Medicamentos genéricos: alternativas de bajo coste
CABOMETYX- cabozantinib tablet
Fabricante de medicamentos: Exelixis, Inc. (Updated: 2023-09-29)
ASPECTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN
These highlights do not include all the information needed to use CABOMETYX safely and effectively. See full prescribing information for CABOMETYX. CABOMETYX® (cabozantinib) tablets, for oral use Initial U.S. Approval: 2012
INDICACIONES Y USO
CABOMETYX es un inhibidor de la cinasa indicado para el tratamiento de:
pacientes con carcinoma de células renales (RCC) avanzado (1.1)
pacientes con carcinoma de células renales avanzado, como tratamiento de primera línea en combinación con nivolumab (1.1)
pacientes con carcinoma hepatocelular (HCC) que han sido tratados previamente con sorafenib (1.2)
pacientes adultos y pediátricos de 12 años de edad y mayores con cáncer de tiroides diferenciado (DTC) localmente avanzado o metastásico que ha progresado después de una terapia dirigida por VEGFR previa y que son refractarios o no son elegibles para el yodo radiactivo (1.3)
DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN
Suspenda el tratamiento con CABOMETYX al menos 3 semanas antes de la cirugía programada, incluida la cirugía dental (2.1)
NO sustituya las tabletas de CABOMETYX por cápsulas de cabozantinib (2.1)
Hemorragia: No administre CABOMETYX si existe antecedente reciente de hemorragia. (5.1)
Perforaciones y fístulas: Monitoree los síntomas. Suspenda CABOMETYX en caso de fístula o perforación de Grado 4. (5.2)
Eventos trombóticos: Suspenda CABOMETYX en caso de infarto de miocardio o eventos tromboembólicos venosos o arteriales graves. (5.3)
Hipertensión y crisis hipertensiva: Monitoree la presión arterial con regularidad. Interrumpa en caso de hipertensión que no se controle adecuadamente con terapia antihipertensiva. Suspenda CABOMETYX en caso de crisis hipertensiva o hipertensión grave que no se pueda controlar con terapia antihipertensiva. (5.4)
Diarrea: Puede ser grave. Interrumpa CABOMETYX hasta que la diarrea se resuelva o disminuya a ≤ Grado 1, reanude con una dosis reducida. Recomiende tratamientos antidiarreicos estándar. (5.5)
Eritrodisestesia palmoplantar (PPE): Interrumpa el tratamiento con CABOMETYX hasta que la PPE se resuelva o disminuya a Grado 1. (5.6)
Hepatotoxicidad: Cuando se usa en combinación con nivolumab, pueden ocurrir frecuencias más altas de elevación de ALT y AST de Grado 3 y 4 que con CABOMETYX solo. Monitoree las enzimas hepáticas antes del inicio y periódicamente durante el tratamiento. Considere suspender CABOMETYX y/o nivolumab, iniciar terapia con corticosteroides y/o suspender permanentemente la combinación en caso de hepatotoxicidad grave o potencialmente mortal. (5.7)
Insuficiencia suprarrenal: Cuando se usa en combinación con nivolumab, puede ocurrir insuficiencia suprarrenal primaria o secundaria. Para la insuficiencia suprarrenal de Grado 2 o superior, inicie el tratamiento sintomático, incluido el reemplazo hormonal según esté clínicamente indicado. Suspenda CABOMETYX y/o nivolumab según la gravedad. (5.8)
Proteinuria: Monitoree la proteína en la orina. Interrumpa CABOMETYX hasta que la proteinuria se resuelva a ≤ Grado 1, reanude CABOMETYX a una dosis reducida. Suspenda en caso de síndrome nefrótico. (5.9)
Osteonecrosis de la mandíbula (ONJ): Suspenda CABOMETYX durante al menos 3 semanas antes de procedimientos dentales invasivos y para el desarrollo de ONJ. (5.10)
Cicatrización deficiente de heridas: Suspenda CABOMETYX durante al menos 3 semanas antes de una cirugía electiva. No lo administre durante al menos 2 semanas después de una cirugía mayor y una cicatrización adecuada de la herida. No se ha establecido la seguridad de la reanudación de CABOMETYX después de la resolución de las complicaciones de cicatrización de heridas. (5.11)
Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS): Suspenda CABOMETYX. (5.12)
Disfunción tiroidea: Monitoree la función tiroidea antes y durante el tratamiento con CABOMETYX. (5.13)
Hipocalcemia: Suspenda CABOMETYX y reanude con una dosis reducida tras la recuperación o suspenda CABOMETYX de forma permanente según la gravedad. (5.14)
Toxicidad embriofetal: Puede causar daño fetal. Advierta a las mujeres con potencial reproductivo sobre el riesgo potencial para el feto y que usen métodos anticonceptivos efectivos. (5.15, 8.1, 8.3)
REACCIONES ADVERSAS
Las reacciones adversas más comunes (≥ 20%) son:
como agente único: diarrea, fatiga, PPE, disminución del apetito, hipertensión, náuseas, vómitos, pérdida de peso, estreñimiento. (6.1)
en combinación con nivolumab: diarrea, fatiga, hepatotoxicidad, PPE, estomatitis, erupción cutánea, hipertensión, hipotiroidismo, dolor musculoesquelético, disminución del apetito, náuseas, disgeusia, dolor abdominal, tos e infección de las vías respiratorias superiores. (6.1)
Para informar REACCIONES ADVERSAS SOSPECHOSAS, comuníquese con Exelixis, Inc. al 1-855-500-3935 o con la FDA al 1-800-FDA-1088 o www.fda.gov/medwatch.
INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS
Inhibidores potentes del CYP3A4: Reduzca la dosis de CABOMETYX si no se puede evitar la administración conjunta. (2.6, 7.1)
Inductores potentes del CYP3A4: Aumente la dosis de CABOMETYX si no se puede evitar la administración conjunta. (2.7, 7.1)
USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS
Insuficiencia hepática: Reduzca la dosis de CABOMETYX en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Evite su uso en pacientes con insuficiencia hepática grave. (2.8, 8.6)
Uso pediátrico: Controle las placas de crecimiento abiertas en pacientes adolescentes. Considere la posibilidad de interrumpir o suspender la administración de CABOMETYX si se producen anomalías. (8.4)
Consulte la sección 17 para obtener INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO AL PACIENTE y el etiquetado del paciente aprobado por la FDA.
Las secciones o subsecciones omitidas de la información completa de prescripción no están enumeradas.
1 INDICACIONES Y USO
1.1 Carcinoma de Células Renales
CABOMETYX está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma de células renales (CCR) avanzado.
CABOMETYX, en combinación con nivolumab, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con CCR avanzado.
1.2 Carcinoma Hepatocelular
CABOMETYX está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC) que han sido tratados previamente con sorafenib.
1.3 Cáncer de Tiroides Diferenciado
CABOMETYX está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos de 12 años de edad o mayores con cáncer de tiroides diferenciado (CTD) localmente avanzado o metastásico que ha progresado después de la terapia previa dirigida a VEGFR y que son refractarios al yodo radiactivo o no elegibles.
2 DOSIS Y ADMINISTRACIÓN
2.1 Información importante sobre la dosificación
Suspenda el tratamiento con CABOMETYX al menos 3 semanas antes de una cirugía programada, incluida la cirugía dental [see Warnings and Precautions (5.1, 5.10, 5.11)].
No sustituya las tabletas de CABOMETYX por cápsulas de cabozantinib.
2.2 Dosis recomendada para el carcinoma de células renales
La dosis recomendada de CABOMETYX como agente único es de 60 mg una vez al día hasta la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable administrada como se recomienda [ver Dosificación y administración (2.9)].
La dosis recomendada de CABOMETYX en combinación con nivolumab se proporciona en la siguiente tabla:
Tabla 1. Dosis recomendada de CABOMETYX en combinación con nivolumab
Dosis recomendada
Duración del tratamiento
CABOMETYX 40 mg una vez al día sin alimentos
hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable
Nivolumab 240 mg cada 2 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) o 480 mg cada 4 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos)
hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable hasta por 2 años
2.3 Dosis recomendada para el carcinoma hepatocelular
La dosis recomendada de CABOMETYX como agente único es de 60 mg una vez al día hasta la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable administrada como se recomienda [ver Dosificación y administración (2.9)].
2.4 Dosis recomendada para el cáncer de tiroides diferenciado
La dosis recomendada de CABOMETYX como agente único para pacientes adultos y pediátricos de 12 años de edad y mayores con un ASC mayor o igual a 1.2 m2 es de 60 mg una vez al día hasta la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable administrada como se recomienda [ver Dosificación y administración (2.9), Farmacología clínica (12.3)].
La dosis recomendada de CABOMETYX como agente único en pacientes pediátricos de 12 años de edad y mayores con un ASC inferior a 1.2 m2 es de 40 mg una vez al día hasta la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable administrada como se recomienda [ver Dosificación y administración (2.9), Farmacología clínica (12.3)].
2.5 Modificaciones de la dosis para las reacciones adversas
Suspenda CABOMETYX para:
Reacciones adversas intolerables de grado 2
Reacciones adversas de grado 3 o 4
Osteonecrosis de la mandíbula
Tras la resolución/mejora (es decir, el regreso al valor inicial o la resolución al Grado 1) de una reacción adversa, reduzca la dosis de la siguiente manera:
Tabla 2. Reducciones de dosis recomendadas para CABOMETYX para reacciones adversas
Suspender CABOMETYX hasta que la situación mejore hasta el valor inicial o ≤ Grado 1
Reanudar con una dosis reducida
La siguiente tabla representa las modificaciones de la dosis para el medicamento administrado en combinación que son diferentes de las descritas anteriormente para CABOMETYX o en la información de prescripción completa:
Tabla 4. Modificaciones de dosis específicas recomendadas para las reacciones adversas hepáticas para la combinación
Considere la terapia con corticosteroides para las reacciones adversas hepáticas si se suspende o interrumpe CABOMETYX cuando se administra en combinación con nivolumab
Después de la recuperación, se puede considerar la posibilidad de volver a administrar CABOMETYX y/o nivolumab. Si se vuelve a administrar nivolumab con o sin CABOMETYX, consulte la información de prescripción de nivolumab.
CABOMETYX en combinación con nivolumab
ALT o AST >3 veces el LSN pero ≤10 veces el LSN con bilirrubina total concurrente <2 veces el LSN
Suspender* tanto CABOMETYX como nivolumab hasta que las reacciones adversas se recuperen† a los Grados 0 o 1
ALT o AST >10 veces el LSN o >3 veces el LSN con bilirrubina total concurrente ≥2 veces el LSN
Suspender de forma permanente tanto CABOMETYX como nivolumab
Al administrar CABOMETYX en combinación con nivolumab para el tratamiento del CCR avanzado, consulte la información de prescripción de nivolumab.
2.6 Modificaciones de la dosis para la administración conjunta con inhibidores potentes del CYP3A4
Reduzca la dosis diaria de CABOMETYX en 20 mg (por ejemplo, de 60 mg a 40 mg al día o de 40 mg a 20 mg al día o de 20 mg al día a 20 mg en días alternos en pacientes pediátricos con una ASC menor de 1,2 m2). Reanude la dosis que se utilizaba antes de iniciar el inhibidor potente del CYP3A4 de 2 a 3 días después de la suspensión del inhibidor potente [ver Interacciones farmacológicas (7.1), Farmacología clínica (12.3)].
