1.1 Carcinoma de células renales

CABOMETYX está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma de células renales (CCR) avanzado.

CABOMETYX, en combinación con nivolumab, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con CCR avanzado.

1.2 Carcinoma hepatocelular

CABOMETYX está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC) que han sido tratados previamente con sorafenib.

1.3 Cáncer de tiroides diferenciado

CABOMETYX está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos de 12 años o más con cáncer de tiroides diferenciado (CTD) localmente avanzado o metastásico que ha progresado después de una terapia previa dirigida a VEGFR y que son refractarios al yodo radiactivo o no son elegibles.

2.1 Información Importante sobre la Dosis

• Suspenda el tratamiento con CABOMETYX al menos 3 semanas antes de la cirugía programada, incluida la cirugía dental [ver Advertencias y precauciones (5.1, 5.10, 5.11)].
• No sustituya las tabletas de CABOMETYX por cápsulas de cabozantinib.

2.2 Dosis Recomendada para el Carcinoma de Células Renales

La dosis recomendada de CABOMETYX como agente único es de 60 mg una vez al día hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable, administrada según lo recomendado [ver Dosis y administración (2.9)].

La dosis recomendada de CABOMETYX en combinación con nivolumab se proporciona en la siguiente tabla:

2.3 Dosis Recomendada para el Carcinoma Hepatocelular

La dosis recomendada de CABOMETYX como agente único es de 60 mg una vez al día hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable, administrada según lo recomendado [ver Dosis y administración (2.9)].

2.4 Dosis Recomendada para el Cáncer de Tiroides Diferenciado

La dosis recomendada de CABOMETYX como agente único para pacientes adultos y pediátricos de 12 años o más con una superficie corporal (BSA) mayor o igual a 1,2 m2 es de 60 mg una vez al día hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable, administrada según lo recomendado [ver Dosis y administración (2.9), Farmacología clínica (12.3)].

La dosis recomendada de CABOMETYX como agente único en pacientes pediátricos de 12 años o más con una BSA menor de 1,2 m2 es de 40 mg una vez al día hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable, administrada según lo recomendado [ver Dosis y administración (2.9), Farmacología clínica (12.3)].

2.5 Modificaciones de la Dosis para las Reacciones Adversas

Suspenda CABOMETYX para:

• Reacciones adversas de grado 2 intolerables
• Reacciones adversas de grado 3 o 4
• Osteonecrosis de la mandíbula

Una vez que la reacción adversa se resuelva o mejore (es decir, que vuelva a la línea de base o se resuelva hasta el grado 1), reduzca la dosis de la siguiente manera:

La siguiente tabla muestra las modificaciones de la dosis para el fármaco administrado en combinación que son diferentes de las descritas anteriormente para CABOMETYX o en la Información completa de prescripción:

Cuando se administre CABOMETYX en combinación con nivolumab para el tratamiento del CCR avanzado, consulte la información de prescripción de nivolumab.

2.6 Modificaciones de la dosis para la administración conjunta con inhibidores potentes del CYP3A4

Reduzca la dosis diaria de CABOMETYX en 20 mg (por ejemplo, de 60 mg a 40 mg diarios o de 40 mg a 20 mg diarios o de 20 mg diarios a 20 mg cada dos días en pacientes pediátricos con una superficie corporal menor de 1,2 m2). Reanude la dosis que se usó antes de iniciar el inhibidor potente del CYP3A4 de 2 a 3 días después de la interrupción del inhibidor potente [véase Interacciones medicamentosas (7.1), Farmacología clínica (12.3)].

2.7 Modificaciones de la dosis para la administración conjunta con inductores potentes del CYP3A4

Aumente la dosis diaria de CABOMETYX en 20 mg (por ejemplo, de 60 mg a 80 mg diarios o de 40 mg a 60 mg diarios) según se tolere. Reanude la dosis que se usó antes de iniciar el inductor potente del CYP3A4 de 2 a 3 días después de la interrupción del inductor potente. No exceda una dosis diaria de 80 mg [véase Interacciones medicamentosas (7.1), Farmacología clínica (12.3)].

2.8 Modificaciones de la dosis para pacientes con insuficiencia hepática

Reduzca la dosis inicial de CABOMETYX de 60 mg diarios a 40 mg diarios o de 40 mg diarios a 20 mg diarios (para pacientes pediátricos con una superficie corporal menor de 1,2 m2) en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) [véase Uso en poblaciones específicas (8.6), Farmacología clínica (12.3)].

