1.1 Síndrome Coronario Agudo o Antecedentes de Infarto de Miocardio

BRILINTA está indicado para reducir el riesgo de muerte cardiovascular (CV), infarto de miocardio (IM) y accidente cerebrovascular en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) o antecedentes de IM. Durante al menos los primeros 12 meses después del SCA, es superior al clopidogrel.

BRILINTA también reduce el riesgo de trombosis del stent en pacientes que han sido sometidos a implante de stent para el tratamiento del SCA [ver Estudios Clínicos (14.1)].

1.2 Enfermedad de la Arteria Coronaria pero Sin Accidente Cerebrovascular o Infarto de Miocardio Previo

BRILINTA está indicado para reducir el riesgo de un primer IM o accidente cerebrovascular en pacientes con enfermedad de la arteria coronaria (EAC) con alto riesgo de tales eventos [ver Estudios Clínicos (14.2)]. Si bien su uso no se limita a este contexto, la eficacia de BRILINTA se estableció en una población con diabetes mellitus tipo 2 (DM2).

1.3 Accidente Cerebrovascular Isquémico Agudo o Ataque Isquémico Transitorio (AIT)

BRILINTA está indicado para reducir el riesgo de accidente cerebrovascular en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo (puntuación en la escala NIH de accidente cerebrovascular ≤5) o ataque isquémico transitorio (AIT) de alto riesgo [ver Estudios Clínicos (14.3)].

2.1 Instrucciones generales

Aconseje a los pacientes que olviden una dosis de BRILINTA que tomen la siguiente dosis a la hora programada.

Para los pacientes que no pueden tragar los comprimidos enteros, los comprimidos de BRILINTA se pueden triturar, mezclar con agua y beber.

La mezcla también se puede administrar a través de una sonda nasogástrica (CH8 o superior) [ver Farmacología clínica (12.3)].

No administre BRILINTA con otro inhibidor plaquetario oral P2Y12.

Evite la aspirina en dosis superiores a las recomendadas [ver Estudios clínicos (14.1)].

2.2 Síndrome coronario agudo o antecedentes de infarto de miocardio

Inicie el tratamiento con una dosis de carga de 180 mg de BRILINTA. Administre la primera dosis de mantenimiento de 90 mg de

BRILINTA, de 6 a 12 horas después de la dosis de carga. Administre 90 mg de BRILINTA dos veces al día durante el primer año después de

un evento de SCA. Después de un año, administre 60 mg de BRILINTA dos veces al día.

Inicie BRILINTA con una dosis de mantenimiento diaria de aspirina de 75 mg a 100 mg. Sin embargo, en pacientes que han

sido sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP), considere la terapia antiplaquetaria única con BRILINTA en función del

riesgo evolutivo de eventos trombóticos versus hemorrágicos [ver Advertencias y precauciones (5.1) y Estudios clínicos (14)].

2.3 Enfermedad de la arteria coronaria pero sin accidente cerebrovascular o infarto de miocardio previo

Administre 60 mg de BRILINTA dos veces al día.

Generalmente, use BRILINTA con una dosis de mantenimiento diaria de aspirina de 75 mg a 100 mg [ver Estudios clínicos (14)].

2.4 Accidente cerebrovascular isquémico agudo o accidente isquémico transitorio (AIT)

Inicie el tratamiento con una dosis de carga de 180 mg de BRILINTA y luego continúe con 90 mg dos veces al día durante un máximo de 30 días.

Administre la primera dosis de mantenimiento de 6 a 12 horas después de la dosis de carga.

Use BRILINTA con una dosis de carga de aspirina (300 mg a 325 mg) y una dosis de mantenimiento diaria de aspirina de 75 mg a

100 mg [ver Estudios clínicos (14)].

4.1 Antecedentes de Hemorragia Intracraneal

BRILINTA está contraindicado en pacientes con antecedentes de hemorragia intracraneal (HIC) debido al alto riesgo de HIC recurrente en esta población [ver Estudios Clínicos (14.1), (14.2)].

4.2 Hemorragia Activa

BRILINTA está contraindicado en pacientes con hemorragia patológica activa, como úlcera péptica o hemorragia intracraneal [ver Advertencias y Precauciones (5.1) y Reacciones Adversas (6.1)].

