1.1 Linfoma de células del manto previamente no tratado

CALQUENCE en combinación con bendamustina y rituximab está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de células del manto (LCM) previamente no tratado que no son candidatos a trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (TCMH).

1.2 Linfoma de células del manto previamente tratado

CALQUENCE está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con LCM que han recibido al menos un tratamiento previo.

1.3 Leucemia linfocítica crónica o linfoma linfocítico pequeño

CALQUENCE está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC) o linfoma linfocítico pequeño (LLP).

2.1 Dosis recomendada

Instrucciones de administración de CALQUENCE

Aconseje a los pacientes que traguen la cápsula entera con agua. Aconseje a los pacientes que no abran, rompan ni mastiquen las cápsulas. CALQUENCE se puede tomar con o sin alimentos. Si se olvida una dosis de CALQUENCE durante más de 3 horas, debe omitirse y tomar la siguiente dosis a la hora programada habitualmente. No se deben tomar cápsulas adicionales de CALQUENCE para compensar una dosis olvidada.

CALQUENCE como monoterapia

Para pacientes con LMC, LLC o LLG, la dosis recomendada de CALQUENCE es de 100 mg administrada por vía oral aproximadamente cada 12 horas hasta la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable.

CALQUENCE en combinación con bendamustina y rituximab

Para pacientes con LMC previamente no tratada, la dosis recomendada de CALQUENCE es de 100 mg administrada por vía oral aproximadamente cada 12 horas hasta la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable.

Comience CALQUENCE el día 1 del ciclo 1 (cada ciclo es de 28 días) y adminístrelo hasta la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable. Administre bendamustina 90 mg/m2 los días 1 y 2 y rituximab 375 mg/m2 el día 1 del ciclo 1 y continúe durante un total de 6 ciclos. Los pacientes que logren una respuesta (RP o RC) después de los primeros 6 ciclos pueden recibir rituximab de mantenimiento el día 1 de cada ciclo alternativo durante un máximo de 12 dosis adicionales, comenzando en el ciclo 8 hasta el ciclo 30 [ver Estudios clínicos (14.1)].

CALQUENCE en combinación con obinutuzumab

Para pacientes con LLC o LLG previamente no tratada, la dosis recomendada de CALQUENCE es de 100 mg administrada por vía oral aproximadamente cada 12 horas hasta la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable. Comience CALQUENCE en el ciclo 1 (cada ciclo es de 28 días). Comience obinutuzumab en el ciclo 2 durante un total de 6 ciclos y consulte la información de prescripción de obinutuzumab para la dosificación recomendada. Administre CALQUENCE antes que obinutuzumab cuando se administren el mismo día.

2.2 Dosis recomendada para insuficiencia hepática

Evite la administración de CALQUENCE en pacientes con insuficiencia hepática grave.

No se requieren modificaciones de la dosis para pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada [ver Uso en poblaciones específicas (8.6) y Farmacología clínica (12.3)].

2.3 Dosis recomendada para interacciones medicamentosas

Modificaciones de la dosis para uso con inhibidores o inductores del CYP3A

Estas se describen en la Tabla 1 [ver Interacciones medicamentosas (7)].

Uso concomitante con agentes reductores del ácido gástrico

Inhibidores de la bomba de protones: Evite el uso concomitante [ver Interacciones medicamentosas (7)].

Antagonistas de los receptores H2: Tome CALQUENCE 2 horas antes de tomar un antagonista de los receptores H2 [ver Interacciones medicamentosas (7)].

Antiácidos: Separe la administración por al menos 2 horas [ver Interacciones medicamentosas (7)].

2.4 Modificaciones de la dosis para reacciones adversas

Las modificaciones de la dosis recomendadas se proporcionan en las Tablas 2 y 3.

Consulte la información de prescripción de cada uno de los productos utilizados en combinación con CALQUENCE para obtener información adicional sobre el manejo de las toxicidades.

5.1 Infecciones graves y oportunistas

Se han producido infecciones mortales y graves, incluidas infecciones oportunistas, en pacientes con neoplasias hematológicas tratados con CALQUENCE.

Se produjeron infecciones graves o de Grado 3 o superior (bacterianas, víricas o fúngicas) en el 32 % de los 1764 pacientes expuestos a CALQUENCE en ensayos clínicos, con mayor frecuencia debido a infecciones del tracto respiratorio (19 % de todos los pacientes, incluida la neumonía en el 9 %) [véase Reacciones adversas (6.1)]. Estas infecciones se produjeron predominantemente en ausencia de neutropenia de Grado 3 o 4, y se notificó infección neutropénica en el 2,7 % de todos los pacientes. Las infecciones oportunistas en los receptores de CALQUENCE han incluido, entre otras, la reactivación del virus de la hepatitis B, la neumonía fúngica, la neumonía por Pneumocystis jiroveci, la reactivación del virus de Epstein-Barr, el citomegalovirus y la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). Considere la profilaxis en pacientes con mayor riesgo de infecciones oportunistas. Controle a los pacientes para detectar signos y síntomas de infección y trátelos con prontitud.

5.2 Hemorragia

Se han producido acontecimientos hemorrágicos mortales y graves en pacientes tratados con CALQUENCE. Se produjo hemorragia mayor (hemorragia grave o de Grado 3 o superior o cualquier hemorragia del sistema nervioso central) en el 4,4 % de los pacientes, y hemorragia mortal en el 0,2 % de los 1764 pacientes expuestos a CALQUENCE en ensayos clínicos. Se produjeron acontecimientos hemorrágicos de cualquier grado, excluyendo hematomas y petequias, en el 40 % de los pacientes [véase Reacciones adversas (6.1)].

El uso de agentes antitrombóticos concomitantemente con CALQUENCE puede aumentar aún más el riesgo de hemorragia. En los ensayos clínicos, se produjo hemorragia mayor en el 7 % de los pacientes que tomaban CALQUENCE sin agentes antitrombóticos y en el 4 % de los pacientes que tomaban CALQUENCE con agentes antitrombóticos. Considere los riesgos y beneficios de los agentes antitrombóticos cuando se administren conjuntamente con CALQUENCE. Controle a los pacientes para detectar signos de hemorragia.

Considere la relación beneficio-riesgo de suspender CALQUENCE durante 3 a 7 días antes y después de la cirugía, dependiendo del tipo de cirugía y del riesgo de hemorragia.