2.9 Administración

No administre CABOMETYX con alimentos. Administre al menos 1 hora antes o al menos 2 horas después de comer [véase Farmacología clínica (12.3)].

• Trague los comprimidos de CABOMETYX enteros. No triture los comprimidos de CABOMETYX.
• No tome una dosis olvidada dentro de las 12 horas de la siguiente dosis.
• Modifique la dosis de CABOMETYX para los pacientes que toman medicamentos que se sabe que inducen o inhiben fuertemente el CYP3A4 y para los pacientes con insuficiencia hepática moderada [véase Posología y administración (2.6, 2.7, 2.8)].

5.1 Hemorragia

Se produjeron hemorragias graves y mortales con CABOMETYX [ver Reacciones adversas (6.1)]. La incidencia de eventos hemorrágicos de Grado 3 a 5 fue del 5% en pacientes tratados con CABOMETYX en estudios de CCR, HCC y DTC.

Suspenda la administración de CABOMETYX en caso de hemorragia de Grado 3 o 4 y antes de la cirugía según se recomiende [ver Posología y administración (2.5), Advertencias y precauciones (5.10, 5.11)]. No administre CABOMETYX a pacientes con antecedentes recientes de hemorragia, incluyendo hemoptisis, hematemesis o melena.

5.2 Perforaciones y fístulas

Se produjeron fístulas, incluidos casos mortales, en el 1% de los pacientes tratados con CABOMETYX [ver Reacciones adversas (6.1)]. Se produjeron perforaciones gastrointestinales (GI), incluidos casos mortales, en el 1% de los pacientes tratados con CABOMETYX.

Controle a los pacientes para detectar signos y síntomas de fístulas y perforaciones, incluyendo absceso y sepsis. Suspenda la administración de CABOMETYX en pacientes que experimenten una fístula de Grado 4 o una perforación GI [ver Posología y administración (2.5)].

5.3 Eventos trombóticos

CABOMETYX aumentó el riesgo de eventos trombóticos [ver Reacciones adversas (6.1)]. Se produjo tromboembolismo venoso en el 7% (incluido el 4% de embolia pulmonar) y tromboembolismo arterial en el 2% de los pacientes tratados con CABOMETYX. Se produjeron eventos trombóticos mortales en pacientes tratados con CABOMETYX.

Suspenda la administración de CABOMETYX en pacientes que desarrollen un infarto agudo de miocardio o eventos tromboembólicos arteriales o venosos graves que requieran intervención médica [ver Posología y administración (2.5)].

5.4 Hipertensión y crisis hipertensiva

CABOMETYX puede causar hipertensión, incluyendo crisis hipertensiva [ver Reacciones adversas (6.1)]. Se informó hipertensión en el 37% (16% de Grado 3 y <1% de Grado 4) de los pacientes tratados con CABOMETYX.

No inicie el tratamiento con CABOMETYX en pacientes con hipertensión no controlada. Controle la presión arterial regularmente durante el tratamiento con CABOMETYX. Suspenda la administración de CABOMETYX en caso de hipertensión que no esté adecuadamente controlada con tratamiento médico; una vez controlada, reanude la administración de CABOMETYX a una dosis reducida [ver Posología y administración (2.5)]. Suspenda permanentemente la administración de CABOMETYX en caso de hipertensión grave que no pueda controlarse con terapia antihipertensiva o en caso de crisis hipertensiva [ver Posología y administración (2.5)].

5.5 Diarrea

Se produjo diarrea en el 62% de los pacientes tratados con CABOMETYX. Se produjo diarrea de Grado 3 en el 10% de los pacientes tratados con CABOMETYX [ver Reacciones adversas (6.1)].

Controle y maneje a los pacientes utilizando antidiarreicos según sea necesario. Suspenda la administración de CABOMETYX hasta que mejore a ≤ Grado 1, reanude la administración de CABOMETYX a una dosis reducida [ver Posología y administración (2.5)].

5.6 Eritrodisestesia palmar-plantar

Se produjo eritrodisestesia palmar-plantar (EPP) en el 45% de los pacientes tratados con CABOMETYX [ver Reacciones adversas (6.1)]. Se produjo EPP de Grado 3 en el 13% de los pacientes tratados con CABOMETYX.

Suspenda la administración de CABOMETYX hasta que mejore a Grado 1 y reanude la administración de CABOMETYX a una dosis reducida en caso de EPP de Grado 2 o Grado 3 intolerable [ver Posología y administración (2.5)].

5.7 Hepatotoxicidad

CABOMETYX en combinación con nivolumab puede causar toxicidad hepática con mayores frecuencias de elevaciones de ALT y AST de Grados 3 y 4 en comparación con CABOMETYX solo.