2.7 Modificaciones de la dosis para la administración conjunta con inductores potentes del CYP3A4
Aumente la dosis diaria de CABOMETYX en 20 mg (por ejemplo, de 60 mg a 80 mg al día o de 40 mg a 60 mg al día) según se tolere. Reanude la dosis que se utilizaba antes de iniciar el inductor potente del CYP3A4 de 2 a 3 días después de la suspensión del inductor potente. No exceda una dosis diaria de 80 mg [ver Interacciones farmacológicas (7.1), Farmacología clínica (12.3)].
2.8 Modificaciones de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática
Reduzca la dosis inicial de CABOMETYX de 60 mg al día a 40 mg al día o de 40 mg al día a 20 mg al día (para pacientes pediátricos con una ASC inferior a 1,2 m2) en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) [ver Uso en poblaciones específicas (8.6), Farmacología clínica (12.3)].
2.9 Administración
No administre CABOMETYX con alimentos. Administre al menos 1 hora antes o al menos 2 horas después de comer [ver Farmacología clínica (12.3)].
Trague los comprimidos de CABOMETYX enteros. No triture los comprimidos de CABOMETYX.
No tome una dosis olvidada dentro de las 12 horas siguientes a la siguiente dosis.
Modifique la dosis de CABOMETYX en pacientes que toman medicamentos que se sabe que inducen o inhiben fuertemente el CYP3A4 y en pacientes con insuficiencia hepática moderada [ver Posología y administración (2.6, 2.7, 2.8)].
3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES
Comprimidos:
60 mg: amarillo recubierto con película, forma ovalada sin ranura y grabado con “XL” en un lado y “60” en el otro lado.
40 mg: amarillo recubierto con película, forma triangular sin ranura y grabado con “XL” en un lado y “40” en el otro lado.
20 mg: amarillo recubierto con película, redondo sin ranura y grabado con “XL” en un lado y “20” en el otro lado.
4 CONTRAINDICACIONES
Ninguna.
5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
5.1 Hemorragia
Se produjeron hemorragias graves y fatales con CABOMETYX [ver Reacciones adversas (6.1)]. La incidencia de eventos hemorrágicos de Grado 3 a 5 fue del 5% en pacientes tratados con CABOMETYX en estudios de CCR, CHC y DTC.
Suspenda CABOMETYX para hemorragia de Grado 3 o 4 y antes de la cirugía según lo recomendado [ver Dosificación y administración (2.5), Advertencias y precauciones (5.10, 5.11)]. No administre CABOMETYX a pacientes que tengan antecedentes recientes de hemorragia, incluida hemoptisis, hematemesis o melena.
5.2 Perforaciones y fístulas
Se produjeron fístulas, incluidos casos fatales, en el 1% de los pacientes tratados con CABOMETYX [ver Reacciones adversas (6.1)]. Se produjeron perforaciones gastrointestinales (GI), incluidos casos fatales, en el 1% de los pacientes tratados con CABOMETYX.
Controle a los pacientes para detectar signos y síntomas de fístulas y perforaciones, incluidos absceso y sepsis. Suspenda CABOMETYX en pacientes que experimenten una fístula de Grado 4 o una perforación GI [ver Dosificación y administración (2.5)].
5.3 Eventos trombóticos
CABOMETYX aumentó el riesgo de eventos trombóticos [ver Reacciones adversas (6.1)]. La tromboembolia venosa ocurrió en el 7% (incluido el 4% de embolia pulmonar) y la tromboembolia arterial ocurrió en el 2% de los pacientes tratados con CABOMETYX. Se produjeron eventos trombóticos fatales en pacientes tratados con CABOMETYX.
Suspenda CABOMETYX en pacientes que desarrollen un infarto agudo de miocardio o eventos tromboembólicos arteriales o venosos graves que requieran intervención médica [ver Dosificación y administración (2.5)].
5.4 Hipertensión y crisis hipertensiva
CABOMETYX puede causar hipertensión, incluida la crisis hipertensiva [ver Reacciones adversas (6.1)]. Se informó hipertensión en el 37% (16% Grado 3 y <1% Grado 4) de los pacientes tratados con CABOMETYX.
No inicie CABOMETYX en pacientes con hipertensión no controlada. Controle la presión arterial regularmente durante el tratamiento con CABOMETYX. Suspenda CABOMETYX para la hipertensión que no esté adecuadamente controlada con el manejo médico; cuando esté controlada, reanude CABOMETYX a una dosis reducida [ver Dosificación y administración (2.5)]. Suspenda permanentemente CABOMETYX para la hipertensión grave que no se puede controlar con terapia antihipertensiva o para la crisis hipertensiva [ver Dosificación y administración (2.5)].
5.5 Diarrea
La diarrea ocurrió en el 62% de los pacientes tratados con CABOMETYX. La diarrea de Grado 3 ocurrió en el 10% de los pacientes tratados con CABOMETYX [ver Reacciones adversas (6.1)].
Controle y maneje a los pacientes usando antidiarreicos según sea necesario. Suspenda CABOMETYX hasta que mejore a ≤ Grado 1, reanude CABOMETYX a una dosis reducida [ver Dosificación y administración (2.5)].
5.6 Eritrodisestesia palmar-plantar
La eritrodisestesia palmar-plantar (PPE) ocurrió en el 45% de los pacientes tratados con CABOMETYX [ver Reacciones adversas (6.1)]. La PPE de Grado 3 ocurrió en el 13% de los pacientes tratados con CABOMETYX.
Suspenda CABOMETYX hasta que mejore a Grado 1 y reanude CABOMETYX a una dosis reducida para PPE de Grado 2 intolerable o PPE de Grado 3 [ver Dosificación y administración (2.5)].
5.7 Hepatotoxicidad
CABOMETYX en combinación con nivolumab puede causar toxicidad hepática con mayores frecuencias de elevaciones de ALT y AST de Grados 3 y 4 en comparación con CABOMETYX solo.
Controle las enzimas hepáticas antes de iniciar y periódicamente durante el tratamiento. Considere un control más frecuente de las enzimas hepáticas en comparación con cuando los medicamentos se administran como agentes únicos. Para las enzimas hepáticas elevadas, interrumpa CABOMETYX y nivolumab y considere la administración de corticosteroides [ver Dosificación y administración (2.5)].
Con la combinación de CABOMETYX y nivolumab, se observaron ALT o AST aumentados de Grados 3 y 4 en el 11% de los pacientes [ver Reacciones adversas (6.1)]. Se informó ALT o AST > 3 veces el ULN (Grado ≥2) en 83 pacientes, de los cuales 23 (28%) recibieron corticosteroides sistémicos; ALT o AST se resolvieron a Grados 0-1 en 74 (89%). Entre los 44 pacientes con ALT o AST aumentado de Grado ≥2 que fueron retados con CABOMETYX (n=9) o nivolumab (n=11) como agente único o con ambos (n=24), se observó una recurrencia de ALT o AST aumentado de Grado ≥2 en 2 pacientes que recibieron CABOMETYX, 2 pacientes que recibieron nivolumab y 7 pacientes que recibieron tanto CABOMETYX como nivolumab. Suspenda y reanude a una dosis reducida según la gravedad [ver Dosificación y administración (2.5)].
5.8 Insuficiencia suprarrenal
CABOMETYX en combinación con nivolumab puede causar insuficiencia suprarrenal primaria o secundaria. Para la insuficiencia suprarrenal de Grado 2 o superior, inicie el tratamiento sintomático, incluida la terapia de reemplazo hormonal según esté clínicamente indicado. Suspenda CABOMETYX y/o nivolumab y reanude CABOMETYX a una dosis reducida según la gravedad [ver Dosificación y administración (2.5)].
La insuficiencia suprarrenal ocurrió en el 4.7% (15/320) de los pacientes con CCR que recibieron CABOMETYX con nivolumab, incluidas reacciones adversas de Grado 3 (2.2%) y Grado 2 (1.9%). La insuficiencia suprarrenal provocó la interrupción permanente de CABOMETYX y nivolumab en el 0.9% y la suspensión de CABOMETYX y nivolumab en el 2.8% de los pacientes con CCR.
Aproximadamente el 80% (12/15) de los pacientes con insuficiencia suprarrenal recibieron terapia de reemplazo hormonal, incluidos corticosteroides sistémicos. La insuficiencia suprarrenal se resolvió en el 27% (n = 4) de los 15 pacientes. De los 9 pacientes en quienes se suspendió CABOMETYX con nivolumab por insuficiencia suprarrenal, 6 reanudaron el tratamiento después de la mejora de los síntomas; de estos, todos (n = 6) recibieron terapia de reemplazo hormonal y 2 tuvieron recurrencia de la insuficiencia suprarrenal.
5.9 Proteinuria
Se observó proteinuria en el 8% de los pacientes que recibieron CABOMETYX [ver Reacciones adversas (6.1)].
Controle la proteína en la orina regularmente durante el tratamiento con CABOMETYX. Para la proteinuria de grado 2 o 3, suspenda CABOMETYX hasta que mejore a ≤ proteinuria de grado 1, reanude CABOMETYX a una dosis reducida. Suspenda CABOMETYX en pacientes que desarrollen síndrome nefrótico [ver Dosificación y administración (2.5)].
5.10 Osteonecrosis de la mandíbula
La osteonecrosis de la mandíbula (ONJ) ocurrió en <1% de los pacientes tratados con CABOMETYX [ver Reacciones adversas (6.1)].
La ONJ puede manifestarse como dolor en la mandíbula, osteomielitis, osteítis, erosión ósea, infección dental o periodontal, dolor de muelas, ulceración o erosión gingival, dolor persistente en la mandíbula o curación lenta de la boca o la mandíbula después de la cirugía dental. Realice un examen oral antes de iniciar CABOMETYX y periódicamente durante CABOMETYX. Avise a los pacientes sobre las buenas prácticas de higiene oral. Suspenda CABOMETYX durante al menos 3 semanas antes de la cirugía dental programada o los procedimientos dentales invasivos, si es posible. Suspenda CABOMETYX por el desarrollo de ONJ hasta que se resuelva por completo, reanude a una dosis reducida [ver Dosificación y administración (2.5)].
5.11 Deterioro de la cicatrización de heridas
Se produjeron complicaciones de la herida con CABOMETYX [ver Reacciones adversas (6.1)]. Suspenda CABOMETYX durante al menos 3 semanas antes de la cirugía electiva [ver Dosificación y administración (2.1)]. No administre CABOMETYX durante al menos 2 semanas después de una cirugía mayor y hasta que la herida cicatrice adecuadamente. No se ha establecido la seguridad de la reanudación de CABOMETYX después de la resolución de las complicaciones de la cicatrización de heridas [ver Dosificación y administración (2.5)].
5.12 Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible
El síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS), un síndrome de edema vasogénico subcortical diagnosticado por hallazgos característicos en la resonancia magnética, puede ocurrir con CABOMETYX. Realice una evaluación para RPLS en cualquier paciente que presente convulsiones, dolor de cabeza, trastornos visuales, confusión o alteración de la función mental. Suspenda CABOMETYX en pacientes que desarrollen RPLS [ver Dosificación y administración (2.5)].
5.13 Disfunción tiroidea
Se ha observado disfunción tiroidea, principalmente hipotiroidismo, con CABOMETYX. Con base en la población de seguridad [ver Reacciones adversas (6.1)], la disfunción tiroidea ocurrió en el 19% de los pacientes tratados con CABOMETYX, incluido el grado 3 en el 0,4% de los pacientes.