4.3 Hipersensibilidad

BRILINTA está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad (p. ej., angioedema) al ticagrelor o a cualquier componente del producto.

5.1 Riesgo de hemorragia

Los medicamentos que inhiben la función plaquetaria, incluido BRILINTA, aumentan el riesgo de hemorragia [ver Advertencias y precauciones

(5.2) y Reacciones adversas (6.1)].

Pacientes tratados por accidente cerebrovascular isquémico agudo o AIT

Los pacientes con NIHSS >5 y los pacientes que recibieron trombolisis fueron excluidos de THALES y no se recomienda el uso de BRILINTA en dichos pacientes.

5.2 Suspensión de BRILINTA en pacientes tratados por enfermedad coronaria

La suspensión de BRILINTA aumentará el riesgo de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y muerte en pacientes tratados

por enfermedad coronaria. Si BRILINTA debe suspenderse temporalmente (por ejemplo, para tratar una hemorragia o una cirugía importante),

reinícielo lo antes posible. Cuando sea posible, interrumpa el tratamiento con BRILINTA durante cinco días antes de la cirugía que

tenga un riesgo importante de hemorragia. Reanude BRILINTA tan pronto como se logre la hemostasia.

5.3 Disnea

En los ensayos clínicos, aproximadamente del 14% (PLATO y PEGASUS) al 21% (THEMIS) de los pacientes tratados con BRILINTA desarrollaron disnea. La disnea fue generalmente de intensidad leve a moderada y a menudo se resolvió durante el tratamiento continuo, pero provocó la interrupción del fármaco del estudio en el 0,9% (PLATO), el 1,0% (THALES), el 4,3% (PEGASUS) y el 6,9% (THEMIS) de los pacientes.

En un subestudio de PLATO, 199 sujetos se sometieron a pruebas de función pulmonar independientemente de si informaron disnea. No hubo indicios de un efecto adverso sobre la función pulmonar evaluada después de un mes o después de al menos 6 meses de tratamiento crónico.

Si un paciente desarrolla disnea nueva, prolongada o empeorada que se determine que está relacionada con BRILINTA, no se requiere ningún tratamiento específico; continúe con BRILINTA sin interrupción si es posible. En el caso de disnea intolerable que requiera la interrupción de BRILINTA, considere recetar otro agente antiplaquetario.

5.4 Bradiarritmias

BRILINTA puede causar pausas ventriculares [ver Reacciones adversas (6.1)]. Se han notificado bradiarritmias, incluido el bloqueo auriculoventricular, en la fase posterior a la comercialización. Los pacientes con antecedentes de síndrome del seno enfermo, bloqueo auriculoventricular de 2º o 3º grado o

síncope relacionado con bradicardia no protegido por un marcapasos fueron excluidos de los estudios clínicos y pueden tener un mayor

riesgo de desarrollar bradiarritmias con ticagrelor.

5.5 Insuficiencia hepática grave

Evite el uso de BRILINTA en pacientes con insuficiencia hepática grave. Es probable que la insuficiencia hepática grave aumente

la concentración sérica de ticagrelor. No hay estudios de pacientes con BRILINTA con insuficiencia hepática grave [ver

Farmacología clínica (12.3)].

5.6 Apnea central del sueño

Se ha notificado apnea central del sueño (ACS), incluida la respiración de Cheyne-Stokes (RCS), en la fase posterior a la comercialización en

pacientes que toman ticagrelor, incluida la recurrencia o el empeoramiento de la ACS/RCS tras la reexposición. Si se sospecha apnea central del sueño,

considere una evaluación clínica adicional.

5.7 Interferencias en las pruebas de laboratorio

Falsos resultados negativos en las pruebas funcionales de trombocitopenia inducida por heparina (TIH)

Se ha notificado que BRILINTA causa resultados falsos negativos en las pruebas funcionales de plaquetas (incluido el ensayo de agregación plaquetaria inducida por heparina (HIPA)) para pacientes con trombocitopenia inducida por heparina (TIH). Esto está relacionado con

la inhibición del receptor P2Y12 en las plaquetas de donantes sanos en la prueba por ticagrelor en el suero/plasma del paciente afectado.

Se requiere información sobre el tratamiento concomitante con BRILINTA para la interpretación de las pruebas funcionales de TIH.