Controle las enzimas hepáticas antes de iniciar el tratamiento y periódicamente durante el mismo. Considere un control más frecuente de las enzimas hepáticas en comparación con cuando los medicamentos se administran como agentes únicos. En caso de elevación de las enzimas hepáticas, interrumpa la administración de CABOMETYX y nivolumab y considere la administración de corticosteroides [ver Posología y administración (2.5)].

Con la combinación de CABOMETYX y nivolumab, se observaron ALT o AST aumentadas de Grados 3 y 4 en el 11% de los pacientes [ver Reacciones adversas (6.1)]. Se informó ALT o AST > 3 veces el LSN (Grado ≥2) en 83 pacientes, de los cuales 23 (28%) recibieron corticosteroides sistémicos; la ALT o AST se resolvió a Grados 0-1 en 74 (89%). Entre los 44 pacientes con aumento de ALT o AST de Grado ≥2 a los que se volvió a desafiar con CABOMETYX (n=9) o nivolumab (n=11) como agente único o con ambos (n=24), se observó recurrencia de aumento de ALT o AST de Grado ≥2 en 2 pacientes que recibieron CABOMETYX, 2 pacientes que recibieron nivolumab y 7 pacientes que recibieron tanto CABOMETYX como nivolumab. Suspenda y reanude a una dosis reducida según la gravedad [ver Posología y administración (2.5)].

5.8 Insuficiencia suprarrenal

CABOMETYX en combinación con nivolumab puede causar insuficiencia suprarrenal primaria o secundaria. En caso de insuficiencia suprarrenal de Grado 2 o superior, inicie el tratamiento sintomático, incluyendo la sustitución hormonal según esté clínicamente indicado. Suspenda la administración de CABOMETYX y/o nivolumab y reanude la administración de CABOMETYX a una dosis reducida según la gravedad [ver Posología y administración (2.5)].

La insuficiencia suprarrenal se produjo en el 4,7 % (15/320) de los pacientes con CCR que recibieron CABOMETYX con nivolumab, incluidas reacciones adversas de grado 3 (2,2 %) y de grado 2 (1,9 %). La insuficiencia suprarrenal provocó la interrupción permanente de CABOMETYX y nivolumab en el 0,9 % y la suspensión de CABOMETYX y nivolumab en el 2,8 % de los pacientes con CCR.

Aproximadamente el 80 % (12/15) de los pacientes con insuficiencia suprarrenal recibieron terapia de reemplazo hormonal, incluidos corticosteroides sistémicos. La insuficiencia suprarrenal se resolvió en el 27 % (n = 4) de los 15 pacientes. De los 9 pacientes en los que se suspendió el tratamiento con CABOMETYX y nivolumab por insuficiencia suprarrenal, 6 reanudaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas; de estos, todos (n = 6) recibieron terapia de reemplazo hormonal y 2 presentaron una recurrencia de la insuficiencia suprarrenal.

5.9 Proteinuria

Se observó proteinuria en el 8 % de los pacientes que recibieron CABOMETYX [véase Reacciones adversas (6.1)].

Controle la proteína en orina regularmente durante el tratamiento con CABOMETYX. En caso de proteinuria de grado 2 o 3, suspenda CABOMETYX hasta que mejore a ≤ proteinuria de grado 1, reanude CABOMETYX a una dosis reducida. Suspenda CABOMETYX en pacientes que desarrollen síndrome nefrótico [véase Posología y administración (2.5)].

5.10 Osteonecrosis de la mandíbula

La osteonecrosis de la mandíbula (ONM) se produjo en <1 % de los pacientes tratados con CABOMETYX [véase Reacciones adversas (6.1)].

La ONM puede manifestarse como dolor en la mandíbula, osteomielitis, osteítis, erosión ósea, infección dental o periodontal, dolor de muelas, ulceración o erosión gingival, dolor persistente en la mandíbula o cicatrización lenta de la boca o la mandíbula después de una cirugía dental. Realice una exploración oral antes de iniciar el tratamiento con CABOMETYX y periódicamente durante el tratamiento con CABOMETYX. Avise a los pacientes sobre las buenas prácticas de higiene bucal. Si es posible, suspenda CABOMETYX durante al menos 3 semanas antes de la cirugía dental programada o los procedimientos dentales invasivos. Suspenda CABOMETYX por el desarrollo de ONM hasta su resolución completa, reanude a una dosis reducida [véase Posología y administración (2.5)].