Los pacientes deben evaluarse para detectar signos de disfunción tiroidea antes de iniciar CABOMETYX y controlarse para detectar signos y síntomas de disfunción tiroidea durante el tratamiento con CABOMETYX. Las pruebas de función tiroidea y el manejo de la disfunción deben realizarse según lo indicado clínicamente [ver Dosificación y administración (2.5)].
5.14 Hipocalcemia
CABOMETYX puede causar hipocalcemia. Con base en la población de seguridad [ver Reacciones adversas (6.1)], la hipocalcemia ocurrió en el 13% de los pacientes tratados con CABOMETYX, incluido el grado 3 en el 2% y el grado 4 en el 1% de los pacientes. Los datos de anormalidades de laboratorio no se recopilaron en CABOSUN.
En COSMIC-311 [ver Estudios clínicos (14.3)], la hipocalcemia ocurrió en el 36% de los pacientes tratados con CABOMETYX, incluido el grado 3 en el 6% y el grado 4 en el 3% de los pacientes.
Controle los niveles de calcio en sangre y reemplace el calcio según sea necesario durante el tratamiento. Suspenda y reanude a una dosis reducida una vez que se recupere o suspenda permanentemente CABOMETYX según la gravedad [ver Dosificación y administración (2.5)].
5.15 Toxicidad embrio-fetal
Con base en los datos de estudios en animales y su mecanismo de acción, CABOMETYX puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. La administración de cabozantinib a animales preñados durante la organogénesis provocó embrioletalidad a exposiciones inferiores a las que se producen clínicamente a la dosis recomendada, y un aumento de la incidencia de variaciones esqueléticas en ratas y variaciones viscerales y malformaciones en conejos.
Avise a las mujeres embarazadas del riesgo potencial para el feto. Avise a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con CABOMETYX y durante 4 meses después de la última dosis [ver Uso en poblaciones específicas (8.1, 8.3), Farmacología clínica (12.1)].
6 REACCIONES ADVERSAS
Las siguientes reacciones adversas clínicamente significativas se discuten en otras partes de la etiqueta:
Los datos descritos en la sección ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES y a continuación reflejan la exposición a CABOMETYX como agente único en 409 pacientes con RCC inscritos en ensayos aleatorizados controlados con activo (CABOSUN, METEOR), 467 pacientes con HCC inscritos en un ensayo aleatorizado controlado con placebo (CELESTIAL), y 125 pacientes con DTC inscritos en un ensayo aleatorizado controlado con placebo (COSMIC-311), y en combinación con nivolumab 240 mg/m2 cada 2 semanas en 320 pacientes con RCC inscritos en un ensayo aleatorizado controlado con activo (CHECKMATE-9ER).
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Carcinoma de células renales
METEOR
La seguridad de CABOMETYX se evaluó en METEOR, un ensayo aleatorizado, abierto, en el que 331 pacientes con carcinoma de células renales avanzado recibieron CABOMETYX 60 mg una vez al día y 322 pacientes recibieron everolimus 10 mg una vez al día hasta la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable. Los pacientes en ambos brazos que tuvieron progresión de la enfermedad podrían continuar el tratamiento a discreción del investigador [ver Estudios clínicos (14)]. La duración media del tratamiento fue de 7,6 meses (rango 0,3 – 20,5) para los pacientes que recibieron CABOMETYX y de 4,4 meses (rango 0,21 – 18,9) para los pacientes que recibieron everolimus.
Las reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 25% de los pacientes tratados con CABOMETYX, en orden de frecuencia decreciente, fueron: diarrea, fatiga, náuseas, disminución del apetito, eritrodisestesia palmar-plantar (PPE), hipertensión, vómitos, disminución de peso y estreñimiento. Las reacciones adversas de grado 3-4 y las anomalías de laboratorio que ocurrieron en ≥ 5% de los pacientes fueron hipertensión, diarrea, fatiga, PPE, hiponatremia, hipofosfatemia, hipomagnesemia, linfopenia, anemia, hipopotasemia y aumento de GGT.
La dosis se redujo en el 60% de los pacientes que recibieron CABOMETYX y en el 24% de los pacientes que recibieron everolimus. El veinte por ciento (20%) de los pacientes recibieron CABOMETYX 20 mg una vez al día como su dosis más baja. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la reducción de la dosis en los pacientes tratados con CABOMETYX fueron: diarrea, PPE, fatiga e hipertensión. Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción de la dosis ocurrieron en el 70% de los pacientes que recibieron CABOMETYX y en el 59% de los pacientes que recibieron everolimus. Las reacciones adversas llevaron a la interrupción del tratamiento del estudio en el 10% de los pacientes que recibieron CABOMETYX y en el 10% de los pacientes que recibieron everolimus. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción permanente en los pacientes tratados con CABOMETYX fueron la disminución del apetito (2%) y la fatiga (1%).
Tabla 5. Reacciones adversas que ocurren en ≥ 10% de los pacientes que recibieron CABOMETYX en METEOR
Otras reacciones adversas clínicamente importantes (de todos los grados) que se informaron en <10% de los pacientes tratados con CABOMETYX incluyeron: complicaciones de la herida (2%), convulsión (<1%), pancreatitis (<1%), osteonecrosis de la mandíbula (<1%) y hepatitis colestásica (<1%).
Tabla 6. Anormalidades de laboratorio que ocurren en ≥ 25% de los pacientes que recibieron CABOMETYX en METEOR
La seguridad de CABOMETYX se evaluó en CABOSUN, un ensayo aleatorizado, abierto en pacientes con carcinoma de células renales avanzado, en el que 78 pacientes recibieron CABOMETYX
60 mg una vez al día y 72 pacientes recibieron sunitinib 50 mg una vez al día (4 semanas de tratamiento seguidas de 2 semanas de descanso), hasta la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable [ver Estudios clínicos (14.1)]. La duración media del tratamiento fue de 6,5 meses (rango 0,2 – 28,7) para los pacientes que recibieron CABOMETYX y de 3,1 meses (rango 0,2 – 25,5) para los pacientes que recibieron sunitinib.
Dentro de los 30 días del tratamiento, hubo 4 muertes en pacientes tratados con CABOMETYX y 6 muertes en pacientes tratados con sunitinib. De los 4 pacientes tratados con CABOMETYX, 2 pacientes murieron debido a perforación gastrointestinal, 1 paciente tuvo insuficiencia renal aguda y 1 paciente murió debido a deterioro clínico. Todas las reacciones adversas de Grado 3-4 se recopilaron en toda la población de seguridad. Las reacciones adversas de Grado 3-4 más frecuentes (≥5%) en pacientes tratados con CABOMETYX fueron hipertensión, diarrea, hiponatremia, hipofosfatemia, PPE, fatiga, aumento de ALT, disminución del apetito, estomatitis, dolor, hipotensión y síncope.
La dosis media diaria promedio fue de 50,3 mg para CABOMETYX y 44,7 mg para sunitinib (excluyendo los días programados de no dosificación de sunitinib). La dosis se redujo en el 46% de los pacientes que recibieron CABOMETYX y en el 35% de los pacientes que recibieron sunitinib. La dosis se mantuvo en el 73% de los pacientes que recibieron CABOMETYX y en el 71% de los pacientes que recibieron sunitinib. Según la disposición del paciente, el 21% de los pacientes que recibieron CABOMETYX y el 22% de los pacientes que recibieron sunitinib interrumpieron el tratamiento debido a una reacción adversa.
Tabla 7. Reacciones adversas de Grado 3-4 que ocurren en ≥ 1% de los pacientes que recibieron CABOMETYX en CABOSUN
La seguridad de CABOMETYX con nivolumab se evaluó en CHECKMATE-9ER, un estudio aleatorizado, abierto en pacientes con RCC avanzado previamente no tratado [ver Estudios clínicos (14.1)]. Los pacientes recibieron CABOMETYX 40 mg por vía oral una vez al día con nivolumab 240 mg durante 30 minutos cada 2 semanas (n=320) o sunitinib 50 mg al día, administrado por vía oral durante 4 semanas en tratamiento seguido de 2 semanas de descanso (n=320) [ver Estudios clínicos (14.1)]. CABOMETYX podría interrumpirse o reducirse a 20 mg al día o 20 mg cada dos días. La duración media del tratamiento fue de 14 meses (rango: 0,2 a 27 meses) en los pacientes tratados con CABOMETYX y nivolumab. En este ensayo, el 82% de los pacientes del brazo de CABOMETYX y nivolumab estuvieron expuestos al tratamiento durante >6 meses y el 60% de los pacientes estuvieron expuestos al tratamiento durante >1 año.
Las reacciones adversas graves ocurrieron en el 48% de los pacientes que recibieron CABOMETYX y nivolumab. Las reacciones adversas graves más frecuentes (≥2%) fueron diarrea, neumonía, neumonitis, embolia pulmonar, infección del tracto urinario e hiponatremia. Se produjeron perforaciones intestinales fatales en 3 (0,9%) pacientes.
Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción de CABOMETYX o nivolumab ocurrieron en el 20% de los pacientes: 8% solo CABOMETYX, 7% solo nivolumab y 6% ambos medicamentos debido a la misma reacción adversa al mismo tiempo. Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción o reducción de la dosis de CABOMETYX o nivolumab ocurrieron en el 83% de los pacientes: 46% solo CABOMETYX, 3% solo nivolumab y 21% ambos medicamentos debido a la misma reacción adversa al mismo tiempo, y 6% ambos medicamentos secuencialmente.
Las reacciones adversas más comunes notificadas en ≥20% de los pacientes tratados con CABOMETYX y nivolumab fueron diarrea, fatiga, hepatotoxicidad, PPE, estomatitis, erupción cutánea, hipertensión, hipotiroidismo, dolor musculoesquelético, disminución del apetito, náuseas, disgeusia, dolor abdominal, tos e infección del tracto respiratorio superior.
Tabla 8. Reacciones adversas en >15% de los pacientes que recibieron CABOMETYX y nivolumab – CHECKMATE-9ER
Incluye hepatotoxicidad, aumento de ALT, aumento de AST, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, aumento de la gamma-glutamil transferasa, hepatitis autoinmune, aumento de la bilirrubina en sangre, lesión hepática inducida por fármacos, aumento de las enzimas hepáticas, hepatitis, hiperbilirrubinemia, aumento de las pruebas de función hepática, pruebas de función hepática anormales, aumento de las transaminasas, insuficiencia hepática.
La incidencia de cada prueba se basa en el número de pacientes que tuvieron tanto una medición de laboratorio de referencia como al menos una medición de laboratorio durante el estudio: grupo CABOMETYX y nivolumab (rango: 170 a 317 pacientes) y grupo sunitinib (rango: 173 a 311 pacientes).
