de la enfermedad. Sin embargo, la dexametasona 20 mg se continuó como medicación preinfusión de DARZALEX en el brazo DVd. Los ajustes de dosis de bortezomib y dexametasona se aplicaron de acuerdo con la información de prescripción del fabricante.

Se aleatorizaron un total de 498 pacientes; 251 al brazo DVd y 247 al brazo Vd. Las características demográficas y de la enfermedad en la línea de base fueron similares entre el brazo de DARZALEX y el brazo de control. La edad media del paciente fue de 64 años (rango 30 a 88 años); el 12% tenían ≥ 75 años, el 57% eran hombres; el 87% eran blancos, el 5% asiáticos y el 4% afroamericanos. Los pacientes habían recibido una mediana de 2 líneas de tratamiento previo y el 61% de los pacientes habían recibido un trasplante autólogo de células madre (ASCT) previo. El sesenta y nueve por ciento (69%) de los pacientes habían recibido un PI previo (el 66% recibió bortezomib) y el 76% de los pacientes recibieron un agente inmunomodulador (el 42% recibió lenalidomida). En la línea de base, el 32% de los pacientes eran refractarios a la última línea de tratamiento y las proporciones de pacientes refractarios a cualquier tratamiento previo específico estaban en general bien equilibradas entre los grupos de tratamiento. El treinta y tres por ciento (33%) de los pacientes eran refractarios solo a un agente inmunomodulador, con el 24% de los pacientes en el brazo DVd y el 33% de los pacientes en el brazo Vd refractarios a lenalidomida, respectivamente. La eficacia se evaluó por PFS basada en los criterios IMWG.

CASTOR demostró una mejora en PFS en el brazo DVd en comparación con el brazo Vd (HR = 0,39; IC del 95%: 0,28, 0,53; p < 0,0001), lo que representa una reducción del 61% en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte para los pacientes tratados con DVd en comparación con Vd. Después de un seguimiento mediano de 50 meses, la PFS mediana fue de 16,7 meses (IC del 95%: 13,1, 19,4) en el brazo DVd y fue de 7,1 meses (IC del 95%: 6,2, 7,7) en el brazo Vd.

Después de un seguimiento mediano de 73 meses, CASTOR demostró una mejora en la supervivencia general (SG) en el brazo DVd en comparación con el brazo Vd (HR=0,74; IC del 95%: 0,59, 0,92; p=0,0075), lo que representa una reducción del 26% en el riesgo de muerte en los pacientes tratados en el brazo DVd. La SG mediana fue de 49,6 meses en el brazo DVd y de 38,5 meses en el brazo Vd.

Figura 9: Curva de Kaplan-Meier de la SG en CASTOR

En la Tabla 27 se presentan resultados de eficacia adicionales de CASTOR.

En los pacientes que respondieron, el tiempo mediano de respuesta fue de 0,8 meses (rango: 0,7 a 4 meses) en el grupo DVd y de 1,5 meses (rango: 0,7 a 5 meses) en el grupo Vd. La duración mediana de la respuesta no se había alcanzado en el grupo DVd (rango: 1,4+ a 14,1+ meses) y fue de 7,9 meses (1,4+ a 12+ meses) en el grupo Vd.

Tratamiento de combinación con carfilzomib dos veces por semana (20/56 mg/m²) y dexametasona

CANDOR (NCT03158688) fue un ensayo aleatorizado, abierto, multicéntrico que evaluó la combinación de DARZALEX con carfilzomib dos veces por semana y dexametasona (DKd) frente a carfilzomib dos veces por semana y dexametasona (Kd) en pacientes con mieloma múltiple recidivante o refractario que habían recibido al menos 1 a 3 líneas de tratamiento previas. Se excluyó del ensayo a los pacientes con asma persistente moderada o grave conocida en los últimos 2 años, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) conocida con un FEV1 < 50% del valor normal previsto y insuficiencia cardíaca congestiva activa. La aleatorización se estratificó según el ISS (estadio 1 o 2 frente a estadio 3) en el cribado, la exposición previa a un inhibidor de la proteasoma (sí o no), el número de líneas de tratamiento previas (1 frente a ≥ 2) o la terapia previa con un anticuerpo contra el antígeno de diferenciación de clúster 38 (CD38) (sí o no).

DARZALEX se administró por vía intravenosa a una dosis de 8 mg/kg en el Ciclo 1 los días 1 y 2. A partir de entonces, DARZALEX se administró por vía intravenosa a una dosis de 16 mg/kg los días 8, 15 y 22 del Ciclo 1; los días 1, 8 y 15 y 22 del Ciclo 2; los días 1 y 15 de los Ciclos 3 a 6; y el día 1 de cada ciclo de 28 días hasta la progresión de la enfermedad. Carfilzomib se administró por vía intravenosa a una dosis de 20 mg/m² en el Ciclo 1 los días 1 y 2; a una dosis de 56 mg/m² en el Ciclo 1 los días 8, 9, 15 y 16; y a una dosis de 56 mg/m² los días 1, 2, 8, 9, 15 y 16 de cada ciclo de 28 días a partir de entonces. Dexametasona 20 mg se administró por vía oral o intravenosa los días 1, 2, 8, 9, 15 y 16 y luego 40 mg por vía oral o intravenosa el día 22 de cada ciclo de 28 días. Para los pacientes > 75 años con una dosis reducida de dexametasona de 20 mg, toda la dosis de 20 mg se administró como medicamento de preinfusión de DARZALEX en los días en que se administraba DARZALEX. De lo contrario, la dosis de dexametasona se dividió en los días en que se administraba carfilzomib en ambos brazos del estudio. El tratamiento se continuó en ambos brazos hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Se aleatorizaron un total de 466 pacientes; 312 al brazo DKd y 154 al brazo Kd. Las características demográficas y de la enfermedad en la línea de base fueron similares entre los brazos. La edad mediana fue de 64 años (rango 29 a 84 años), el 9% tenía ≥ 75 años, el 58% eran hombres; el 79% eran blancos, el 14% asiáticos y el 2% negros. Los pacientes habían recibido una mediana de 2 líneas de tratamiento previas y el 58% de los pacientes habían recibido un trasplante autólogo de células madre (TACM) previo. La mayoría de los pacientes (92%) habían recibido un inhibidor de la proteasoma previo y de ellos el 34% eran refractarios al inhibidor de la proteasoma, incluyendo el régimen. El 42% de los pacientes habían recibido lenalidomida previa y de ellos, el 33% eran refractarios a un régimen que contenía lenalidomida.

La eficacia se evaluó mediante la evaluación de la PFS por la IRC basada en los criterios de respuesta de la IMWG. Los resultados de eficacia se presentan en la Figura 10. CANDOR demostró una mejora en la PFS en el brazo DKd en comparación con el brazo Kd; la PFS mediana no se había alcanzado en el brazo DKd y fue de 15,8 meses en el brazo Kd (razón de riesgo [HR] = 0,63; IC del 95%: 0,46, 0,85; p = 0,0014), lo que representa una reducción del 37% en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte para los pacientes tratados con DKd frente a Kd.

Figura 10: Curva de Kaplan-Meier de la PFS en CANDOR

Se presentan resultados de eficacia adicionales de CANDOR en la Tabla 28.