5.11 Alteración de la cicatrización de heridas

Se produjeron complicaciones en las heridas con CABOMETYX [véase Reacciones adversas (6.1)]. Suspenda CABOMETYX durante al menos 3 semanas antes de la cirugía electiva [véase Posología y administración (2.1)]. No administre CABOMETYX durante al menos 2 semanas después de una cirugía mayor y hasta que se produzca una cicatrización adecuada de la herida. No se ha establecido la seguridad de la reanudación de CABOMETYX después de la resolución de las complicaciones de la cicatrización de heridas [véase Posología y administración (2.5)].

5.12 Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible

El síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR), un síndrome de edema vasogénico subcortical diagnosticado por hallazgos característicos en la RMN, puede producirse con CABOMETYX. Realice una evaluación del SLPR en cualquier paciente que presente convulsiones, dolor de cabeza, trastornos visuales, confusión o alteración de la función mental. Suspenda CABOMETYX en pacientes que desarrollen SLPR [véase Posología y administración (2.5)].

5.13 Disfunción tiroidea

Se ha observado disfunción tiroidea, principalmente hipotiroidismo, con CABOMETYX. Según la población de seguridad [véase Reacciones adversas (6.1)], la disfunción tiroidea se produjo en el 19 % de los pacientes tratados con CABOMETYX, incluido el grado 3 en el 0,4 % de los pacientes.

Se debe evaluar a los pacientes en busca de signos de disfunción tiroidea antes de iniciar el tratamiento con CABOMETYX y controlarlos en busca de signos y síntomas de disfunción tiroidea durante el tratamiento con CABOMETYX. Las pruebas de función tiroidea y el manejo de la disfunción deben realizarse según lo indicado clínicamente [véase Posología y administración (2.5)].

5.14 Hipocalcemia

CABOMETYX puede causar hipocalcemia. Según la población de seguridad [véase Reacciones adversas (6.1)], la hipocalcemia se produjo en el 13 % de los pacientes tratados con CABOMETYX, incluido el grado 3 en el 2 % y el grado 4 en el 1 % de los pacientes. Los datos de anomalías de laboratorio no se recogieron en CABOSUN.

En COSMIC-311 [véase Estudios clínicos (14.3)], la hipocalcemia se produjo en el 36 % de los pacientes tratados con CABOMETYX, incluido el grado 3 en el 6 % y el grado 4 en el 3 % de los pacientes.

Controle los niveles de calcio en sangre y reemplace el calcio según sea necesario durante el tratamiento. Suspenda y reanude a una dosis reducida tras la recuperación o suspenda permanentemente CABOMETYX en función de la gravedad [véase Posología y administración (2.5)].

5.15 Toxicidad embriofetal

Según los datos de estudios en animales y su mecanismo de acción, CABOMETYX puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. La administración de cabozantinib a animales preñados durante la organogénesis provocó embrioletalidad a exposiciones inferiores a las que se producen clínicamente a la dosis recomendada, y un aumento de la incidencia de variaciones esqueléticas en ratas y variaciones viscerales y malformaciones en conejos.

Avise a las mujeres embarazadas del riesgo potencial para el feto. Avise a las mujeres en edad fértil que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con CABOMETYX y durante 4 meses después de la última dosis [véase Uso en poblaciones específicas (8.1, 8.3), Farmacología clínica (12.1)].

6.1 Experiencia en ensayos clínicos

Los datos descritos en la sección ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES y a continuación reflejan la exposición a CABOMETYX como agente único en 409 pacientes con CCR inscritos en ensayos aleatorizados y controlados con activo (CABOSUN, METEOR), 467 pacientes con HCC inscritos en un ensayo aleatorizado y controlado con placebo (CELESTIAL), y 125 pacientes con DTC inscritos en un ensayo aleatorizado y controlado con placebo (COSMIC-311), y en combinación con nivolumab 240 mg/m2 cada 2 semanas en 320 pacientes con CCR inscritos en un ensayo aleatorizado y controlado con activo (CHECKMATE-9ER).

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Carcinoma de células renales

METEOR

La seguridad de CABOMETYX se evaluó en METEOR, un ensayo aleatorizado y abierto en el que 331 pacientes con carcinoma de células renales avanzado recibieron CABOMETYX 60 mg una vez al día y 322 pacientes recibieron everolimus 10 mg una vez al día hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes de ambos brazos que tuvieron progresión de la enfermedad pudieron continuar el tratamiento a discreción del investigador [ver Estudios clínicos (14)]. La duración media del tratamiento fue de 7,6 meses (rango 0,3 – 20,5) para los pacientes que recibieron CABOMETYX y de 4,4 meses (rango 0,21 – 18,9) para los pacientes que recibieron everolimus.