5.3 Citopenias

CALQUENCE puede causar citopenias de Grado 3 o 4. Las citopenias de Grado 3 o 4 incluyeron disminución del recuento absoluto de neutrófilos (26 %), disminución de plaquetas (10 %), disminución de hemoglobina (10 %) y disminución del recuento absoluto de linfocitos (10 %) en pacientes tratados con CALQUENCE solo o en combinación con obinutuzumab; se desarrolló neutropenia de Grado 4 en el 14 % [véase Reacciones adversas (6.1)].

Controle los hemogramas completos regularmente durante el tratamiento. Interrumpa el tratamiento, reduzca la dosis o suspenda el tratamiento según sea necesario [véase Posología y administración (2.4)].

5.4 Segundas neoplasias malignas

Se produjeron segundas neoplasias malignas, incluidos cánceres de piel y otros tumores sólidos, en el 18 % de los 1764 pacientes expuestos a CALQUENCE en ensayos clínicos [véase Reacciones adversas (6.1)]. La neoplasia maligna secundaria más frecuente fue el cáncer de piel no melanoma, notificado en el 10 % de los pacientes, seguido de otros tumores sólidos en el 9 % (incluidos melanoma, cáncer de pulmón, cánceres gastrointestinales y cánceres genitourinarios) y neoplasias hematológicas (1 %). Controle a los pacientes para detectar el desarrollo de segundos cánceres y aconseje protección contra la exposición al sol.

5.5 Arritmias cardíacas

Se han producido arritmias cardíacas mortales y graves en pacientes tratados con CALQUENCE. Se notificó fibrilación o aleteo auricular de Grado 3 o 4 en el 2,6 % de los 1764 pacientes tratados con CALQUENCE, y todos los grados de fibrilación o aleteo auricular se notificaron en el 7 % de todos los pacientes [véase Reacciones adversas (6.1)]. Se notificaron acontecimientos de arritmia ventricular de Grado 3 o superior en el 0,6 % de los pacientes, incluidos casos mortales en el 0,3 % de todos los pacientes. El riesgo de arritmias puede aumentar en pacientes con factores de riesgo cardíaco, hipertensión, arritmias previas e infección aguda. Controle los síntomas de arritmia (p. ej., palpitaciones, mareos, síncope, disnea) y trátelos según corresponda.

5.6 Hepatotoxicidad, incluida la lesión hepática inducida por fármacos

Se ha producido hepatotoxicidad, incluidos casos graves, potencialmente mortales y potencialmente mortales de lesión hepática inducida por fármacos (LHIF), en pacientes tratados con inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton, incluido CALQUENCE.

Evalúe la bilirrubina y las transaminasas al inicio y durante todo el tratamiento con CALQUENCE. En el caso de los pacientes que desarrollan pruebas hepáticas anormales después de CALQUENCE, controle con más frecuencia las anomalías de las pruebas hepáticas y los signos y síntomas clínicos de toxicidad hepática. Si se sospecha LHIF, suspenda CALQUENCE. Tras la confirmación de LHIF, suspenda CALQUENCE.

6.1 Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Los datos en las Advertencias y precauciones reflejan la exposición a CALQUENCE 100 mg aproximadamente cada 12 horas en 1764 pacientes con neoplasias hematológicas malignas. El tratamiento incluye monoterapia con CALQUENCE en 1256 pacientes en 9 ensayos y combinaciones de CALQUENCE en 508 pacientes en 3 ensayos. Entre estos receptores de CALQUENCE, el 88 % estuvo expuesto durante al menos 6 meses y el 80 % estuvo expuesto durante al menos un año. En esta población de seguridad agrupada, las reacciones adversas en ≥ 30 % de 1764 pacientes, excluyendo las anormalidades de laboratorio, fueron diarrea (37 %), infección del tracto respiratorio superior (36 %), cefalea (35 %), dolor musculoesquelético (33 %), infección del tracto respiratorio inferior (32 %) y fatiga (32 %). Las anormalidades de laboratorio de grado 3 o 4 más comunes (≥ 10 %) fueron disminución del recuento absoluto de neutrófilos (31 %), disminución del recuento absoluto de linfocitos (23 %), disminución de plaquetas (11 %) y disminución de hemoglobina (10 %).

Linfoma de células del manto previamente no tratado

Los datos de seguridad que se describen a continuación reflejan la exposición a CALQUENCE (100 mg aproximadamente cada 12 horas, con o sin BR) en pacientes con LCM [ver Estudios clínicos (14.1)].

ECHO

La seguridad de CALQUENCE en combinación con bendamustina y rituximab (CALQUENCE más BR) se evaluó en 297 pacientes con LCM previamente no tratado en ECHO [ver Estudios clínicos (14.1)]. El ensayo incluyó pacientes con LCM previamente no tratado, ≥ 65 años de edad sin intención de trasplante, bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN, AST o ALT ≤ 2,5 × LSN y aclaramiento de creatinina estimado de > 50 mL/min. Los pacientes recibieron 6 ciclos (como ciclos de 28 días) de CALQUENCE 100 mg por vía oral dos veces al día (n = 297) o placebo (n = 297) en combinación con bendamustina y rituximab. Luego, los pacientes recibieron CALQUENCE 100 mg por vía oral dos veces al día o placebo continuamente hasta la enfermedad progresiva o toxicidad inaceptable, con 12 dosis adicionales de rituximab cada dos ciclos hasta el ciclo 30.

La duración media del tratamiento con CALQUENCE fue de 28,6 meses. Un total de 171 (57,6 %) pacientes fueron tratados con CALQUENCE durante ˃ 24 meses y 122 (41,1 %) pacientes fueron tratados durante ˃ 36 meses.

Se produjeron reacciones adversas graves en el 69 % de los pacientes que recibieron CALQUENCE más BR. Las reacciones adversas graves notificadas en ≥ 2 % de los pacientes fueron neumonía (23 %; incluye neumonía por COVID-19), COVID-19 (20 %; incluye neumonía por COVID-19), pirexia (6 %), neoplasia maligna secundaria (7 %), erupción cutánea (3,4 %), neutropenia febril (3,4 %), fibrilación auricular (3 %), sepsis (2,7 %) y anemia (2,4 %). Las reacciones adversas mortales que ocurrieron en los 30 días posteriores al último tratamiento del estudio se notificaron en el 12 % de los que recibieron CALQUENCE más BR, incluida la COVID-19 (6 %; incluye neumonía por COVID-19), neumonía (1 %), sepsis (0,3 %), neoplasia maligna secundaria (0,7 %) y neumonitis (0,3 %).