Química
ALT aumentada
79
9.8
39
3.5
AST aumentada
77
7.9
57
2.6
Hipofosfatemia
69
28
48
10
Hipocalcemia
54
1.9
24
0.6
Hipomagnesemia
47
1.3
25
0.3
Hiperglucemia
44
3.5
44
1.7
Hiponatremia
43
11
36
12
Lipasa aumentada
41
14
38
13
Amilasa aumentada
41
10
28
6
Fosfatasa alcalina aumentada
41
2.8
37
1.6
Creatinina aumentada
39
1.3
42
0.6
Hiperkalemia
35
4.7
27
1
Hipoglucemia
26
0.8
14
0.4
Hematología
Linfopenia
42
6.6
45
10
Trombocitopenia
41
0.3
70
9.7
Anemia
37
2.5
61
4.8
Leucopenia
37
0.3
66
5.1
Neutropenia
35
3.2
67
12
Carcinoma hepatocelular
La seguridad de CABOMETYX se evaluó en CELESTIAL, un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en el que 704 pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado fueron aleatorizados para recibir CABOMETYX 60 mg por vía oral una vez al día (n=467) o placebo (n=237) hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable [ver Estudios clínicos (14.2)]. La duración media del tratamiento fue de 3,8 meses (rango 0,1 – 37,3) para los pacientes que recibieron CABOMETYX y de 2,0 meses (rango 0,0 – 27,2) para los pacientes que recibieron placebo. La población expuesta a CABOMETYX fue del 81% de hombres, el 56% de blancos y tenía una edad media de 64 años.
Las reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 25% de los pacientes tratados con CABOMETYX, en orden de frecuencia decreciente fueron: diarrea, disminución del apetito, PPE, fatiga, náuseas, hipertensión y vómitos. Las reacciones adversas de grado 3-4 que ocurrieron en ≥ 5% de los pacientes fueron PPE, hipertensión, fatiga, diarrea, astenia y disminución del apetito. Hubo 6 reacciones adversas que llevaron a la muerte en pacientes que recibieron CABOMETYX (insuficiencia hepática, síndrome hepatorenal, fístula esofagogástrica, trombosis de la vena porta, embolia pulmonar, hemorragia gastrointestinal superior).
La dosis media diaria promedio fue de 35,8 mg para CABOMETYX. La dosis se redujo en el 62% de los pacientes que recibieron CABOMETYX; el 33% de los pacientes requirieron una reducción a 20 mg diarios. Las reacciones adversas o anormalidades de laboratorio más frecuentes que llevaron a la reducción de la dosis de CABOMETYX fueron: PPE, diarrea, fatiga, hipertensión y aumento de AST. Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción de la dosis ocurrieron en el 84% de los pacientes que recibieron CABOMETYX. Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción permanente de CABOMETYX ocurrieron en el 16% de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción permanente de CABOMETYX fueron PPE (2%), fatiga (2%), disminución del apetito (1%), diarrea (1%) y náuseas (1%).
Tabla 10. Reacciones adversas que ocurren en ≥ 5% de los pacientes tratados con CABOMETYX en CELESTIAL*
La seguridad de CABOMETYX se evaluó en COSMIC-311, un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en el que 187 pacientes con cáncer de tiroides diferenciado avanzado fueron aleatorizados para recibir CABOMETYX 60 mg por vía oral una vez al día (n = 125) o placebo (n = 62) con atención de apoyo hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable [véase Estudios clínicos (14.3)]. En el momento del análisis de eficacia primaria, la mediana de la duración del tratamiento fue de 4.4 meses (rango 0.0 – 15.7) para los pacientes que recibieron CABOMETYX y 2.3 meses (rango 0.3 – 11.6) para los pacientes que recibieron placebo. La edad mediana fue de 66 años (rango 32 a 85 años), el 55% eran mujeres, el 70% eran blancas, el 18% asiáticas, el 2% negras, el 2% eran indios americanos o nativos de Alaska y el 63% habían recibido lenvatinib previamente.
Las reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 25% de los pacientes tratados con CABOMETYX, en orden de frecuencia decreciente, fueron: diarrea, PPE, fatiga, hipertensión y estomatitis. Las reacciones adversas de Grado 3-4 que ocurrieron en ≥ 5% de los pacientes fueron PPE, hipertensión, fatiga, diarrea y estomatitis. Las reacciones adversas serias ocurrieron en el 34% de los pacientes que recibieron CABOMETYX. Las reacciones adversas serias en ≥ 2% incluyeron diarrea, derrame pleural, embolismo pulmonar y disnea. Las reacciones adversas fatales ocurrieron en el 1.6% de los pacientes en el brazo de CABOMETYX, incluyendo hemorragia arterial (0.8%) y embolismo pulmonar (0.8%).
La mediana de la dosis diaria media fue de 42.0 mg para CABOMETYX. La dosis se redujo en el 56% de los pacientes que recibieron CABOMETYX; el 22% de los pacientes requirieron una segunda reducción de dosis. Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 5%) que llevaron a la reducción de la dosis de CABOMETYX fueron PPE, diarrea, fatiga, proteinuria y pérdida del apetito. Las interrupciones de la dosis ocurrieron en el 72% de los pacientes que recibieron CABOMETYX. Las reacciones adversas que requirieron la interrupción de la dosis en ≥ 5% de los pacientes fueron PPE, diarrea, disnea, hipertensión, pérdida del apetito y proteinuria. Las reacciones adversas que llevaron a la discontinuación permanente de CABOMETYX ocurrieron en el 5% de los pacientes.
Tabla 12. Reacciones Adversas que Ocurrieron en ≥ 5% de los Pacientes Tratados con CABOMETYX en COSMIC-311*
Incluye anormalidades de laboratorio que son más frecuentes en el brazo de CABOMETYX y tienen una diferencia entre brazos de ≥ 5% (todos los grados) o ≥ 2% (Grado 3-4)
Los grados definidos por el patrocinador para LDH fueron los siguientes: Grado 1 (> ULN a ≤ 2 × ULN), Grado 2 (> 2 × ULN a ≤ 3 × ULN), Grado 3 (> 3 × ULN).
Las siguientes reacciones adversas se han identificado durante el uso posterior a la aprobación de CABOMETYX. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.
Trastornos vasculares: Aneurisma arterial (incluido el aórtico), disecciones y rotura
7 INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
7.1 Efectos de otros medicamentos en CABOMETYX
Inhibidores fuertes de CYP3A4
La coadministración de una formulación de cápsula de cabozantinib con un inhibidor fuerte de CYP3A4 aumentó la exposición a cabozantinib, lo que puede aumentar el riesgo de reacciones adversas relacionadas con la exposición [ver Farmacología clínica (12.3)]. Evite la coadministración de CABOMETYX con inhibidores fuertes de CYP3A4. Reduzca la dosis de CABOMETYX si no se puede evitar la coadministración con inhibidores fuertes de CYP3A4 [ver Dosificación y administración (2.6)]. Evite el pomelo o el zumo de pomelo, que también pueden aumentar la exposición a cabozantinib.
Inductores fuertes de CYP3A
La coadministración de una formulación de cápsula de cabozantinib con un inductor fuerte de CYP3A4 disminuyó la exposición a cabozantinib, lo que puede reducir la eficacia [ver Farmacología clínica (12.3)]. Evite la coadministración de CABOMETYX con inductores fuertes de CYP3A4. Aumente la dosis de CABOMETYX si no se puede evitar la coadministración con inductores fuertes de CYP3A4 [ver Dosificación y administración (2.7)]. Evite la hierba de San Juan, que también puede disminuir la exposición a cabozantinib.
8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS
8.1 Embarazo
Resumen de Riesgos
Basado en los hallazgos de estudios en animales y su mecanismo de acción [ver Farmacología Clínica (12.1)], CABOMETYX puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. No hay datos disponibles en mujeres embarazadas para informar el riesgo asociado al fármaco. En estudios de toxicología reproductiva y de desarrollo animal, la administración de cabozantinib a ratas y conejas embarazadas durante la organogénesis resultó en letalidad embrio-fetal y anomalías estructurales a exposiciones que estaban por debajo de las que ocurren clínicamente a la dosis recomendada (ver Datos). Advierta a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para el feto.
En la población general de los EE. UU., el riesgo de fondo estimado de defectos de nacimiento mayores y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4% y del 15-20%, respectivamente.
Datos
Datos de animales
En un estudio de desarrollo embrio-fetal en ratas embarazadas, la administración oral diaria de cabozantinib durante toda la organogénesis provocó un aumento de la letalidad embrio-fetal en comparación con los controles a una dosis de 0,03 mg/kg (aproximadamente 0,12 veces el área bajo la curva [AUC] humana a la dosis recomendada). Los hallazgos incluyeron retraso en la osificación y variaciones esqueléticas a una dosis de 0,01 mg/kg/día (aproximadamente 0,04 veces el AUC humano a la dosis recomendada).
En conejas embarazadas, la administración oral diaria de cabozantinib durante toda la organogénesis resultó en hallazgos de malformaciones viscerales y variaciones, incluido el tamaño reducido del bazo y la falta de lóbulo pulmonar a 3 mg/kg (aproximadamente 1,1 veces el AUC humano a la dosis recomendada).
En un estudio pre y postnatal en ratas, se administró cabozantinib por vía oral desde el día 10 de gestación hasta el día 20 postnatal. Cabozantinib no produjo toxicidad materna adversa ni afectó el embarazo, el parto o la lactancia de las ratas hembras, y no afectó la supervivencia, el crecimiento o el desarrollo postnatal de las crías a dosis de hasta 0,3 mg/kg/día (0,05 veces la dosis clínica máxima recomendada).
8.2 Lactancia
Resumen de Riesgos
No hay información sobre la presencia de cabozantinib o sus metabolitos en la leche materna, o sus efectos en el niño amamantado o la producción de leche. Debido al potencial de reacciones adversas graves en los niños amamantados, se debe aconsejar a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento con CABOMETYX y durante 4 meses después de la dosis final.
8.3 Mujeres y Hombres con Potencial Reproductivo
Prueba de Embarazo
Verifique el estado de embarazo de las mujeres con potencial reproductivo antes de iniciar el tratamiento con CABOMETYX [ver Uso en Poblaciones Específicas (8.1)].
Se debe aconsejar a las mujeres con potencial reproductivo que utilicen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con CABOMETYX y durante 4 meses después de la dosis final.
Infertilidad
Mujeres y Hombres
Basado en los hallazgos en animales, CABOMETYX puede afectar la fertilidad en mujeres y hombres con potencial reproductivo [ver Toxicología No Clínica (13.1)].
8.4 Uso Pediátrico
La seguridad y eficacia de CABOMETYX para el tratamiento del cáncer de tiroides diferenciado (CDT) se han establecido en pacientes pediátricos de 12 años de edad o mayores.
El uso de CABOMETYX en pacientes pediátricos de 12 años de edad o mayores con CDT está respaldado por evidencia de estudios adecuados y bien controlados de CABOMETYX en adultos con datos farmacocinéticos poblacionales adicionales que demuestran que la exposición a cabozantinib está dentro del mismo rango entre adultos y pacientes pediátricos de 12 años de edad o mayores a las dosis recomendadas [ver Dosificación y Administración (2.5), Reacciones Adversas (6.1), Farmacología Clínica (12.3) y Estudios Clínicos (14.3)].
Se ha observado ensanchamiento de la fisis en niños con placas de crecimiento abiertas cuando se tratan con CABOMETYX. Con base en los datos limitados disponibles sobre los efectos de CABOMETYX en el crecimiento longitudinal, se recomienda el monitoreo del crecimiento de la fisis y longitudinal en niños con placas de crecimiento abiertas.
La seguridad y eficacia de CABOMETYX en pacientes pediátricos menores de 12 años de edad no se han establecido.