Las reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 25% de los pacientes tratados con CABOMETYX, en orden de frecuencia decreciente, fueron: diarrea, fatiga, náuseas, disminución del apetito, eritrodisestesia palmar-plantar (PPE), hipertensión, vómitos, disminución de peso y estreñimiento. Las reacciones adversas y las anormalidades de laboratorio de grado 3-4 que ocurrieron en ≥ 5% de los pacientes fueron hipertensión, diarrea, fatiga, PPE, hiponatremia, hipofosfatemia, hipomagnesemia, linfopenia, anemia, hipokalemia y aumento de GGT.

La dosis se redujo en el 60% de los pacientes que recibieron CABOMETYX y en el 24% de los pacientes que recibieron everolimus. El veinte por ciento (20%) de los pacientes recibieron CABOMETYX 20 mg una vez al día como dosis más baja. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la reducción de la dosis en pacientes tratados con CABOMETYX fueron: diarrea, PPE, fatiga e hipertensión. Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción de la dosis ocurrieron en el 70% de los pacientes que recibieron CABOMETYX y en el 59% de los pacientes que recibieron everolimus. Las reacciones adversas llevaron a la interrupción del tratamiento del estudio en el 10% de los pacientes que recibieron CABOMETYX y en el 10% de los pacientes que recibieron everolimus. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción permanente en pacientes tratados con CABOMETYX fueron disminución del apetito (2%) y fatiga (1%).

Otras reacciones adversas clínicamente importantes (todos los grados) que se notificaron en <10% de los pacientes tratados con CABOMETYX incluyeron: complicaciones de la herida (2%), convulsiones (<1%), pancreatitis (<1%), osteonecrosis de la mandíbula (<1%) y hepatitis colestásica (<1%).

CABOSUN

La seguridad de CABOMETYX se evaluó en CABOSUN, un ensayo aleatorizado, abierto en pacientes con carcinoma de células renales avanzado, en el que 78 pacientes recibieron CABOMETYX 60 mg una vez al día y 72 pacientes recibieron sunitinib 50 mg una vez al día (4 semanas de tratamiento seguidas de 2 semanas de descanso), hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable [ver Estudios Clínicos (14.1)]. La duración media del tratamiento fue de 6,5 meses (rango 0,2 – 28,7) para los pacientes que recibieron CABOMETYX y de 3,1 meses (rango 0,2 – 25,5) para los pacientes que recibieron sunitinib.

Dentro de los 30 días posteriores al tratamiento, hubo 4 muertes en pacientes tratados con CABOMETYX y 6 muertes en pacientes tratados con sunitinib. De los 4 pacientes tratados con CABOMETYX, 2 pacientes murieron debido a perforación gastrointestinal, 1 paciente presentó insuficiencia renal aguda y 1 paciente murió debido a deterioro clínico. Todas las reacciones adversas de Grado 3-4 se recogieron en toda la población de seguridad. Las reacciones adversas de Grado 3-4 más frecuentes (≥5%) en pacientes tratados con CABOMETYX fueron hipertensión, diarrea, hiponatremia, hipofosfatemia, PPE, fatiga, aumento de ALT, disminución del apetito, estomatitis, dolor, hipotensión y síncope.

La dosis diaria media fue de 50,3 mg para CABOMETYX y de 44,7 mg para sunitinib (excluyendo los días sin dosificación de sunitinib programados). La dosis se redujo en el 46% de los pacientes que recibieron CABOMETYX y en el 35% de los pacientes que recibieron sunitinib. La dosis se suspendió en el 73% de los pacientes que recibieron CABOMETYX y en el 71% de los pacientes que recibieron sunitinib. Según la situación del paciente, el 21% de los pacientes que recibieron CABOMETYX y el 22% de los pacientes que recibieron sunitinib interrumpieron el tratamiento debido a una reacción adversa.

CHECKMATE-9ER

La seguridad de CABOMETYX con nivolumab se evaluó en CHECKMATE-9ER, un estudio aleatorizado, abierto en pacientes con CCR avanzado previamente no tratado [ver Estudios Clínicos (14.1)]. Los pacientes recibieron CABOMETYX 40 mg por vía oral una vez al día con nivolumab 240 mg durante 30 minutos cada 2 semanas (n=320) o sunitinib 50 mg diarios, administrado por vía oral durante 4 semanas en tratamiento seguidas de 2 semanas de descanso (n=320) [ver Estudios Clínicos (14.1)]. CABOMETYX podría interrumpirse o reducirse a 20 mg diarios o 20 mg cada dos días. La duración media del tratamiento fue de 14 meses (rango: 0,2 a 27 meses) en pacientes tratados con CABOMETYX y nivolumab. En este ensayo, el 82% de los pacientes del brazo de CABOMETYX y nivolumab estuvieron expuestos al tratamiento durante >6 meses y el 60% de los pacientes estuvieron expuestos al tratamiento durante >1 año.