Las reacciones adversas provocaron la interrupción permanente de CALQUENCE en el 43 %, las interrupciones de la dosis en el 74 % y las reducciones de la dosis en el 10 % de los pacientes. Las reacciones adversas que provocaron una modificación de la dosis en > 10 % incluyeron infecciones, citopenias, erupciones cutáneas y toxicidad gastrointestinal. Las reacciones adversas que provocaron la interrupción permanente de CALQUENCE en ≥ 4 % de los pacientes incluyeron COVID-19 (incluye neumonía por COVID-19) y neutropenia.

Las tablas 4 y 5 resumen las reacciones adversas y las anormalidades de laboratorio seleccionadas observadas en los pacientes tratados en ECHO.

Las reacciones adversas clínicamente relevantes en < 15 % de los pacientes que recibieron CALQUENCE más BR incluyeron hematomas, dolor abdominal, fibrilación o aleteo auricular y síndrome de lisis tumoral.

Las anormalidades de laboratorio de Grado 4 en > 15% de los pacientes tratados con CALQUENCE más BR incluyen disminución del recuento absoluto de linfocitos (26%), disminución del recuento absoluto de neutrófilos (36%) y aumento del ácido úrico (17%).

Linfoma de células del manto previamente tratado

ACE-LY-004

Los datos de seguridad descritos en esta sección reflejan la exposición a CALQUENCE (100 mg aproximadamente cada 12 horas) en 124 pacientes con MCL previamente tratados en el ensayo LY-004 [ver Estudios clínicos (14.2)]. La duración mediana del tratamiento con CALQUENCE fue de 16,6 (rango: 0,1 a 26,6) meses. Un total de 91 (73,4%) pacientes fueron tratados con CALQUENCE durante ≥ 6 meses y 74 (59,7%) pacientes fueron tratados durante ≥ 1 año.

Las reacciones adversas más comunes (≥ 20%) de cualquier grado fueron anemia, trombocitopenia, cefalea, neutropenia, diarrea, fatiga, mialgia y equimosis. La gravedad de Grado 1 para los eventos no hematológicos más comunes fue la siguiente: cefalea (25%), diarrea (16%), fatiga (20%), mialgia (15%) y equimosis (19%). La reacción adversa no hematológica más común de Grado ≥ 3 (informada en al menos el 2% de los pacientes) fue la diarrea.

Las reducciones de dosis y la interrupción debido a cualquier reacción adversa se informaron en el 1,6% y el 6,5% de los pacientes, respectivamente.

Los cuadros 6 y 7 presentan la categoría de frecuencia de las reacciones adversas observadas en pacientes con MCL tratados con CALQUENCE.

Se produjeron aumentos de creatinina de 1,5 a 3 veces el límite superior de lo normal en el 4,8 % de los pacientes.

Leucemia Linfocítica Crónica

Los datos de seguridad que se describen a continuación reflejan la exposición a CALQUENCE (100 mg aproximadamente cada 12 horas, con o sin obinutuzumab) en 511 pacientes con LLC de dos ensayos clínicos controlados aleatorizados [véase Estudios clínicos (14.3)].

Las reacciones adversas más comunes (≥ 30%) de cualquier grado en pacientes con LLC fueron anemia, neutropenia, trombocitopenia, cefalea, infección del tracto respiratorio superior y diarrea.

ELEVATE-TN

La seguridad de CALQUENCE más obinutuzumab (CALQUENCE+G), CALQUENCE en monoterapia y obinutuzumab más clorambucilo (GClb) se evaluó en un ensayo aleatorizado, multicéntrico, abierto y controlado activamente en 526 pacientes con LLC previamente no tratada [véase Estudios clínicos (14.2)].

Las reacciones adversas más comunes (≥ 30%) de cualquier grado en pacientes con LLC fueron anemia, neutropenia, trombocitopenia, cefalea, infección del tracto respiratorio superior y diarrea.

ELEVATE-TN

La seguridad de CALQUENCE más obinutuzumab (CALQUENCE+G), CALQUENCE en monoterapia y obinutuzumab más clorambucilo (GClb) se evaluó en un ensayo aleatorizado, multicéntrico, abierto y controlado activamente en 526 pacientes con LLC previamente no tratada [véase Estudios clínicos (14.3)].

Los pacientes asignados al azar al brazo CALQUENCE+G fueron tratados con CALQUENCE y obinutuzumab en combinación durante seis ciclos, luego con CALQUENCE en monoterapia hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes iniciaron obinutuzumab el día 1 del ciclo 2, continuando durante un total de 6 ciclos. El paciente aleatorizado a la monoterapia con CALQUENCE recibió CALQUENCE aproximadamente cada 12 horas hasta la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable. El ensayo requirió una edad ≥ 65 años o de 18 a < 65 años con una puntuación total de la Escala de Evaluación de Enfermedades Acumuladas (CIRS) > 6 o un aclaramiento de creatinina de 30 a 69 mL/min, transaminasas hepáticas ≤ 3 veces el LSN y bilirrubina total ≤ 1,5 veces el LSN, y permitió que los pacientes recibieran agentes antitrombóticos distintos de la warfarina o antagonistas de la vitamina K equivalentes.

Durante el tratamiento aleatorizado, la duración media de la exposición a CALQUENCE en los brazos de CALQUENCE+G y monoterapia con CALQUENCE fue de 27,7 meses (rango 0,3 a 40 meses), con un 95 % y un 92 % y un 89 % y un 86 % de los pacientes con al menos 6 meses y 12 meses de exposición, respectivamente. En el brazo de obinutuzumab y clorambucilo, el número medio de ciclos fue de 6, con un 84 % de los pacientes que recibieron al menos 6 ciclos de obinutuzumab, el 70 % de los pacientes recibieron al menos 6 ciclos de clorambucilo. El ochenta y cinco por ciento de los pacientes en el brazo CALQUENCE+G recibieron al menos 6 ciclos de obinutuzumab.

En los brazos de CALQUENCE+G y monoterapia con CALQUENCE, se informaron reacciones adversas mortales que ocurrieron en ausencia de progresión de la enfermedad y con inicio dentro de los 30 días posteriores al último tratamiento del estudio en un 2 % para cada brazo de tratamiento, con mayor frecuencia por infección. Se informaron reacciones adversas graves en el 39 % de los pacientes en el brazo CALQUENCE+G y en el 32 % en el brazo de monoterapia con CALQUENCE, con mayor frecuencia debido a eventos de neumonía (del 2,8 % al 7 %).