Datos de Toxicidad Animal Juvenil
Se administraron cabozantinib a ratas juveniles a dosis de 1 o 2 mg/kg/día desde el día 12 postnatal (comparable a menos de 2 años en humanos) hasta el día 35 o 70 postnatal. Se produjeron muertes a dosis ≥1 mg/kg/día (aproximadamente 0,16 veces la dosis clínica de 60 mg/día basada en el área de superficie corporal). Se observó hipoactividad a ambas dosis probadas en el día 22 postnatal. Los objetivos fueron generalmente similares a los observados en animales adultos, ocurrieron a ambas dosis e incluyeron el riñón (nefropatía, glomerulonefritis), órganos reproductivos, tracto gastrointestinal (dilatación quística e hiperplasia en la glándula de Brunner e inflamación del duodeno; e hiperplasia epitelial del colon y ciego), médula ósea (hipocelularidad y depleción linfoide) e hígado. También se produjeron anomalías dentales y blanqueamiento, así como efectos en los huesos, incluida la reducción del contenido y la densidad mineral ósea, la hipertrofia de la fisis y la disminución del hueso cortical a todos los niveles de dosis. La recuperación no se evaluó a una dosis de 2 mg/kg (aproximadamente 0,32 veces la dosis clínica de 60 mg basada en el área de superficie corporal) debido a los altos niveles de mortalidad. En el nivel de dosis bajo, los efectos en los parámetros óseos se resolvieron parcialmente, pero los efectos en el riñón y el epidídimo/testículo persistieron después de que cesó el tratamiento.
8.5 Uso Geriátrico
En CABOSUN y METEOR, el 41% de los 409 pacientes tratados con CABOMETYX tenían 65 años de edad o más, y el 8% tenían 75 años de edad o más. En CELESTIAL, el 49% de los 467 pacientes tratados con CABOMETYX tenían 65 años de edad o más, y el 15% tenían 75 años de edad o más [ver Estudios Clínicos (14)].
No se observaron diferencias generales en la seguridad o eficacia entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes.
De los 320 pacientes aleatorizados a CABOMETYX administrado con nivolumab en CHECKMATE-9ER, el 41% tenía 65 años o más y el 9% tenía 75 años o más. No se informó ninguna diferencia general en la seguridad entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes.
8.6 Deterioro hepático
Se ha observado un aumento de la exposición a cabozantinib en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B). Reduzca la dosis de CABOMETYX en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Evite CABOMETYX en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C), ya que no se ha estudiado en esta población [ver Dosificación y administración (2.8), Farmacología clínica (12.3)].
8.7 Deterioro renal
No se recomienda ningún ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No hay experiencia con CABOMETYX en pacientes con insuficiencia renal grave [ver Farmacología clínica (12.3)].
10 SOBREDOSIS
Se reportó un caso de sobredosis después de la administración de otra formulación de cabozantinib; un paciente tomó inadvertidamente el doble de la dosis prevista durante 9 días. El paciente sufrió deterioro de la memoria de Grado 3, cambios en el estado mental de Grado 3, trastorno cognitivo de Grado 3, pérdida de peso de Grado 2 y aumento de BUN de Grado 1. El grado de recuperación no se documentó.
11 DESCRIPCIÓN
CABOMETYX es la sal de (S)-malato de cabozantinib, un inhibidor de quinasa. El cabozantinib (S)-malato se describe químicamente como N-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-yloxi)fenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (2S)-hidroxibutandioato. La fórmula molecular es C28H24FN3O5•C4H6O5 y el peso molecular es de 635.6 Daltons como sal de malato. La estructura química del cabozantinib (S)-malato es:
El cabozantinib (S)-malato es un sólido blanco a blanco apagado que es prácticamente insoluble en medios acuosos.
Las tabletas de CABOMETYX (cabozantinib) para uso oral se suministran como tabletas recubiertas con película que contienen 20 mg, 40 mg o 60 mg de cabozantinib, lo que equivale a 25 mg, 51 mg o 76 mg de cabozantinib (S)-malato, respectivamente. CABOMETYX también contiene los siguientes ingredientes inactivos: celulosa microcristalina, lactosa anhidra, hidroxipropil celulosa, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio.
El recubrimiento de la película contiene hipromelosa, dióxido de titanio, triacetina y óxido de hierro amarillo.
12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA
12.1 Mecanismo de acción
Los ensayos bioquímicos y/o celulares in vitro han demostrado que cabozantinib inhibe la actividad de la tirosina quinasa de MET, VEGFR-1, -2 y -3, AXL, RET, ROS1, TYRO3, MER, KIT, TRKB, FLT-3 y TIE-2. Estas tirosina quinasas receptoras están involucradas tanto en la función celular normal como en procesos patológicos como la oncogenia, la metástasis, la angiogénesis tumoral, la resistencia a los fármacos y el mantenimiento del microambiente tumoral.
12.2 Farmacodinamia
Se desconoce la relación exposición-respuesta o -seguridad de cabozantinib.
Electrofisiología cardíaca
El efecto de cabozantinib en el intervalo QTc se evaluó en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en pacientes con cáncer medular de tiroides a los que se administró una formulación de cápsula de cabozantinib. Se observó un aumento medio del QTcF de 10 a 15 ms a las 4 semanas después del inicio. No se pudo establecer definitivamente una relación concentración-QTc. No se observaron cambios en la morfología de la forma de onda cardíaca o nuevos ritmos. Ningún paciente en este estudio tuvo un QTcF confirmado > 500 ms ni ningún paciente en METEOR, CABOSUN, CELESTIAL, o CHECKMATE-9ER, o COSMIC-311.
12.3 Farmacocinética
La dosificación diaria repetida de una formulación de cápsula de cabozantinib durante 19 días dio como resultado una acumulación media de cabozantinib de 4 a 5 veces (basada en el AUC) en comparación con la administración de una dosis única; el estado estacionario se logró al día 15.
Absorción
El tiempo medio hasta alcanzar las concentraciones máximas de cabozantinib (Tmax) osciló entre 3 y 4 horas después de la dosis. Se observó un aumento del 19% en la Cmax de CABOMETYX en comparación con una formulación de cápsula de cabozantinib después de una dosis única de 140 mg. Se observó una diferencia inferior al 10% en el AUC entre CABOMETYX y una formulación de cápsula de cabozantinib [ver Dosificación y administración (2.1)].
Efecto de los alimentos
La Cmax y el AUC de cabozantinib aumentaron un 41% y un 57%, respectivamente, después de una comida rica en grasas en relación con las condiciones de ayuno en sujetos sanos a los que se administró una dosis oral única de una formulación de cápsula de cabozantinib.
Distribución
El volumen de distribución oral (Vz/F) de cabozantinib es de aproximadamente 319 L. Cabozantinib se une en gran medida a las proteínas en el plasma humano (≥ 99,7%).
Eliminación
La vida media terminal predicha es de aproximadamente 99 horas y el aclaramiento (CL/F) en estado estacionario se estima en 2,2 L/hora.
Metabolismo
Cabozantinib es un sustrato de CYP3A4 in vitro.
Excreción
Aproximadamente el 81% de la radiactividad total administrada se recuperó en un período de recolección de 48 días después de una dosis única de 14C-cabozantinib radiomarcado en sujetos sanos. Aproximadamente el 54% se recuperó en las heces y el 27% en la orina. El cabozantinib sin cambios representó el 43% de la radiactividad total en las heces y no fue detectable en la orina después de una recolección de 72 horas.
Poblaciones específicas
Las siguientes características del paciente no dieron como resultado una diferencia clínicamente relevante en la farmacocinética de cabozantinib: edad (32-86 años), sexo, raza (blancos y no blancos) o insuficiencia renal leve a moderada (eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m2 según lo estimado por MDRD (modificación de la dieta en la ecuación de la enfermedad renal)). Se desconoce la farmacocinética de cabozantinib en pacientes con eGFR < 29 mL/min/1,73m2 según lo estimado por la ecuación MDRD o que requieren diálisis.
Pacientes pediátricos
Se espera que las exposiciones sistémicas a cabozantinib en pacientes pediátricos de 12 años o más a las dosis recomendadas sean comparables a la exposición en adultos a la dosis de CABOMETYX 60 mg una vez al día.
Pacientes con insuficiencia hepática
Con base en un análisis farmacocinético poblacional de cabozantinib en sujetos sanos y pacientes con cáncer, no se observaron diferencias clínicamente significativas en la exposición media a cabozantinib entre los sujetos con función hepática normal (bilirrubina total y AST ≤ ULN) y aquellos con insuficiencia hepática leve (bilirrubina total ≤ ULN y AST > ULN o bilirrubina total > 1 a 1,5x ULN y cualquier valor de AST). En un estudio farmacocinético dedicado, la exposición a cabozantinib (AUC0-INF) aumentó un 63% en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B). No se han estudiado pacientes con insuficiencia hepática grave [ver Dosificación y administración (2.8), Uso en poblaciones específicas (8.6)].
Estudios de interacción medicamentosa
Estudios clínicos
Inhibidores de CYP3A4:
La administración de un inhibidor potente de CYP3A4, ketoconazol (400 mg diarios durante 27 días), con una formulación de cápsula de cabozantinib a sujetos sanos aumentó la exposición a cabozantinib en dosis única (AUC0-INF) en un 38%.
Inductores de CYP3A4:
La administración de un inductor potente de CYP3A4, rifampicina (600 mg diarios durante 31 días), con una formulación de cápsula de cabozantinib a sujetos sanos disminuyó la exposición a cabozantinib en dosis única (AUC0-INF) en un 77%.
Sustratos de CYP2C8:
No se observó ningún efecto clínicamente significativo en la exposición a rosiglitazona en dosis única (un sustrato de CYP2C8) (Cmax y AUC) cuando se administró conjuntamente con una formulación de cápsula de cabozantinib a concentraciones de estado estacionario.
Agentes reductores del ácido gástrico:
No se observó ningún efecto clínicamente significativo en la exposición a cabozantinib (AUC) después de la coadministración del inhibidor de la bomba de protones (PPI) esomeprazol (40 mg diarios durante 6 días) con una dosis única de 100 mg de una formulación de cápsula de cabozantinib a sujetos sanos.
Estudios in vitro
Enzimas CYP:
La inhibición de CYP3A4 redujo la formación del metabolito oxidativo en > 80%. La inhibición de CYP2C9 tuvo un efecto mínimo en la formación de metabolitos de cabozantinib (es decir, una reducción <20%). La inhibición de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 y CYP2E1 no tuvo ningún efecto en la formación de metabolitos de cabozantinib.
Aunque cabozantinib es un inhibidor de CYP2C8 in vitro, un estudio clínico de esta posible interacción concluyó que el uso concomitante no resultó en un efecto clínicamente relevante en la exposición al sustrato de CYP2C8. Dado este hallazgo, otros sustratos menos sensibles de las vías afectadas por cabozantinib in vitro (es decir, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4) no se evaluaron en un estudio clínico, porque, aunque no se puede descartar un efecto de exposición clínicamente relevante, es poco probable. Cabozantinib no inhibe las isoenzimas CYP1A2 y CYP2D6 in vitro.
Cabozantinib es un inductor de ARNm de CYP1A1; sin embargo, la relevancia clínica de este hallazgo es desconocida. Cabozantinib no induce CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4.
Transportadores:
Cabozantinib es un inhibidor, pero no un sustrato, de las actividades de transporte de P-gp y tiene el potencial de aumentar las concentraciones de sustratos coadministrados de P-gp. La relevancia clínica de este hallazgo es desconocida.