Se produjeron reacciones adversas graves en el 48% de los pacientes que recibieron CABOMETYX y nivolumab. Las reacciones adversas graves más frecuentes (≥2%) fueron diarrea, neumonía, neumonitis, embolia pulmonar, infección del tracto urinario e hiponatremia. Se produjeron perforaciones intestinales fatales en 3 (0,9%) pacientes.

Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción de CABOMETYX o nivolumab se produjeron en el 20% de los pacientes: 8% solo CABOMETYX, 7% solo nivolumab y 6% ambos fármacos debido a la misma reacción adversa al mismo tiempo. Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción o reducción de la dosis de CABOMETYX o nivolumab se produjeron en el 83% de los pacientes: 46% solo CABOMETYX, 3% solo nivolumab y 21% ambos fármacos debido a la misma reacción adversa al mismo tiempo, y 6% ambos fármacos secuencialmente.

Las reacciones adversas más comunes notificadas en ≥20% de los pacientes tratados con CABOMETYX y nivolumab fueron diarrea, fatiga, hepatotoxicidad, PPE, estomatitis, erupción cutánea, hipertensión, hipotiroidismo, dolor musculoesquelético, disminución del apetito, náuseas, disgeusia, dolor abdominal, tos e infección del tracto respiratorio superior.

Carcinoma hepatocelular

La seguridad de CABOMETYX se evaluó en CELESTIAL, un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en el que 704 pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado fueron aleatorizados para recibir CABOMETYX 60 mg por vía oral una vez al día (n=467) o placebo (n=237) hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable [ver Estudios Clínicos (14.2)]. La duración media del tratamiento fue de 3,8 meses (rango 0,1 – 37,3) para los pacientes que recibieron CABOMETYX y de 2,0 meses (rango 0,0 – 27,2) para los pacientes que recibieron placebo. La población expuesta a CABOMETYX fue 81% masculina, 56% blanca y tenía una mediana de edad de 64 años.

Las reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 25% de los pacientes tratados con CABOMETYX, en orden de frecuencia decreciente fueron: diarrea, disminución del apetito, PPE, fatiga, náuseas, hipertensión y vómitos. Las reacciones adversas de grado 3-4 que ocurrieron en ≥ 5% de los pacientes fueron PPE, hipertensión, fatiga, diarrea, astenia y disminución del apetito. Hubo 6 reacciones adversas que provocaron la muerte en pacientes que recibieron CABOMETYX (insuficiencia hepática, síndrome hepatorenal, fístula esofagogástrica, trombosis de la vena porta, embolia pulmonar, hemorragia gastrointestinal superior).

La dosis diaria media fue de 35,8 mg para CABOMETYX. La dosis se redujo en el 62% de los pacientes que recibieron CABOMETYX; el 33% de los pacientes requirieron una reducción a 20 mg diarios. Las reacciones adversas o anomalías de laboratorio más frecuentes que llevaron a la reducción de la dosis de CABOMETYX fueron: PPE, diarrea, fatiga, hipertensión y aumento de AST. Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción de la dosis ocurrieron en el 84% de los pacientes que recibieron CABOMETYX. Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción permanente de CABOMETYX ocurrieron en el 16% de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción permanente de CABOMETYX fueron PPE (2%), fatiga (2%), disminución del apetito (1%), diarrea (1%) y náuseas (1%).

Cáncer de tiroides diferenciado

La seguridad de CABOMETYX se evaluó en COSMIC-311, un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en el que 187 pacientes con cáncer de tiroides diferenciado avanzado fueron aleatorizados para recibir CABOMETYX 60 mg por vía oral una vez al día (n=125) o placebo (n=62) con atención de apoyo hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable [ver Estudios clínicos (14.3)]. En el momento del análisis de eficacia primaria, la duración media del tratamiento fue de 4,4 meses (rango 0,0 – 15,7) para los pacientes que recibieron CABOMETYX y de 2,3 meses (rango 0,3 – 11,6) para los pacientes que recibieron placebo. La mediana de edad fue de 66 años (rango de 32 a 85 años), el 55% eran mujeres, el 70% eran blancos, el 18% eran asiáticos, el 2% eran negros, el 2% eran amerindios o nativos de Alaska, y el 63% recibieron lenvatinib previamente.