Según el mecanismo de interferencia de BRILINTA, no se espera que BRILINTA afecte las pruebas de anticuerpos PF4 para

TIH.

6.1 Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

BRILINTA se ha evaluado en cuanto a seguridad en más de 58.000 pacientes.

Hemorragia en PLATO (Reducción del riesgo de eventos trombóticos en el SCA)

La Figura 1 es una gráfica del tiempo hasta el primer evento de hemorragia mayor no relacionada con CABG.

Figura 1 – Estimación de Kaplan-Meier del tiempo hasta el primer evento de hemorragia mayor según la definición de PLATO no relacionado con CABG (PLATO)

La frecuencia de hemorragia en PLATO se resume en las Tablas 1 y 2. Aproximadamente la mitad de los eventos de hemorragia mayor no relacionados con CABG ocurrieron en los primeros 30 días.

Ningún factor demográfico basal alteró el riesgo relativo de hemorragia con BRILINTA en comparación con clopidogrel.

En PLATO, 1584 pacientes se sometieron a cirugía de CABG. Los porcentajes de esos pacientes que sangraron se muestran en la Figura 2 y la Tabla 2.

Figura 2 – Hemorragia relacionada con CABG ‘mayor, mortal/potencialmente mortal’ según los días transcurridos desde la última dosis del fármaco del estudio hasta el procedimiento de CABG (PLATO)

El eje X representa los días transcurridos desde la última dosis del fármaco del estudio antes de la CABG.

El protocolo PLATO recomendaba un procedimiento para suspender el fármaco del estudio antes de la CABG u otra cirugía mayor sin desvelar el tratamiento. Si la cirugía era electiva o no urgente, el fármaco del estudio se interrumpía temporalmente, de la siguiente manera: Si la práctica local permitía que los efectos antiplaquetarios se disiparan antes de la cirugía, las cápsulas (clopidogrel enmascarado) se suspendían 5 días antes de la cirugía y las tabletas (ticagrelor enmascarado) se suspendían durante un mínimo de 24 horas y un máximo de 72 horas antes de la cirugía. Si la práctica local era realizar la cirugía sin esperar a que se disiparan los efectos antiplaquetarios, las cápsulas y las tabletas se suspendían 24 horas antes de la cirugía y se permitía el uso de aprotinina u otros agentes hemostáticos. Si la práctica local era utilizar la monitorización de la agregación plaquetaria (IPA) para determinar cuándo se podía realizar la cirugía, tanto las cápsulas como las tabletas se suspendían al mismo tiempo y se seguían los procedimientos de monitorización habituales.

T Ticagrelor; C Clopidogrel.

Cuando el tratamiento antiplaquetario se interrumpió 5 días antes de la CABG, se produjo una hemorragia mayor en el 75 % de los pacientes tratados con BRILINTA y en el 79 % de los tratados con clopidogrel.

Otras reacciones adversas en PLATO

Las reacciones adversas que ocurrieron a una tasa del 4 % o más en PLATO se muestran en la Tabla 3.

Hemorragia en PEGASUS (Prevención secundaria en pacientes con antecedentes de infarto de miocardio)

El resultado general de los eventos hemorrágicos en el estudio PEGASUS se muestra en la Tabla 4.

El perfil de hemorragia de BRILINTA 60 mg en comparación con la aspirina sola fue consistente en múltiples subgrupos predefinidos (por ejemplo, por edad, sexo, peso, raza, región geográfica, afecciones concomitantes, terapia concomitante, stent y antecedentes médicos) para eventos hemorrágicos TIMI Mayor y TIMI Mayor o Menor.

Otras reacciones adversas en PEGASUS

Las reacciones adversas que ocurrieron en PEGASUS a tasas del 3% o más se muestran en la Tabla 5.

Hemorragia en THEMIS (Prevención de eventos cardiovasculares mayores en pacientes con CAD y diabetes mellitus tipo 2)

La curva de Kaplan-Meier del tiempo hasta el primer evento de hemorragia mayor TIMI se presenta en la Figura 3.

Figura 3 – Tiempo hasta el primer evento de hemorragia mayor TIMI (THEMIS)

T = Ticagrelor; P = Placebo; N = Número de pacientes

Los eventos hemorrágicos en THEMIS se muestran a continuación en la Tabla 6.