Cabozantinib es un sustrato de MRP2 in vitro y los inhibidores de MRP2 tienen el potencial de aumentar las concentraciones de cabozantinib. La relevancia clínica de este hallazgo es desconocida.
13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA
13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility
El potencial carcinogénico de cabozantinib se ha evaluado en dos especies: ratones transgénicos rasH2 y ratas Sprague-Dawley. En el estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratas, la administración oral de cabozantinib una vez al día dio como resultado un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de feocromocitoma maligno/complejo maligno en combinación con feocromocitoma benigno o en feocromocitoma benigno solo en ratas macho a una dosis de 1 mg/kg (aproximadamente 5 veces la exposición humana por AUC a la dosis recomendada de 60 mg). Cabozantinib no fue carcinogénico en un estudio de carcinogenicidad de 26 semanas en ratones transgénicos rasH2 a una exposición ligeramente superior a la exposición terapéutica humana prevista.
Cabozantinib no fue mutagénico in vitro en el ensayo de mutación inversa bacteriana (Ames) y no fue clastogénico tanto en el ensayo citogenético in vitro utilizando linfocitos humanos como en el ensayo in vivo de micronúcleos de ratón.
Según los hallazgos no clínicos, la fertilidad masculina y femenina puede verse afectada por el tratamiento con CABOMETYX. En un estudio de fertilidad en el que se administró cabozantinib a ratas macho y hembra en dosis de 1, 2,5 y 5 mg/kg/día, la fertilidad masculina se vio significativamente comprometida a dosis iguales o superiores a 2,5 mg/kg/día (aproximadamente 13 veces el AUC humano a la dosis recomendada), con una disminución en el recuento de espermatozoides y el peso de los órganos reproductores. En las mujeres, la fertilidad se redujo significativamente a dosis iguales o superiores a 1 mg/kg/día (5 veces el AUC humano a la dosis recomendada) con una disminución significativa en el número de embriones vivos y un aumento significativo en las pérdidas previas y posteriores a la implantación.
Las observaciones de los efectos sobre los tejidos del tracto reproductor en estudios de toxicología general respaldaron los efectos observados en el estudio de fertilidad dedicado e incluyeron hipospermia y ausencia de cuerpos lúteos en perros machos y hembras en un estudio de dosis repetidas de 6 meses a exposiciones plasmáticas (AUC) aproximadamente 0,5 veces (machos) y <0,1 veces (hembras) de las esperadas en humanos a la dosis recomendada. Además, las ratas hembra a las que se les administraron 5 mg/kg/día durante 14 días (aproximadamente 9 veces el AUC humano a la dosis recomendada) exhibieron necrosis ovárica.
14 ESTUDIOS CLÍNICOS
14.1 Carcinoma de células renales
Previamente tratado con terapia antiangiogénica
La eficacia de CABOMETYX se evaluó en METEOR (NCT01865747), un ensayo multicéntrico, abierto, aleatorizado (1:1) de CABOMETYX versus everolimus realizado en pacientes con CCR avanzado que habían recibido al menos 1 terapia antiangiogénica previa. Los pacientes debían tener una puntuación de rendimiento de Karnofsky (KPS) ≥ 70%. Los pacientes fueron estratificados por el número de inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) de VEGFR previos y el Grupo de Riesgo del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC).
Los pacientes fueron aleatorizados para recibir CABOMETYX (N=330) 60 mg por vía oral una vez al día o everolimus (N=328) 10 mg por vía oral una vez al día. La mayoría de los pacientes eran hombres (75%), con una edad media de 62 años. El sesenta y nueve por ciento (69%) recibió solo una terapia antiangiogénica previa. La distribución de los pacientes por grupos de riesgo de MSKCC fue del 46% favorable (0 factores de riesgo), 42% intermedio (1 factor de riesgo) y 13% pobre (2 o 3 factores de riesgo). El cincuenta y cuatro por ciento (54%) de los pacientes tenía 3 o más órganos con enfermedad metastásica, incluidos los pulmones (63%), los ganglios linfáticos (62%), el hígado (29%) y los huesos (22%).
La principal medida de resultado de eficacia fue la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por un comité de revisión radiológica independiente ciego entre los primeros 375 sujetos aleatorizados. Otros criterios de valoración de eficacia fueron la tasa de respuesta objetiva (TRO) y la supervivencia general (SG) en la población de intención de tratar (ITT). Las evaluaciones tumorales se realizaron cada 8 semanas durante los primeros 12 meses, y luego cada 12 semanas a partir de entonces. Los pacientes recibieron tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable. Los pacientes de ambos brazos que tuvieron progresión de la enfermedad pudieron continuar el tratamiento a discreción del investigador.
Se demostraron mejoras estadísticamente significativas en la SLP, la SG y la TRO para CABOMETYX en comparación con everolimus. Los resultados de eficacia se presentan en Tablas 14 y 15 y Figuras 1 y 2.
Tabla 14: Resultados de eficacia en METEOR (primeros 375 aleatorizados)
prueba de rango logarítmico estratificada con terapia previa dirigida a VEGFR (1 frente a 2 o más) y criterios pronósticos de MSKCC para pacientes con CCR previamente tratados (0 frente a 1 frente a 2 o 3) como factores de estratificación (según datos de IVRS)
prueba de rango logarítmico estratificada con terapia previa dirigida a VEGFR (1 frente a 2 o más) y criterios pronósticos de MSKCC para pacientes con CCR previamente tratados (0 frente a 1 frente a 2 o 3) como factores de estratificación (según datos de IVRS)
Figura 2: Curva de Kaplan-Meier de la Supervivencia Global en METEOR (ITT)
Tratamiento de primera línea
CABOSUN
La eficacia de CABOMETYX se evaluó en CABOSUN (NCT01835158), un ensayo multicéntrico, abierto, aleatorizado (1:1) de CABOMETYX versus sunitinib realizado en pacientes con CCR avanzado que no habían recibido terapia previa. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir CABOMETYX (N=79) 60 mg por vía oral una vez al día o sunitinib (N=78) 50 mg por vía oral una vez al día
(4 semanas de tratamiento seguidas de 2 semanas de descanso) hasta la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable. Todos los pacientes debían tener una enfermedad de riesgo intermedio o pobre según las categorías de grupo de riesgo del Consorcio Internacional de Base de Datos de CCR Metastásico (IMDC). Los pacientes fueron estratificados por grupo de riesgo IMDC y presencia de metástasis óseas (sí/no).
La mayoría de los pacientes eran hombres (78%), con una mediana de edad de 63 años. La distribución de los pacientes por grupos de riesgo IMDC fue del 81% intermedio (1-2 factores de riesgo) y del 19% pobre (≥3 factores de riesgo). El 36% (36%) de los pacientes presentaba metástasis óseas. El 46% (46%) de los pacientes tenía un ECOG 0, el 41% un ECOG 1 y el 13% un ECOG 2.
La principal medida de resultado de eficacia fue la supervivencia libre de progresión (SLP) según un comité de revisión radiológica independiente ciego retrospectivo (BIRC).
Se demostró una mejora estadísticamente significativa en la SLP, según la evaluación de un comité de revisión radiológica independiente ciego, para CABOMETYX en comparación con sunitinib. Los resultados de eficacia se presentan en Tabla 16, Figura 3 y Figura 4.
estimado a partir del modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado con factores de estratificación grupo de riesgo IMDC y presencia de metástasis óseas y tratamiento como covariable
RRO confirmada, solo respuestas parciales (IC del 95%)*, §
20% (12.0, 30.8)
9% (3.7, 17.6)
Figura 3: Curva de Kaplan-Meier de Supervivencia Libre de Progresión en CABOSUN
Figura 4: Curva de Kaplan-Meier de Supervivencia Global en CABOSUN
CHECKMATE-9ER
CHECKMATE-9ER (NCT03141177) fue un estudio aleatorizado, abierto de CABOMETYX combinado con nivolumab versus sunitinib en pacientes con RCC avanzado previamente no tratado. CHECKMATE-9ER excluyó a pacientes con enfermedad autoinmune u otras condiciones médicas que requirieron inmunosupresión sistémica. Los pacientes fueron estratificados por puntuación pronóstica IMDC (favorable vs. intermedio vs. pobre), expresión tumoral PD-L1 (≥1% vs. <1% o indeterminada) y región (EE. UU./Canadá/Europa Occidental/Europa del Norte vs. Resto del mundo).
Los pacientes fueron aleatorizados a CABOMETYX 40 mg por vía oral diariamente y nivolumab 240 mg por vía intravenosa cada 2 semanas (n=323), o sunitinib 50 mg por vía oral diariamente durante las primeras 4 semanas de un ciclo de 6 semanas (4 semanas de tratamiento seguidas de 2 semanas de descanso) (n=328). El tratamiento continuó hasta la progresión de la enfermedad según RECIST v1.1 o toxicidad inaceptable. Se permitió el tratamiento más allá de la progresión de la enfermedad definida por RECIST si el paciente era clínicamente estable y el investigador consideraba que estaba obteniendo beneficio clínico. Las evaluaciones tumorales se realizaron al inicio, después de la aleatorización en la semana 12, luego cada 6 semanas hasta la semana 60, y luego cada 12 semanas a partir de entonces.
Las características de la población del ensayo fueron: edad media de 61 años (rango: 28 a 90) con 38% ≥65 años de edad y 10% ≥75 años de edad. La mayoría de los pacientes eran hombres (74%) y blancos (82%) y el 23% y el 77% de los pacientes tenían un KPS basal del 70% al 80% y del 90% al 100%, respectivamente. La distribución de los pacientes por categorías de riesgo IMDC fue del 22% favorable, 58% intermedio y 20% pobre.
La principal medida de resultado de eficacia fue la SLP (evaluada por BICR). Las medidas de resultado de eficacia adicionales fueron la SG y la RTR (evaluadas por BICR). El ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa en la SLP, la SG y la RTR para los pacientes aleatorizados a CABOMETYX y nivolumab en comparación con sunitinib. Se observaron resultados consistentes para la SLP en todos los subgrupos preespecificados de categorías de riesgo IMDC y estado de expresión tumoral PD-L1. Se realizó un análisis de eficacia actualizado cuando se observaron 271 muertes según el número preespecificado de muertes para el análisis final preplanificado de la SG. Los resultados de eficacia se muestran en Tabla 17 y Figuras 5 y 6.
Figura 5: Curva de Kaplan-Meier de Supervivencia Libre de Progresión en CHECKMATE-9ER
Figura 6: Curva de Kaplan-Meier de Supervivencia Global Actualizada en CHECKMATE-9ER
En un análisis exploratorio, el análisis actualizado de la SG en pacientes con riesgo IMDC favorable, intermedio, intermedio/pobre y pobre demostró una HR (IC del 95%) de 1,03 (0,55, 1,92), 0,74 (0,54, 1,01), 0,65 (0,50, 0,85) y 0,49 (0,31, 0,79), respectivamente.
14.2 Carcinoma Hepatocelular
La eficacia de CABOMETYX se evaluó en CELESTIAL (NCT01908426), un ensayo multicéntrico, aleatorizado (2:1), doble ciego, controlado con placebo en pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC) que habían recibido previamente sorafenib y tenían insuficiencia hepática de clase A de Child Pugh. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir CABOMETYX 60 mg por vía oral una vez al día o placebo hasta la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable. La aleatorización se estratificó por etiología de la enfermedad (virus de la hepatitis B [VHB] con o sin virus de la hepatitis C [VHC] frente a VHC [sin VHB] frente a otros [sin VHB y VHC]), región geográfica (Asia frente a otras regiones) y presencia de diseminación extrahepática de la enfermedad y/o invasión macrovascular (sí frente a no). La medida de resultado de eficacia primaria fue la supervivencia global (SG). Las medidas de resultado adicionales fueron la supervivencia libre de progresión (SLP) y la tasa de respuesta objetiva (TRO), según la evaluación de los investigadores según RECIST 1.1. Las evaluaciones tumorales se realizaron cada 8 semanas.