En el brazo CALQUENCE+G, las reacciones adversas provocaron la interrupción del tratamiento en el 11 % de los pacientes y una reducción de la dosis de CALQUENCE en el 7 % de los pacientes. En el brazo de monoterapia con CALQUENCE, las reacciones adversas provocaron la interrupción en el 10 % y la reducción de la dosis en el 4 % de los pacientes.

Los cuadros 8 y 9 presentan las reacciones adversas y las anormalidades de laboratorio identificadas en el ensayo ELEVATE-TN.

Otras reacciones adversas clínicamente relevantes (incidencia de todos los grados < 15%) en los receptores de CALQUENCE (CALQUENCE en combinación con obinutuzumab y monoterapia) incluyeron:

•

Neoplasias: segunda neoplasia maligna (10%), cáncer de piel no melanoma (5%)

•

Trastornos cardíacos: fibrilación o aleteo auricular (3,6%), hipertensión (5%)

•

Infección: infección por herpesvirus (6%)

Se produjeron aumentos de creatinina de 1,5 a 3 veces el LSN en el 3,9 % y el 2,8 % de los pacientes en el brazo de combinación de CALQUENCE y en el brazo de monoterapia, respectivamente.

ASCEND

La seguridad de CALQUENCE en pacientes con LMC recidivante o refractaria se evaluó en un estudio aleatorizado, abierto (ASCEND) [véase Estudios clínicos (14.3)]. El ensayo incluyó pacientes con LMC recidivante o refractaria después de al menos un tratamiento previo y requirió transaminasas hepáticas ≤ 2 veces el LSN, bilirrubina total ≤ 1,5 veces el LSN y un aclaramiento de creatinina estimado ≥ 30 mL/min. El ensayo excluyó a los pacientes que tenían un recuento absoluto de neutrófilos < 500/µL, un recuento de plaquetas < 30 000/µL, un tiempo de protrombina o un tiempo de tromboplastina parcial activado > 2 veces el LSN, una enfermedad cardiovascular significativa o la necesidad de inhibidores o inductores potentes del CYP3A. Se permitió que los pacientes recibieran agentes antitrombóticos que no fueran warfarina o un antagonista de la vitamina K equivalente.

En ASCEND, 154 pacientes recibieron CALQUENCE (100 mg aproximadamente cada 12 horas hasta la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable), 118 recibieron idelalisib (150 mg aproximadamente cada 12 horas hasta la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable) con hasta 8 infusiones de un producto de rituximab, y 35 recibieron hasta 6 ciclos de bendamustina y un producto de rituximab. La mediana de edad general fue de 68 años (rango: 32-90); el 67 % eran hombres; el 92 % eran blancos; y el 88 % tenían un estado de rendimiento ECOG de 0 o 1.

En el brazo de CALQUENCE, se produjeron reacciones adversas graves en el 29 % de los pacientes. Las reacciones adversas graves en > 5 % de los pacientes que recibieron CALQUENCE incluyeron infección del tracto respiratorio inferior (6 %). Las reacciones adversas mortales en los 30 días posteriores a la última dosis de CALQUENCE se produjeron en el 2,6 % de los pacientes, incluidas las de neoplasias malignas secundarias e infecciones.

En los receptores de CALQUENCE, la interrupción permanente debido a una reacción adversa se produjo en el 10 % de los pacientes, con mayor frecuencia debido a neoplasias malignas secundarias seguidas de infección. Las reacciones adversas provocaron interrupciones de la dosificación de CALQUENCE en el 34 % de los pacientes, con mayor frecuencia debido a infecciones del tracto respiratorio seguidas de neutropenia, y reducción de la dosis en el 3,9 % de los pacientes.

Las reacciones adversas seleccionadas se describen en la Tabla 10 y las anomalías de laboratorio no hematológicas se describen en la Tabla 11. Estas tablas reflejan la exposición a CALQUENCE con una duración mediana de 15,7 meses, con el 94 % de los pacientes en tratamiento durante más de 6 meses y el 86 % de los pacientes en tratamiento durante más de 12 meses. La duración mediana de la exposición a idelalisib fue de 11,5 meses, con el 72 % de los pacientes en tratamiento durante más de 6 meses y el 48 % de los pacientes en tratamiento durante más de 12 meses. El ochenta y tres por ciento de los pacientes completaron 6 ciclos de bendamustina y producto de rituximab.

Otras reacciones adversas clínicamente relevantes (incidencia de todos los grados < 15%) en los receptores de CALQUENCE incluyeron:

•

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: equimosis (10%), erupción cutánea (9%)

•

Neoplasias: segunda neoplasia maligna (12%), cáncer de piel no melanoma (6%)

•

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: artralgia (8%)

•

Trastornos cardíacos: fibrilación o aleteo auricular (5%), hipertensión (3.2%)

•

Infección: infección por herpesvirus (4.5%)

6.2 Experiencia postcomercialización

Las siguientes reacciones adversas se han identificado durante el uso de CALQUENCE después de la aprobación. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar su frecuencia de manera fiable o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

•

Trastornos cardíacos: arritmias ventriculares

•

Trastornos hepatobiliares: lesión hepática inducida por fármacos

8.1 Embarazo

Resumen de Riesgo

Basándose en los hallazgos en animales, CALQUENCE puede causar daño fetal y distocia cuando se administra a una mujer embarazada. No hay datos disponibles en mujeres embarazadas para informar sobre el riesgo asociado al fármaco. En estudios de reproducción animal, la administración de acalabrutinib a animales durante la organogénesis provocó distocia en ratas y reducción del crecimiento fetal en conejos con exposiciones maternas (AUC) 2 veces superiores a las exposiciones en pacientes a la dosis recomendada de 100 mg aproximadamente cada 12 horas (ver Datos). Se debe advertir a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para el feto.

Se desconoce el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo para la población indicada. Todos los embarazos tienen un riesgo de fondo de defectos congénitos, pérdida u otros resultados adversos. En la población general de EE. UU., el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4 % y del 15-20 %, respectivamente.

Datos

Datos en animales

En un estudio combinado de fertilidad y desarrollo embriofetal en ratas hembra, se administró acalabrutinib por vía oral en dosis de hasta 200 mg/kg/día a partir de 14 días antes del apareamiento hasta el día de gestación [GD] 17. No se observaron efectos en el desarrollo y la supervivencia embriofetales. El AUC a 200 mg/kg/día en ratas embarazadas fue aproximadamente 9 veces el AUC en pacientes a la dosis recomendada de 100 mg aproximadamente cada 12 horas. Se confirmó la presencia de acalabrutinib y su metabolito activo en el plasma fetal de rata.