Hemorragia en THALES (Reducción del riesgo de accidente cerebrovascular en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo o AIT)

La curva de Kaplan-Meier del curso temporal de los eventos de hemorragia grave de GUSTO se presenta en la Figura 4.

Figura 4 – Curso temporal de los eventos de hemorragia grave de GUSTO

KM%: Porcentaje de Kaplan-Meier evaluado al día 30; T = Ticagrelor; P = placebo; N = Número de pacientes

GUSTO Grave: Cualquiera de los siguientes: hemorragia fatal, hemorragia intracraneal (excluyendo transformaciones hemorrágicas asintomáticas de infartos cerebrales isquémicos y excluyendo microhemorragias < 10 mm evidentes solo en imágenes de resonancia magnética de eco de gradiente), hemorragia que causó compromiso hemodinámico que requirió intervención (p. ej., presión arterial sistólica <90 mmHg que requirió reposición de sangre o líquidos, o soporte vasopresor/inotrópico, o intervención quirúrgica).

Hemorragia intracraneal y hemorragia fatal en THALES: En total, hubo 21 hemorragias intracraneales (HIC) para BRILINTA y 6 HIC para placebo. Las hemorragias fatales, casi todas HIC, ocurrieron en 11 pacientes con BRILINTA y en 2 con placebo.

Bradicardia

En un subestudio Holter de aproximadamente 3000 pacientes en PLATO, más pacientes tuvieron pausas ventriculares con BRILINTA (6,0%) que con clopidogrel (3,5%) en la fase aguda; las tasas fueron del 2,2% y el 1,6%, respectivamente, después de 1 mes. PLATO, PEGASUS, THEMIS y THALES excluyeron a pacientes con mayor riesgo de eventos bradicárdicos (p. ej., pacientes con síndrome del seno enfermo, bloqueo AV de 2nd o 3rd grado, o síncope relacionado con bradicardia y no protegidos con un marcapasos).

Anormalidades de laboratorio

Ácido úrico sérico:

En PLATO, los niveles de ácido úrico sérico aumentaron aproximadamente 0,6 mg/dL desde el inicio con BRILINTA 90 mg y aproximadamente 0,2 mg/dL con clopidogrel. La diferencia desapareció dentro de los 30 días de suspender el tratamiento. Los informes de gota no difirieron entre los grupos de tratamiento en PLATO (0,6% en cada grupo).

En PEGASUS, los niveles de ácido úrico sérico aumentaron aproximadamente 0,2 mg/dL desde el inicio con BRILINTA 60 mg y no se observó elevación con aspirina sola. La gota ocurrió con más frecuencia en pacientes con BRILINTA que en pacientes con solo aspirina (1,5%, 1,1%). Las concentraciones medias de ácido úrico sérico disminuyeron después de suspender el tratamiento.

Creatinina sérica:

En PLATO, se observó un aumento >50% en los niveles de creatinina sérica en el 7,4% de los pacientes que recibieron BRILINTA 90 mg en comparación con el 5,9% de los pacientes que recibieron clopidogrel. Los aumentos generalmente no progresaron con el tratamiento continuo y a menudo disminuyeron con la terapia continua. Se observó evidencia de reversibilidad al suspender el tratamiento incluso en aquellos con los mayores aumentos durante el tratamiento. Los grupos de tratamiento en PLATO no difirieron en cuanto a eventos adversos graves relacionados con el riñón, como insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica, nefropatía tóxica u oliguria.

En PEGASUS, la concentración de creatinina sérica aumentó en más del 50% en aproximadamente el 4% de los pacientes que recibieron BRILINTA 60 mg, similar a la aspirina sola. La frecuencia de eventos adversos relacionados con el riñón fue similar para ticagrelor y aspirina sola, independientemente de la edad y la función renal basal.

6.2 Experiencia postcomercialización

Las siguientes reacciones adversas se han identificado durante el uso posterior a la aprobación de BRILINTA. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente a partir de una población de tamaño desconocido, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Se ha notificado raramente púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) con el uso de BRILINTA. La PTT es una afección grave que puede ocurrir después de una breve exposición (<2 semanas) y requiere tratamiento inmediato.

Trastornos del sistema inmunitario: Reacciones de hipersensibilidad que incluyen angioedema [ver Contraindicaciones (4.3)].