En CELESTIAL, se aleatorizaron un total de 707 pacientes, 470 a CABOMETYX y 237 a placebo. La edad media fue de 64 años (rango de 22 a 86 años), el 82% eran hombres, el 56% eran blancos y el 34% eran asiáticos. El estado de rendimiento ECOG basal fue 0 (53%) o 1 (47%). La etiología del CHC se atribuyó al VHB en el 38% de los pacientes y al VHC en el 21%; la etiología se atribuyó a causas distintas del VHB o el VHC en el 40%. La invasión vascular macroscópica o la diseminación tumoral extrahepática estuvo presente en el 78% de los pacientes y el 41% tenía niveles de alfafetoproteína (AFP) ≥ 400 mcg/L. Todos los pacientes recibieron sorafenib previamente y el 27% recibió dos regímenes de terapia sistémica previos.
prueba de rango logarítmico estratificada por etiología de la enfermedad (VHB [con o sin VHC], VHC [sin VHB] u Otros), región geográfica (Asia, Otras Regiones) y presencia de diseminación extrahepática de la enfermedad y/o invasión macrovascular (Sí, No) como factores de estratificación (según datos de IVRS)
Figura 7: Curva de Kaplan-Meier de Supervivencia Global en CELESTIAL
Figura 8: Curva de Kaplan-Meier de Supervivencia Libre de Progresión en CELESTIAL
14.3 Cáncer de Tiroides Diferenciado
La eficacia de CABOMETYX se evaluó en COSMIC-311 (NCT03690388), un ensayo multicéntrico, aleatorizado (2:1), doble ciego, controlado con placebo en pacientes con cáncer de tiroides diferenciado (DTC) localmente avanzado o metastásico que había progresado después de la terapia previa dirigida a VEGFR y era resistente a yodo radioactivo o no era elegible. Los pacientes se aleatorizaron para recibir CABOMETYX 60 mg por vía oral una vez al día o placebo con cuidados de soporte hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La aleatorización se estratificó por la recepción previa de lenvatinib (sí vs. no) y la edad (≤ 65 años vs > 65 años). Los pacientes elegibles aleatorizados a placebo tuvieron permiso de cruzar a CABOMETYX tras la confirmación de la progresión de la enfermedad por un comité de revisión radiológica independiente ciego (BIRC). Las múltiples medidas de resultado primarias de eficacia fueron la supervivencia libre de progresión (PFS) en la poblaciónITT y la tasa de respuesta global (ORR) en los primeros 100 pacientes aleatorizados, evaluadas por BIRC según RECIST 1.1. Las evaluaciones tumorales se llevaron a cabo cada 8 semanas. La supervivencia global (OS) fue una medida de resultado descriptiva.
El análisis primario de PFS incluyó 187 pacientes aleatorizados. Se realizó un análisis actualizado de PFS e incluyó 258 pacientes aleatorizados. La edad media fue de 65 años (rango 31 a 85 años), el 53% eran mujeres, el 70% eran blancos, el 19% eran asiáticos, el 2% eran negros, el 2% eran indígenas americanos o nativos de Alaska y el 63% había recibido lenvatinib previamente. El estado de rendimiento ECOG basal era 0 (46%) o 1 (54%) y el 93% de los pacientes tenían enfermedad metastásica.
El ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa en PFS, pero no logró demostrar una mejora estadísticamente significativa en ORR, para los pacientes aleatorizados a CABOMETYX en comparación con el placebo. Los resultados de eficacia se resumen en Tabla 19 y Figura 9.
La población de análisis de la tasa de respuesta global fue los primeros 100 pacientes aleatorizados (67 en el brazo de CABOMETYX y 33 en el brazo de placebo)
IC, intervalo de confianza; NR, no alcanzado; NE, no evaluable
Figura 9: Curva de Kaplan-Meier de Supervivencia Libre de Progresión en COSMIC-311 (Análisis Actualizado, N=258)
16 FORMA DE SUMINISTRO/ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN
Las tabletas de CABOMETYX se suministran de la siguiente manera:
Las tabletas de 60 mg son de color amarillo, recubiertas con película, de forma ovalada sin puntuación, con “XL” grabado en un lado y “60” en el otro lado de la tableta; disponibles en:
frasco de 30 tabletas: NDC 42388-023-26
frasco de 30 tabletas empaquetado en una caja: NDC 42388-023-46
Las tabletas de 40 mg son de color amarillo, recubiertas con película, de forma triangular sin puntuación, con “XL” grabado en un lado y “40” en el otro lado de la tableta; disponibles en:
frasco de 30 tabletas: NDC 42388-025-26
frasco de 30 tabletas empaquetado en una caja: NDC 42388-025-46
Las tabletas de 20 mg son de color amarillo, recubiertas con película, de forma redonda sin puntuación, con “XL” grabado en un lado y “20” en el otro lado de la tableta; disponibles en:
frasco de 30 tabletas: NDC 42388-024-26
frasco de 30 tabletas empaquetado en una caja: NDC 42388-024-46
Almacene CABOMETYX a 20°C a 25°C (68°F a 77°F); se permiten excursiones de 15°C a 30°C (59°F a 86°F) [ver Temperatura ambiente controlada de USP].
Hemorragia: Indique a los pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica para buscar atención médica inmediata por signos o síntomas de sangrado severo inusual o hemorragia [ver Advertencias y precauciones (5.1)].
Perforaciones y fístulas: Avise a los pacientes que pueden desarrollar trastornos gastrointestinales como diarrea, náuseas, vómitos y estreñimiento durante el tratamiento con CABOMETYX y que busquen atención médica inmediata si experimentan dolor abdominal persistente o intenso porque se han notificado casos de perforación gastrointestinal y fístula en pacientes que toman CABOMETYX [ver Advertencias y precauciones (5.2)].
Eventos trombóticos: Se han notificado eventos trombóticos venosos y arteriales. Avise a los pacientes que informen los signos o síntomas de una trombosis arterial. Se han notificado eventos tromboembólicos venosos, incluido el émbolo pulmonar. Avise a los pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica si se produce una disnea de nueva aparición, dolor en el pecho o edema localizado en las extremidades [ver Advertencias y precauciones (5.3)].
Hipertensión e hipertensión crisis: Informe a los pacientes sobre los signos y síntomas de la hipertensión. Avise a los pacientes que se sometan a un control de la presión arterial de rutina y que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica si la presión arterial está elevada o si experimentan signos o síntomas de hipertensión [ver Advertencias y precauciones (5.4)].
Diarrea: Avise a los pacientes que notifiquen a su proveedor de atención médica a los primeros signos de heces mal formadas o sueltas o un aumento de la frecuencia de las deposiciones [ver Advertencias y precauciones (5.5)].
Eritrodisestesia palmar-plantar: Avise a los pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica para la erupción progresiva o intolerable [ver Advertencias y precauciones (5.6)].
Hepatotoxicidad: Avise a los pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica de inmediato por ictericia, náuseas o vómitos intensos, o facilidad para formar moretones o sangrado [ver Advertencias y precauciones (5.7)].
Insuficiencia suprarrenal: Avise a los pacientes que reciben nivolumab que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica de inmediato por signos o síntomas de insuficiencia suprarrenal [ver Advertencias y precauciones (5.8)].
Proteinuria: Avise a los pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica por signos o síntomas de proteinuria [ver Advertencias y precauciones (5.9)].
Osteonecrosis de la mandíbula: Avise a los pacientes sobre las buenas prácticas de higiene oral. Avise a los pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica de inmediato por signos o síntomas asociados con la osteonecrosis de la mandíbula [ver Advertencias y precauciones (5.10)].
Cicatrización de heridas deteriorada: Avise a los pacientes que CABOMETYX puede deteriorar la cicatrización de heridas. Avise a los pacientes que informen a su proveedor de atención médica de cualquier procedimiento quirúrgico planificado [ver Dosificación y administración (2.1), Advertencias y precauciones (5.11)].
Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible: Avise a los pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica de inmediato por una nueva aparición o empeoramiento de la función neurológica [ver Advertencias y precauciones (5.12)].
Disfunción tiroidea: Avise a los pacientes que CABOMETYX puede causar disfunción tiroidea y que su función tiroidea debe controlarse regularmente durante el tratamiento. Avise a los pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica de inmediato por signos o síntomas de disfunción tiroidea [ver Advertencias y precauciones (5.13)].
Hipocalcemia: Avise a los pacientes que CABOMETYX puede causar niveles bajos de calcio y que sus niveles de calcio en suero deben controlarse regularmente durante el tratamiento. Avise a los pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica de inmediato por signos o síntomas de hipocalcemia [ver Advertencias y precauciones (5.14)].
Avise a las mujeres en edad fértil que usen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con CABOMETYX y durante 4 meses después de la dosis final [Uso en poblaciones específicas (8.3)].
Lactancia: Avise a las mujeres que no deben amamantar durante el tratamiento con CABOMETYX y durante 4 meses después de la última dosis [Uso en poblaciones específicas (8.2)].
Interacciones medicamentosas: Avise a los pacientes que informen a su proveedor de atención médica sobre todos los medicamentos recetados o de venta libre, vitaminas o productos herbales. Informe a los pacientes que eviten el pomelo, el jugo de pomelo y la hierba de San Juan [ver Interacciones medicamentosas (7.1)].
Información importante sobre la administración
Indique a los pacientes que tomen CABOMETYX al menos 1 hora antes o al menos 2
horas después de comer.
Fabricado para Exelixis, Inc. Alameda, CA 94502
INSERTO PARA EL PACIENTE
INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE CABOMETYX® (Ka-boe-met-iks) cabozantinib tabletas
Si su proveedor de atención médica le receta CABOMETYX en combinación con nivolumab, también lea la Guía de medicamentos que viene con nivolumab.
¿Qué es CABOMETYX?
CABOMETYX es un medicamento recetado que se usa para tratar:
personas con cáncer de riñón avanzado (carcinoma de células renales). CABOMETYX se puede usar:
solo para tratar personas con carcinoma de células renales (CCR) que se ha diseminado (CCR avanzado).
en combinación con nivolumab cuando su cáncer se ha diseminado (CCR avanzado) y usted no ha recibido tratamiento para su CCR avanzado.
personas con cáncer de hígado (carcinoma hepatocelular) que han sido tratadas previamente con el medicamento sorafenib.
adultos y niños de 12 años de edad o mayores que tienen un tipo de cáncer de tiroides llamado cáncer de tiroides diferenciado (CDT), que se ha diseminado (localmente avanzado o metastásico), y,
ha progresado después del tratamiento con un tratamiento dirigido a VEGFR, y
su CDT ya no se puede tratar con yodo radiactivo, o usted no puede recibir tratamiento con yodo radiactivo
No se sabe si CABOMETYX es seguro y eficaz en niños menores de 12 años.