En un estudio de desarrollo embriofetal en conejos, se administró acalabrutinib por vía oral a animales preñados en dosis de hasta 200 mg/kg/día durante el período de organogénesis (desde el GD 6-18). La administración de acalabrutinib en dosis ≥ 100 mg/kg/día produjo toxicidad materna y 100 mg/kg/día provocó una disminución del peso corporal fetal y un retraso en la osificación esquelética. El AUC a 100 mg/kg/día en conejas preñadas fue aproximadamente 2 veces el AUC en pacientes a 100 mg aproximadamente cada 12 horas.

En un estudio de desarrollo pre y postnatal en ratas, se administró acalabrutinib por vía oral a animales preñados durante la organogénesis, el parto y la lactancia, en dosis de 50, 100 y 150 mg/kg/día. Se observó distocia (parto prolongado o difícil) y mortalidad de la descendencia en dosis ≥ 100 mg/kg/día. El AUC a 100 mg/kg/día en ratas preñadas fue aproximadamente 2 veces el AUC en pacientes a 100 mg aproximadamente cada 12 horas. También se observó una papila renal subdesarrollada en la descendencia de la generación F1 a 150 mg/kg/día con un AUC aproximadamente 5 veces superior al AUC en pacientes a 100 mg aproximadamente cada 12 horas.

8.2 Lactancia

8.3 Mujeres y hombres en edad fértil

CALQUENCE puede causar daño embriofetal y distocia cuando se administra a mujeres embarazadas [ver Uso en poblaciones específicas (8.1)].

Prueba de embarazo

Se recomienda realizar una prueba de embarazo a las mujeres en edad fértil antes de iniciar el tratamiento con CALQUENCE.

Anticoncepción

Mujeres

Se debe aconsejar a las pacientes en edad fértil que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con CALQUENCE y durante al menos 1 semana después de la última dosis de CALQUENCE. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe informar a la paciente sobre el posible peligro para el feto.

8.4 Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia de CALQUENCE en pacientes pediátricos.

8.5 Uso en geriatría

LLC y MCL previamente tratados

De los 1467 pacientes tratados con CALQUENCE con LLC o MCL recidivante o refractario en ensayos clínicos, 977 (67 %) tenían 65 años o más, y 328 (22 %) tenían 75 años o más. Entre los pacientes de 65 años o más, el 74 % tuvo reacciones adversas de grado 3 o superior y el 58 % tuvo reacciones adversas graves. Entre los pacientes menores de 65 años, el 61 % tuvo reacciones adversas de grado 3 o superior y el 39 % tuvo reacciones adversas graves. No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la eficacia entre los pacientes ≥ 65 años y los más jóvenes.

MCL previamente no tratado

De los 297 pacientes tratados con CALQUENCE con MCL previamente no tratado, 214 (72 %) tenían entre 65 y 74 años y 83 (28 %) tenían 75 años o más. No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la seguridad o la eficacia entre los pacientes de 65 a 74 años y los que tenían 75 años o más.

8.6 Insuficiencia hepática

Evitar la administración de CALQUENCE en pacientes con insuficiencia hepática grave. No se ha evaluado la seguridad de CALQUENCE en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave [ver Dosis recomendada para insuficiencia hepática (2.2) y Farmacología clínica (12.3)].

12.1 Mecanismo de acción

Acalabrutinib es un inhibidor de BTK de molécula pequeña. Acalabrutinib y su metabolito activo, ACP-5862, forman un enlace covalente con un residuo de cisteína en el sitio activo de BTK, lo que lleva a la inhibición de la actividad enzimática de BTK. BTK es una molécula de señalización del receptor de antígeno de células B (BCR) y de las vías del receptor de citocinas. En las células B, la señalización de BTK da como resultado la activación de las vías necesarias para la proliferación, el tráfico, la quimiotaxis y la adhesión de las células B. En estudios no clínicos, acalabrutinib inhibió la activación mediada por BTK de las proteínas de señalización descendentes CD86 y CD69 e inhibió la proliferación de células B malignas y el crecimiento tumoral en modelos de xenotrasplante de ratón.

12.2 Farmacodinamia

En pacientes con neoplasias malignas de células B tratados con 100 mg aproximadamente cada 12 horas, se mantuvo una ocupación de BTK media en estado estacionario de ≥ 95% en sangre periférica durante 12 horas, lo que resultó en la inactivación de BTK durante todo el intervalo de dosificación recomendado.

Electrofisiología cardíaca

El efecto de acalabrutinib en el intervalo QTc se evaluó en un estudio de QTc completo de 4 vías con diseño cruzado, aleatorizado, doble ciego, doble placebo, controlado con placebo y positivo, en 48 sujetos adultos sanos. La administración de una dosis única de acalabrutinib que es la dosis única máxima recomendada multiplicada por 4 no prolongó el intervalo QTc en ninguna medida clínicamente relevante (es decir, ≥ 10 ms).

12.3 Farmacocinética

Acalabrutinib exhibe proporcionalidad a la dosis, y las exposiciones tanto de acalabrutinib como de su metabolito activo, ACP-5862, aumentan con la dosis en un rango de dosis de 75 a 250 mg (0,75 a 2,5 veces la dosis única recomendada aprobada) en pacientes con neoplasias malignas de células B. A la dosis recomendada de 100 mg dos veces al día, la media geométrica (% coeficiente de variación [CV]) del área bajo la curva de concentración plasmática del fármaco en función del tiempo (AUC24h) y la concentración plasmática máxima (Cmax) para acalabrutinib fueron 1843 (38%) ng•h/mL y 563 (29%) ng/mL, respectivamente, y para ACP-5862 fueron 3947 (43%) ng•h/mL y 451 (52%) ng/mL, respectivamente.

Absorción

La media geométrica de la biodisponibilidad absoluta de acalabrutinib fue del 25%. El tiempo medio [mín, máx] hasta alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas de acalabrutinib (Tmax) fue de 0,9 [0,5, 1,9] horas, y de 1,6 [0,9, 2,7] horas para ACP-5862.

Efecto de los alimentos

En sujetos sanos, la administración de una dosis única de 75 mg de acalabrutinib (0,75 veces la dosis única recomendada aprobada) con una comida alta en grasas y calorías (aproximadamente 918 calorías, 59 gramos de carbohidratos, 59 gramos de grasa y 39 gramos de proteína) no afectó el AUC medio en comparación con la administración en ayunas. La Cmax resultante disminuyó en un 73% y la Tmax se retrasó entre 1 y 2 horas.