Las reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 25% de los pacientes tratados con CABOMETYX, en orden de frecuencia decreciente fueron: diarrea, PPE, fatiga, hipertensión y estomatitis. Las reacciones adversas de grado 3-4 que ocurrieron en ≥ 5% de los pacientes fueron PPE, hipertensión, fatiga, diarrea y estomatitis. Se produjeron reacciones adversas graves en el 34% de los pacientes que recibieron CABOMETYX. Las reacciones adversas graves en ≥2% incluyeron diarrea, derrame pleural, embolia pulmonar y disnea. Se produjeron reacciones adversas mortales en el 1,6% de los pacientes del brazo de CABOMETYX, incluyendo hemorragia arterial (0,8%) y embolia pulmonar (0,8%).

La dosis diaria media mediana fue de 42,0 mg para CABOMETYX. La dosis se redujo en el 56% de los pacientes que recibieron CABOMETYX; el 22% de los pacientes requirieron una segunda reducción de la dosis. Las reacciones adversas más frecuentes (≥5%) que llevaron a la reducción de la dosis de CABOMETYX fueron PPE, diarrea, fatiga, proteinuria y disminución del apetito. Se produjeron interrupciones de la dosis en el 72% de los pacientes que recibieron CABOMETYX. Las reacciones adversas que requirieron la interrupción de la dosis en ≥5% de los pacientes fueron PPE, diarrea, disnea, hipertensión, disminución del apetito y proteinuria. Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción permanente de CABOMETYX ocurrieron en el 5% de los pacientes.

6.2 Experiencia Postcomercialización

Las siguientes reacciones adversas se han identificado durante el uso post-aprobación de CABOMETYX. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar su frecuencia de manera fiable o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Trastornos vasculares: Aneurisma arterial (incluyendo aórtico), disecciones y rotura

7.1 Efectos de otros medicamentos sobre CABOMETYX

Inhibidores potentes del CYP3A4

La administración conjunta de una formulación en cápsula de cabozantinib con un inhibidor potente del CYP3A4 aumentó la exposición a cabozantinib, lo que puede aumentar el riesgo de reacciones adversas relacionadas con la exposición [ver Farmacología clínica (12.3)]. Evite la administración conjunta de CABOMETYX con inhibidores potentes del CYP3A4. Reduzca la dosis de CABOMETYX si no se puede evitar la administración conjunta con inhibidores potentes del CYP3A4 [ver Posología y administración (2.6)]. Evite el pomelo o el zumo de pomelo, que también pueden aumentar la exposición a cabozantinib.

Inductores potentes del CYP3A

La administración conjunta de una formulación en cápsula de cabozantinib con un inductor potente del CYP3A4 disminuyó la exposición a cabozantinib, lo que puede reducir la eficacia [ver Farmacología clínica (12.3)]. Evite la administración conjunta de CABOMETYX con inductores potentes del CYP3A4. Aumente la dosis de CABOMETYX si no se puede evitar la administración conjunta con inductores potentes del CYP3A4 [ver Posología y administración (2.7)]. Evite el hipérico, que también puede disminuir la exposición a cabozantinib.

8.1 Embarazo

Resumen de Riesgo

Basándose en los hallazgos de estudios en animales y en su mecanismo de acción [ver Farmacología Clínica (12.1)], CABOMETYX puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. No hay datos disponibles en mujeres embarazadas para informar sobre el riesgo asociado al fármaco. En estudios de toxicología del desarrollo y la reproducción en animales, la administración de cabozantinib a ratas y conejas embarazadas durante la organogénesis provocó letalidad embriofetal y anomalías estructurales a exposiciones inferiores a las que se producen clínicamente a la dosis recomendada (ver Datos). Se debe advertir a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para el feto.

En la población general de EE. UU., el riesgo estimado de fondo de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4 % y del 15-20 %, respectivamente.

Datos

Datos en animales

En un estudio de desarrollo embriofetal en ratas embarazadas, la administración oral diaria de cabozantinib durante toda la organogénesis provocó un aumento de la letalidad embriofetal en comparación con los controles a una dosis de 0,03 mg/kg (aproximadamente 0,12 veces el área bajo la curva [AUC] humana a la dosis recomendada). Los hallazgos incluyeron retraso en la osificación y variaciones esqueléticas a una dosis de 0,01 mg/kg/día (aproximadamente 0,04 veces el AUC humano a la dosis recomendada).