Antes de tomar CABOMETYX, informe a su proveedor de atención médica sobre todas sus afecciones médicas, incluso si usted:
ha tenido un problema hepático que no sea cáncer de hígado
tiene antecedentes recientes de sangrado, incluyendo tos o vómito de sangre, o heces negras y alquitranadas.
tiene una herida abierta o en proceso de cicatrización
tiene presión arterial alta
tiene un nivel bajo de calcio en la sangre (hipocalcemia)
planea someterse a una cirugía, procedimiento dental o se ha sometido a una cirugía reciente. Debe dejar de tomar CABOMETYX al menos 3 semanas antes de la cirugía programada. Consulte “¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de CABOMETYX?“
está embarazada o planea quedar embarazada. CABOMETYX puede dañar a su bebé por nacer.
Si puede quedar embarazada, su proveedor de atención médica verificará su estado de embarazo antes de comenzar el tratamiento con CABOMETYX.
Las mujeres que pueden quedar embarazadas deben usar un método anticonceptivo eficaz (anticoncepción) durante el tratamiento y durante 4 meses después de su dosis final de CABOMETYX.
Hable con su proveedor de atención médica sobre los métodos anticonceptivos que pueden ser adecuados para usted.
Si queda embarazada o cree que está embarazada, informe a su proveedor de atención médica de inmediato.
está amamantando o planea amamantar. No se sabe si CABOMETYX pasa a la leche materna. No amamante durante el tratamiento y durante 4 meses después de su dosis final de CABOMETYX.
Informe a su proveedor de atención médica sobre todos los medicamentos que toma, incluidos los medicamentos recetados o de venta libre, las vitaminas y los suplementos herbales. CABOMETYX y ciertos otros medicamentos pueden afectar entre sí causando efectos secundarios.
¿Cómo debo tomar CABOMETYX?
Tome CABOMETYX exactamente como su proveedor de atención médica le indique.
No tome CABOMETYX con alimentos. Tome CABOMETYX al menos 1 hora antes o al menos 2 horas después de comer.
Trague las tabletas de CABOMETYX enteras.
No triture las tabletas de CABOMETYX.
Si olvida una dosis y su próxima dosis programada es en:
menos de 12 horas, tome su próxima dosis a la hora habitual. No tome la dosis olvidada.
¿Qué debo evitar mientras tomo CABOMETYX?
Evite beber jugo de toronja, comer toronja o tomar suplementos que contengan toronja o hierba de San Juan durante el tratamiento con CABOMETYX.
¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de CABOMETYX?
CABOMETYX puede causar efectos secundarios graves, que incluyen:
sangrado (hemorragia). CABOMETYX puede causar sangrado grave que puede provocar la muerte. Informe a su médico de inmediato si presenta algún signo de sangrado durante el tratamiento con CABOMETYX, que incluye:
tos con sangre o coágulos de sangre
vómitos de sangre o si su vómito parece posos de café
heces rojas o negras (parecen alquitrán)
sangrado menstrual más abundante de lo normal
cualquier sangrado inusual o abundante
un desgarro en el estómago o la pared intestinal (perforación) o una conexión anormal entre dos partes de su cuerpo (fístula). Informe a su médico de inmediato si tiene sensibilidad o dolor en el área del estómago (abdomen) que sea intenso o que no desaparezca.
coágulos de sangre, accidente cerebrovascular, ataque cardíaco y dolor en el pecho. Busque ayuda de emergencia de inmediato si presenta:
hinchazón o dolor en los brazos o las piernas
falta de aliento
se siente mareado o débil
sudoración más de lo habitual
entumecimiento o debilidad de la cara, el brazo o la pierna, especialmente en un lado del cuerpo
confusión repentina, dificultad para hablar o comprender
dificultad repentina para ver en uno o ambos ojos
dificultad repentina para caminar
mareos, pérdida del equilibrio o coordinación
un dolor de cabeza repentino e intenso
presión arterial alta (hipertensión). La hipertensión es común con CABOMETYX y, a veces, puede ser grave. Su médico le controlará la presión arterial antes de comenzar a tomar CABOMETYX y con regularidad durante el tratamiento con CABOMETYX. Si es necesario, su médico puede recetarle medicamentos para tratar su presión arterial alta. Informe a su médico si desarrolla dolores de cabeza intensos, hemorragias nasales, cansancio o confusión, cambios en la visión, dolor en el pecho, dificultad para respirar, latidos cardíacos irregulares o sangre en la orina.
diarrea. La diarrea es común con CABOMETYX y puede ser grave. Si es necesario, su médico puede recetarle medicamentos para tratar su diarrea. Informe a su médico de inmediato si tiene deposiciones frecuentes, sueltas y acuosas.
un problema de la piel llamado reacción cutánea mano-pie. Las reacciones cutáneas mano-pie son comunes con CABOMETYX y pueden ser graves. Informe a su médico de inmediato si tiene erupciones, enrojecimiento, dolor, hinchazón o ampollas en las palmas de las manos o las plantas de los pies.
problemas hepáticos. Los problemas hepáticos pueden ocurrir durante el tratamiento con CABOMETYX. Cuando CABOMETYX se toma en combinación con nivolumab, los cambios graves en las pruebas de función hepática pueden ocurrir con más frecuencia que si toma CABOMETYX solo. Su médico le hará análisis de sangre para controlar su función hepática antes y durante el tratamiento con CABOMETYX. Informe a su médico de inmediato si desarrolla síntomas de problemas hepáticos, que incluyen: color amarillento de la piel o el blanco de los ojos, náuseas o vómitos intensos, dolor en el lado derecho del área del estómago (abdomen), orina oscura, sangrado o moretones más fácilmente de lo normal.
problemas de la glándula suprarrenal. Su médico lo controlará para detectar este problema. Su médico puede recetarle terapia de reemplazo hormonal o medicamentos corticosteroides si es necesario. Informe a su médico de inmediato si desarrolla alguno de los siguientes signos o síntomas: cansancio extremo, mareos o desmayos, debilidad, náuseas o vómitos.
proteína en la orina y posibles problemas renales. Los síntomas pueden incluir hinchazón en las manos, los brazos, las piernas o los pies. Su médico lo controlará para detectar este problema durante el tratamiento con CABOMETYX.
problemas graves del hueso de la mandíbula (osteonecrosis). Su médico debe examinar su boca antes de comenzar y durante el tratamiento con CABOMETYX. Dígale a su dentista que está tomando CABOMETYX. Es importante que practique una buena higiene bucal durante el tratamiento con CABOMETYX. Informe a su médico de inmediato si desarrolla algún síntoma de problemas en la mandíbula, que incluyen: dolor en la mandíbula, dolor de muelas o llagas en las encías.
problemas de cicatrización de heridas. Los problemas de cicatrización de heridas han ocurrido en algunas personas que toman CABOMETYX. Informe a su médico si planea someterse a alguna cirugía antes o durante el tratamiento con CABOMETYX.
Debe dejar de tomar CABOMETYX al menos 3 semanas antes de la cirugía programada.
Su médico debe decirle cuándo puede volver a tomar CABOMETYX después de la cirugía.
Síndrome de Leucoencefalopatía Posterior Reversible (RPLS). Una condición llamada síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible puede ocurrir durante el tratamiento con CABOMETYX. Informe a su médico de inmediato si tiene dolores de cabeza, convulsiones, confusión, cambios en la visión o problemas para pensar.
cambio en la función tiroidea. CABOMETYX puede causar cambios en la función de su tiroides, incluidos cambios en los niveles de hormona tiroidea en su sangre. Su médico le hará análisis de sangre para controlar su función tiroidea antes y durante el tratamiento con CABOMETYX.
disminución del nivel de calcio en la sangre (hipocalcemia). CABOMETYX puede causar que tenga una cantidad disminuida de calcio en la sangre. Su médico le hará análisis de sangre para controlarlo para detectar este problema y le administrará calcio si es necesario. Informe a su médico de inmediato si presenta alguno de los siguientes signos o síntomas:
rigidez muscular o espasmos musculares
entumecimiento u hormigueo en los dedos, los dedos de los pies o alrededor de la boca
convulsiones
aumento repentino de peso
hinchazón de los brazos, las manos, las piernas y los tobillos
Su médico puede cambiar su dosis, suspender temporalmente o suspender permanentemente el tratamiento con CABOMETYX si tiene ciertos efectos secundarios. Los efectos secundarios más comunes de CABOMETYX incluyen:
cansancio
disminución del apetito
náuseas y vómitos
pérdida de peso
estreñimiento
Los efectos secundarios más comunes de CABOMETYX cuando se usa en combinación con nivolumab incluyen:
cansancio
llagas en la boca
erupción cutánea
bajos niveles de hormona tiroidea (hipotiroidismo)
dolor en los músculos, huesos y articulaciones
disminución del apetito
náuseas
cambios en la forma en que las cosas saben
dolor en el área del estómago (abdomen)
tos
infección del tracto respiratorio superior
CABOMETYX puede causar problemas de fertilidad en mujeres y hombres, lo que puede afectar su capacidad para tener hijos. Hable con su médico si tiene inquietudes sobre la fertilidad. Estos no son todos los posibles efectos secundarios de CABOMETYX. Llame a su médico para obtener asesoramiento médico sobre los efectos secundarios. Puede informar los efectos secundarios a la FDA al 1-800-FDA-1088.
¿Cómo debo guardar CABOMETYX?
Guarde CABOMETYX a temperatura ambiente entre 68°F y 77°F (20°C y 25°C).
Mantenga CABOMETYX y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.
Información general sobre el uso seguro y eficaz de CABOMETYX.
Los medicamentos a veces se recetan para fines distintos de los que se enumeran en un prospecto de información para el paciente. No use CABOMETYX para una afección para la que no fue recetado. No le dé CABOMETYX a otras personas, incluso si tienen los mismos síntomas que usted. Puede hacerles daño. Puede pedirle a su farmacéutico o proveedor de atención médica información sobre CABOMETYX que esté escrita para profesionales de la salud.
¿Cuáles son los ingredientes de CABOMETYX?
Ingrediente activo: cabozantinib Ingredientes inactivos: celulosa microcristalina, lactosa anhidra, hidroxipropilcelulosa, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio. La cubierta de la película contiene hipromelosa, dióxido de titanio, triacetina y óxido de hierro amarillo.
Fabricado para Exelixis, Inc. Alameda, CA 94502 Para obtener más información, visite www.cabometyx.com o llame al 1-855-292-3935.
Esta información para el paciente ha sido aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU.
Emitido: 09/2021
PANEL DE VISUALIZACIÓN PRINCIPAL
Etiqueta del paquete – Botella – 30 Tabletas – 60mg CABOMETYX – Hecho en Canadá
PANEL PRINCIPAL DE VISUALIZACIÓN
NDC 42388-023-26
Cabometyx®
(cabozantinib) tabletas
60 mg*
Sólo con receta médica 30 tabletas Exelixis®
PANEL DE VISUALIZACIÓN PRINCIPAL
Etiqueta del paquete – Botella – 30 tabletas – 40mg CABOMETYX – Hecho en Canadá
PANEL DE VISUALIZACIÓN PRINCIPAL
NDC 42388-025-26
Cabometyx®
(cabozantinib) tabletas
40 mg*
Solo con receta médica 30 tabletas Exelixis®
PANEL DE VISUALIZACIÓN PRINCIPAL
Etiqueta de envase – Frasco – 30 comprimidos – 20 mg CABOMETYX – Hecho en Canadá
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