Distribución

La unión reversible a proteínas plasmáticas humanas fue del 97,5% para acalabrutinib y del 98,6% para ACP-5862. La relación sangre-plasma media in vitro fue de 0,8 para acalabrutinib y de 0,7 para ACP-5862. La media geométrica (% CV) del volumen de distribución en estado estacionario (Vss) fue de aproximadamente 101 (52%) L para acalabrutinib y de 67 (32%) L para ACP-5862.

Eliminación

La media geométrica (% CV) de la semivida de eliminación terminal (t1/2) fue de 1 (59%) hora para acalabrutinib y de 3,5 (24%) horas para ACP-5862. La media geométrica (%CV) del aclaramiento oral aparente (CL/F) fue de 71 (35%) L/h para acalabrutinib y de 13 (42%) L/h para ACP-5862.

Metabolismo

Acalabrutinib se metaboliza predominantemente mediante enzimas CYP3A y, en menor medida, mediante conjugación con glutatión e hidrólisis de amida, según estudios in vitro. ACP-5862 se identificó como el principal metabolito activo en plasma con una exposición media geométrica (AUC) que fue aproximadamente de 2 a 3 veces mayor que la exposición de acalabrutinib. ACP-5862 es aproximadamente un 50% menos potente que acalabrutinib con respecto a la inhibición de BTK.

Excreción

Tras la administración de una dosis única de 100 mg de acalabrutinib radiomarcado en sujetos sanos, se recuperó el 84% de la dosis en las heces y el 12% de la dosis en la orina, con menos del 2% de la dosis excretada como acalabrutinib inalterado en la orina y las heces.

Poblaciones específicas

Edad, raza y peso corporal

La edad (32 a 90 años), el sexo, la raza (caucásica, afroamericana) y el peso corporal (40 a 149 kg) no tuvieron efectos clínicamente significativos en la farmacocinética de acalabrutinib y su metabolito activo, ACP-5862.

Insuficiencia renal

No se observó ninguna diferencia farmacocinética clínicamente relevante en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m2, según lo estimado por la ecuación MDRD (modificación de la dieta en la enfermedad renal)). La farmacocinética de acalabrutinib no se ha evaluado en pacientes con insuficiencia renal grave (eGFR < 29 mL/min/1,73 m2, MDRD) o insuficiencia renal que requiera diálisis.

Insuficiencia hepática

El AUC de acalabrutinib aumentó 1,9 veces en sujetos con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh), 1,5 veces en sujetos con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh) y 5,3 veces en sujetos con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh) en comparación con sujetos con función hepática normal. No se observó ninguna diferencia farmacocinética clínicamente relevante en ACP-5862 en sujetos con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh) en comparación con sujetos con función hepática normal. No se observaron diferencias farmacocinéticas clínicamente relevantes en acalabrutinib y ACP-5862 en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (bilirrubina total menor o igual al límite superior de la normalidad [LSN] y AST mayor que LSN, o bilirrubina total mayor que LSN y cualquier AST) en relación con pacientes con función hepática normal (bilirrubina total y AST dentro del LSN).

Estudios de interacción farmacológica

Efecto de los inhibidores de CYP3A en acalabrutinib

La administración conjunta con un inhibidor potente del CYP3A (200 mg de itraconazol una vez al día durante 5 días) aumentó la Cmax de acalabrutinib en 3,9 veces y el AUC en 5,1 veces en sujetos sanos.

Las simulaciones farmacocinéticas basadas en la fisiología (PBPK) con acalabrutinib e inhibidores moderados del CYP3A (eritromicina, fluconazol, diltiazem) mostraron que la administración conjunta aumentó la Cmax y el AUC de acalabrutinib aproximadamente de 2 a 3 veces.

Efecto de los inductores del CYP3A sobre el acalabrutinib

La administración conjunta con un inductor potente del CYP3A (600 mg de rifampicina una vez al día durante 9 días) disminuyó la Cmax de acalabrutinib en un 68 % y el AUC en un 77 % en sujetos sanos.

Agentes reductores del ácido gástrico

La solubilidad del acalabrutinib disminuye con el aumento del pH. La administración conjunta con un antiácido (1 g de carbonato de calcio) disminuyó el AUC de acalabrutinib en un 53 % en sujetos sanos. La administración conjunta con un inhibidor de la bomba de protones (40 mg de omeprazol durante 5 días) disminuyó el AUC de acalabrutinib en un 43 %.

Estudios In Vitro

Vías metabólicas

El acalabrutinib es un inhibidor débil del CYP3A4/5, CYP2C8 y CYP2C9, pero no inhibe el CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 y UGT2B7. El ACP-5862 es un inhibidor débil del CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19, pero no inhibe el CYP1A2, CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 y UGT2B7.

El acalabrutinib es un inductor débil del CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4; el ACP-5862 induce débilmente el CYP3A4.

Según los datos in vitro y el modelado PBPK, no se espera interacción con los sustratos del CYP a concentraciones clínicamente relevantes.

Sistemas de transporte de fármacos

El acalabrutinib y su metabolito activo, ACP-5862, son sustratos de la glicoproteína P (P-gp) y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). El acalabrutinib no es un sustrato de los transportadores de captación renal OAT1, OAT3 y OCT2, ni de los transportadores hepáticos OATP1B1 y OATP1B3. El ACP-5862 no es un sustrato de OATP1B1 u OATP1B3.

El acalabrutinib y el ACP-5862 no inhiben la P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 y MATE2-K a concentraciones clínicamente relevantes.

El acalabrutinib puede aumentar la exposición a los sustratos de BCRP coadministrados (p. ej., metotrexato) mediante la inhibición de la BCRP intestinal. El ACP-5862 no inhibe la BCRP a concentraciones clínicamente relevantes. El acalabrutinib no inhibe la MATE1, mientras que el ACP-5862 puede aumentar la exposición a los sustratos de MATE1 coadministrados (p. ej., metformina) mediante la inhibición de la MATE1.

13.1 Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con acalabrutinib.

Acalabrutinib no fue mutagénico en un ensayo in vitro de mutación inversa bacteriana (AMES) ni clastogénico en un ensayo in vitro de aberración cromosómica en linfocitos humanos o en un ensayo in vivo de micronúcleos de médula ósea de rata.

En un estudio de fertilidad en ratas, no hubo efectos de acalabrutinib sobre la fertilidad en ratas macho con exposiciones 11 veces mayores, o en ratas hembra con exposiciones 9 veces mayores que el AUC observado en pacientes a la dosis recomendada de 100 mg dos veces al día.