En conejas embarazadas, la administración oral diaria de cabozantinib durante toda la organogénesis dio lugar a hallazgos de malformaciones y variaciones viscerales, incluida la reducción del tamaño del bazo y la ausencia de lóbulo pulmonar a 3 mg/kg (aproximadamente 1,1 veces el AUC humano a la dosis recomendada).

En un estudio pre y postnatal en ratas, se administró cabozantinib por vía oral desde el día 10 de gestación hasta el día 20 postnatal. El cabozantinib no produjo toxicidad materna adversa ni afectó al embarazo, el parto o la lactancia de las ratas hembra, y no afectó a la supervivencia, el crecimiento o el desarrollo postnatal de la descendencia a dosis de hasta 0,3 mg/kg/día (0,05 veces la dosis clínica máxima recomendada).

8.2 Lactancia

Resumen de Riesgo

No hay información sobre la presencia de cabozantinib o sus metabolitos en la leche materna, ni sobre sus efectos en el niño amamantado o en la producción de leche. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en los niños amamantados, se debe aconsejar a las mujeres que no den el pecho durante el tratamiento con CABOMETYX y durante 4 meses después de la dosis final.

8.3 Mujeres y hombres en edad fértil

Prueba de embarazo

Verificar el estado de embarazo de las mujeres en edad fértil antes de iniciar el tratamiento con CABOMETYX [ver Uso en poblaciones específicas (8.1)].

Anticoncepción

CABOMETYX puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada [ver Uso en poblaciones específicas (8.1)].

Mujeres

Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con CABOMETYX y durante 4 meses después de la dosis final.

Infertilidad

Mujeres y hombres

Basándose en los hallazgos en animales, CABOMETYX puede afectar a la fertilidad en mujeres y hombres en edad fértil [ver Toxicología no clínica (13.1)].

8.4 Uso pediátrico

La seguridad y eficacia de CABOMETYX para el tratamiento del cáncer de tiroides diferenciado (CTD) se han establecido en pacientes pediátricos de 12 años o más.

El uso de CABOMETYX en pacientes pediátricos de 12 años o más con CTD se apoya en la evidencia de estudios adecuados y bien controlados de CABOMETYX en adultos, con datos farmacocinéticos poblacionales adicionales que demuestran que la exposición a cabozantinib se encuentra dentro del mismo rango entre adultos y pacientes pediátricos de 12 años o más a las dosis recomendadas [ver Dosis y administración (2.5), Reacciones adversas (6.1), Farmacología clínica (12.3) y Estudios clínicos (14.3)].

Se ha observado un ensanchamiento de la fisis en niños con placas de crecimiento abiertas cuando se les trata con CABOMETYX. Basándose en los datos limitados disponibles sobre los efectos de CABOMETYX en el crecimiento longitudinal, se recomienda la monitorización del crecimiento de la fisis y el crecimiento longitudinal en niños con placas de crecimiento abiertas.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de CABOMETYX en pacientes pediátricos menores de 12 años.

Datos de toxicidad en animales jóvenes

Se administró cabozantinib a ratas jóvenes a dosis de 1 o 2 mg/kg/día desde el día postnatal 12 (comparable a menos de 2 años en humanos) hasta el día postnatal 35 o 70. Se produjeron muertes a dosis ≥1 mg/kg/día (aproximadamente 0,16 veces la dosis clínica de 60 mg/día basada en el área de superficie corporal). Se observó hipoactividad a ambas dosis probadas en el día postnatal 22. Los objetivos fueron generalmente similares a los observados en animales adultos, se produjeron a ambas dosis e incluyeron el riñón (nefropatía, glomerulonefritis), órganos reproductivos, tracto gastrointestinal (dilatación quística e hiperplasia en la glándula de Brunner e inflamación del duodeno; e hiperplasia epitelial del colon y ciego), médula ósea (hipocelularidad y depleción linfoide) e hígado. También se produjeron anomalías y blanqueamiento dentales, así como efectos en los huesos, incluyendo una reducción del contenido y la densidad mineral ósea, hipertrofia de la fisis y disminución del hueso cortical a todos los niveles de dosis. No se evaluó la recuperación a una dosis de 2 mg/kg (aproximadamente 0,32 veces la dosis clínica de 60 mg basada en el área de superficie corporal) debido a los altos niveles de mortalidad. A la dosis baja, los efectos sobre los parámetros óseos se resolvieron parcialmente, pero los efectos sobre el riñón y el epidídimo/testículo persistieron después de que cesó el tratamiento.