14.1 Linfoma de células del manto previamente no tratado

ECHO

La eficacia de CALQUENCE en pacientes con LMC previamente no tratado se evaluó en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico (ECHO; NCT02972840). El estudio incluyó a 598 pacientes de ≥ 65 años de edad y que no tenían intención de trasplante. El estudio excluyó a pacientes con bilirrubina total > 1,5 × límite superior de la normalidad (LSN), AST o ALT > 2,5 × LSN, o aclaramiento de creatinina estimado de ≤ 50 mL/min. Los pacientes se asignaron al azar en una proporción de 1:1 para recibir CALQUENCE más bendamustina y rituximab (CALQUENCE más BR) o placebo más BR. La dosificación para ambos brazos se administró en ciclos de 28 días de la siguiente manera:

•

CALQUENCE más BR se administró durante un máximo de 6 ciclos de tratamiento. CALQUENCE 100 mg por vía oral se administró dos veces al día a partir del Día 1 del Ciclo 1. La bendamustina se administró a 90 mg/m2 por vía intravenosa durante 30 minutos los Días 1 y 2 de cada uno de los 6 ciclos. El rituximab se administró a 375 mg/m2 por vía intravenosa el Día 1 de cada ciclo durante 6 ciclos.

•

Para los pacientes que lograron una respuesta (RP o RC), CALQUENCE 100 mg por vía oral dos veces al día se administró de forma continua, en combinación con rituximab administrado a 375 mg/m2 el Día 1 cada dos ciclos durante un máximo de 12 dosis adicionales hasta el Ciclo 30. Después de la interrupción del rituximab, los pacientes continuaron con la monoterapia con CALQUENCE a 100 mg por vía oral dos veces al día hasta la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable.

Los pacientes del brazo de control recibieron el mismo régimen, pero placebo en lugar de CALQUENCE. Se permitió el cambio a la monoterapia con CALQUENCE para los pacientes del brazo de placebo más BR en caso de progresión de la enfermedad.

De todos los pacientes aleatorizados, la mediana de edad fue de 71 años (rango: 65-86); el 71% eran hombres; el 78% eran blancos, el 16% asiáticos, el 0,5% eran negros o afroamericanos. En total, el 80% tenía histología clásica de LMC, el 7,7% tenía LMC blastica y el 5,5% tenía LMC pleomórfica. La puntuación MIPI (Índice pronóstico internacional del linfoma de células del manto) simplificada fue baja en el 33%, intermedia en el 43% y alta en el 24% de los pacientes. Un total del 38% de los pacientes tenían una masa tumoral ≥ 5 cm y el 86% tenían enfermedad en estadio IV de Ann Arbor.

El principal resultado de eficacia fue la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por un Comité de Revisión Independiente (CRI) utilizando la Clasificación de Lugano. Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 12. Las curvas de Kaplan-Meier para la SLP se muestran en la Figura 1. En este análisis intermedio preespecificado, la mediana de seguimiento para la SLP fue de 49,8 meses en ambos brazos.

Figura 1. Curva de Kaplan-Meier de la SPP evaluada por el IRC en pacientes con LMC previamente no tratados en ECHO

En el momento del análisis de la SPP, la mediana de la supervivencia general no se había alcanzado en ninguno de los brazos, con un total de 203 muertes: 97 (32%) pacientes en el brazo de CALQUENCE más BR y 106 (35%) pacientes en el brazo de placebo más BR habían fallecido.

14.2 Linfoma de células del manto previamente tratado

ACE-LY-004

La eficacia de CALQUENCE se basó en el ensayo LY-004 titulado “Un estudio abierto, de fase 2, de ACP-196 en sujetos con linfoma de células del manto” (NCT02213926). El ensayo LY-004 incluyó un total de 124 pacientes con LMC que habían recibido al menos un tratamiento previo.

La mediana de edad fue de 68 (rango de 42 a 90) años, el 80% eran hombres y el 74% eran caucásicos. Al inicio del estudio, el 93% de los pacientes tenían un estado de rendimiento ECOG de 0 o 1. La mediana del tiempo transcurrido desde el diagnóstico fue de 46,3 meses y la mediana del número de tratamientos previos fue de 2 (rango de 1 a 5), incluido el 18% con trasplante previo de células madre. Se excluyeron los pacientes que recibieron tratamiento previo con inhibidores de BTK. Los regímenes previos más comunes fueron los basados en CHOP (52%) y ARA-C (34%). Al inicio del estudio, el 37% de los pacientes tenían al menos un tumor con un diámetro mayor ≥ 5 cm, el 73% tenían afectación extranodal, incluido el 51% con afectación de la médula ósea. La puntuación del Índice Pronóstico Internacional Simplificado del Linfoma de Células del Manto (MIPI) (que incluye la edad, la puntuación ECOG y la lactato deshidrogenasa y el recuento de leucocitos basales) fue intermedia en el 44% y alta en el 17% de los pacientes.

CALQUENCE se administró por vía oral a 100 mg aproximadamente cada 12 horas hasta la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable. La intensidad de la dosis mediana fue del 98,5%. El principal resultado de eficacia del ensayo LY-004 fue la tasa de respuesta global y la mediana de seguimiento fue de 15,2 meses.

La mediana del tiempo hasta la mejor respuesta fue de 1,9 meses.

Linfocitosis

Tras la iniciación de CALQUENCE, se observó un aumento temporal en el recuento de linfocitos (definido como un recuento absoluto de linfocitos (RAL) aumentado ≥ 50 % respecto al valor basal y una evaluación posterior al valor basal ≥ 5 x 109) en el 31,5 % de los pacientes del ensayo LY-004. La mediana del tiempo hasta el inicio de la linfocitosis fue de 1,1 semanas y la mediana de la duración de la linfocitosis fue de 6,7 semanas.

14.3 Leucemia Linfocítica Crónica

La eficacia de CALQUENCE en pacientes con LLC se demostró en dos ensayos aleatorizados y controlados. La indicación de CALQUENCE incluye pacientes con LSL, ya que es la misma enfermedad.

ELEVATE-TN

La eficacia de CALQUENCE se evaluó en el ensayo ELEVATE-TN, un ensayo aleatorizado, multicéntrico, abierto, controlado activamente, de 3 brazos de CALQUENCE en combinación con obinutuzumab, CALQUENCE en monoterapia y obinutuzumab en combinación con clorambucil en 535 pacientes con leucemia linfocítica crónica previamente no tratada (NCT02475681). Se incluyeron pacientes de 65 años o más o de entre 18 y 65 años con una puntuación total de la Escala de Evaluación de Enfermedades Acumuladas (CIRS) > 6 o aclaramiento de creatinina de 30 a 69 mL/min. El ensayo también requirió transaminasas hepáticas ≤ 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) y bilirrubina total ≤ 1,5 veces el LSN, y excluyó a pacientes con transformación de Richter.

Los pacientes se aleatorizaron en una proporción de 1:1:1 en 3 brazos para recibir:

•

CALQUENCE más obinutuzumab (CALQUENCE+G): Se administraron 100 mg de CALQUENCE aproximadamente cada 12 horas a partir del día 1 del ciclo 1 hasta la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable. Se administró obinutuzumab a partir del día 1 del ciclo 2 durante un máximo de 6 ciclos de tratamiento. Se administraron 1000 mg de obinutuzumab los días 1 y 2 (100 mg el día 1 y 900 mg el día 2), 8 y 15 del ciclo 2, seguidos de 1000 mg el día 1 de los ciclos 3 a 7. Cada ciclo fue de 28 días.

•

Monoterapia con CALQUENCE: Se administraron 100 mg de CALQUENCE aproximadamente cada 12 horas hasta la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable.

•

Obinutuzumab más clorambucil (GClb): Se administraron obinutuzumab y clorambucil durante un máximo de 6 ciclos de tratamiento. Se administraron 1000 mg de obinutuzumab por vía intravenosa los días 1 y 2 (100 mg el día 1 y 900 mg el día 2), 8 y 15 del ciclo 1, seguidos de 1000 mg el día 1 de los ciclos 2 a 6. Se administraron 0,5 mg/kg de clorambucil por vía oral los días 1 y 15 de los ciclos 1 a 6. Cada ciclo fue de 28 días.

La aleatorización se estratificó por el estado de la mutación de deleción 17p, el estado de rendimiento ECOG (0 o 1 frente a 2) y la región geográfica. Se aleatorizaron un total de 535 pacientes, 179 a CALQUENCE+G, 179 a monoterapia con CALQUENCE y 177 a GClb. La mediana de edad general fue de 70 años (rango: 41 a 91 años), el 47 % tenía enfermedad en estadio III o IV de Rai, el 14 % tenía deleción 17p o mutación TP53, el 63 % de los pacientes tenía una IGVH no mutada y el 18 % tenía deleción 11q. Las características demográficas y de la enfermedad basales fueron similares entre los brazos de tratamiento.

La eficacia se basó en la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por un Comité de Revisión Independiente (CRI). La mediana de la duración del seguimiento fue de 28,3 meses (rango: 0,0 a 40,8 meses). Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 10. Las curvas de Kaplan-Meier para la SLP se muestran en la Figura 1.

Figura 2: Curva de Kaplan-Meier de la SPP evaluada por el IRC en pacientes con LLC en ELEVATE-TN

Con una mediana de seguimiento de 28,3 meses, no se alcanzó la mediana de supervivencia general en ningún brazo, con menos del 10 % de los pacientes que experimentaron un evento.

ASCEND

La eficacia de CALQUENCE en pacientes con LLC recidivante o refractaria se basó en un ensayo multicéntrico, aleatorizado y abierto (ASCEND; NCT02970318). El ensayo incluyó a 310 pacientes con LLC recidivante o refractaria después de al menos 1 terapia sistémica previa. El ensayo excluyó a pacientes con enfermedad transformada, leucemia prolinfocítica o tratamiento previo con venetoclax, un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton o un inhibidor de la quinasa de fosfoinosítido-3.

Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 1:1 para recibir:

•

CALQUENCE 100 mg aproximadamente cada 12 horas hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable, o

•

A elección del investigador:

o

Idelalisib más un producto de rituximab (IR): Idelalisib 150 mg por vía oral aproximadamente cada 12 horas hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable, en combinación con 8 infusiones de un producto de rituximab (375 mg/m2 por vía intravenosa el día 1 del ciclo 1, seguido de 500 mg/m2 cada 2 semanas durante 4 dosis y luego cada 4 semanas durante 3 dosis), con una duración del ciclo de 28 días.

o

Bendamustina más un producto de rituximab (BR): Bendamustina 70 mg/m2 por vía intravenosa (días 1 y 2 de cada ciclo de 28 días), en combinación con un producto de rituximab (375 mg/m2 por vía intravenosa el día 1 del ciclo 1, luego 500 mg/m2 el día 1 de los ciclos posteriores), durante un máximo de 6 ciclos.

La aleatorización se estratificó por el estado de la mutación de deleción 17p, el estado de rendimiento ECOG (0 o 1 frente a 2) y el número de terapias previas (1 a 3 frente a ≥ 4). De los 310 pacientes en total, 155 fueron asignados a monoterapia con CALQUENCE, 119 a IR y 36 a BR. La mediana de edad general fue de 67 años (rango: 32 a 90 años), el 42 % tenía enfermedad en estadio III o IV de Rai, el 28 % tenía deleción 17p o mutación TP53, el 78 % de los pacientes tenía un IGVH no mutado y el 27 % tenía una deleción 11q. El brazo de CALQUENCE tuvo una mediana de 1 terapia previa (rango 1-8), con un 47 % que tuvo al menos 2 terapias previas. El brazo de elección del investigador tuvo una mediana de 2 terapias previas (rango 1-10), con un 57 % que tuvo al menos 2 terapias previas.

En el brazo de CALQUENCE, la mediana de duración del tratamiento fue de 15,7 meses, con el 94 % de los pacientes tratados durante al menos 6 meses y el 86 % de los pacientes tratados durante al menos 1 año. En el brazo de elección del investigador, la mediana de duración del tratamiento fue de 8,4 meses, con el 59 % de los pacientes tratados durante al menos 6 meses y el 37 % tratados durante al menos 1 año.

La eficacia se basó en la SPP evaluada por un IRC, con una mediana de seguimiento de 16,1 meses (rango 0,03 a 22,4 meses). Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 11. La curva de Kaplan-Meier para la SPP se muestra en la Figura 2. No hubo diferencias estadísticamente significativas en las tasas de respuesta general entre los dos brazos de tratamiento.

Figura 3: Curva de Kaplan-Meier de la SPP evaluada por IRC en pacientes con LLC en ASCEND

Con un seguimiento mediano de 16,1 meses, no se alcanzó la supervivencia general mediana en ninguno de los brazos, con menos del 11 % de los pacientes que experimentaron un evento.