Trastornos respiratorios: Apnea central del sueño, respiración de Cheyne-Stokes

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Erupción cutánea

7.1 Inhibidores potentes del CYP3A

Los inhibidores potentes del CYP3A aumentan sustancialmente la exposición a ticagrelor y, por lo tanto, aumentan el riesgo de disnea, hemorragia y otros eventos adversos. Evite el uso de inhibidores potentes del CYP3A (p. ej., ketoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina, nefazodona, ritonavir, saquinavir, nelfinavir, indinavir, atazanavir y telithromicina) [ver Farmacología clínica (12.3)].

7.2 Inductores potentes del CYP3A

Los inductores potentes del CYP3A reducen sustancialmente la exposición a ticagrelor y, por lo tanto, disminuyen la eficacia del ticagrelor. Evite el uso con inductores potentes del CYP3A (p. ej., rifampicina, fenitoína, carbamazepina y fenobarbital) [ver Farmacología clínica (12.3)].

7.3 Opioides

Al igual que con otros inhibidores orales de P2Y12, la administración conjunta de agonistas opioides retrasa y reduce la absorción de ticagrelor y su metabolito activo, presumiblemente debido a la ralentización del vaciado gástrico [ver Farmacología clínica (12.3)]. Considere el uso de un agente antiplaquetario parenteral en pacientes con síndrome coronario agudo que requieren la administración conjunta de morfina u otros agonistas opioides.

7.4 Simvastatina, Lovastatina, Rosuvastatina

BRILINTA aumenta las concentraciones séricas de simvastatina y lovastatina porque estos fármacos se metabolizan mediante el CYP3A4. Evite dosis de simvastatina y lovastatina superiores a 40 mg [ver Farmacología clínica (12.3)].

Brilinta aumenta la concentración sérica de rosuvastatina porque la rosuvastatina es un sustrato de BCRP [ver Farmacología clínica (12.3)].

7.5 Digoxina

BRILINTA inhibe el transportador de P-glucoproteína; controle los niveles de digoxina con el inicio o el cambio en el tratamiento con BRILINTA [ver Farmacología clínica (12.3)].

8.1 Embarazo

Resumen de Riesgo

Los datos disponibles de informes de casos con el uso de BRILINTA en mujeres embarazadas no han identificado un riesgo asociado al fármaco de defectos congénitos importantes, aborto espontáneo o resultados adversos maternos o fetales. El ticagrelor administrado a ratas embarazadas y conejas embarazadas durante la organogénesis causó anomalías estructurales en la descendencia a dosis maternas aproximadamente 5 a 7 veces la dosis humana máxima recomendada (MRHD) basada en el área de superficie corporal. Cuando se administró ticagrelor a ratas durante la gestación tardía y la lactancia, se observó muerte de crías y efectos en el crecimiento de las crías a aproximadamente 10 veces la MRHD (ver Datos).

Se desconoce el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo para la población indicada. Todos los embarazos tienen un riesgo de fondo de defectos congénitos, pérdida u otros resultados adversos. En la población general de EE. UU., el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2 al 4 % y del 15 al 20 %, respectivamente.

Datos

Datos en animales

En estudios de toxicología reproductiva, las ratas embarazadas recibieron ticagrelor durante la organogénesis en dosis de 20 a 300 mg/kg/día. 20 mg/kg/día es aproximadamente lo mismo que la MRHD de 90 mg dos veces al día para un humano de 60 kg en base a mg/m2. Los resultados adversos en la descendencia ocurrieron a dosis de 300 mg/kg/día (16,5 veces la MRHD en base a mg/m2) e incluyeron lóbulo hepático y costillas supernumerarias, osificación incompleta de las esternébras, articulación desplazada de la pelvis y esternébras deformadas/desalineadas. En la dosis intermedia de 100 mg/kg/día (5,5 veces la MRHD en base a mg/m2), se observó un retraso en el desarrollo del hígado y el esqueleto. Cuando las conejas embarazadas recibieron ticagrelor durante la organogénesis en dosis de 21 a 63 mg/kg/día, los fetos expuestos a la dosis materna más alta de 63 mg/kg/día (6,8 veces la MRHD en base a mg/m2) tuvieron un retraso en el desarrollo de la vesícula biliar y se produjo una osificación incompleta del hioides, el pubis y las esternébras.

En un estudio prenatal/posnatal, las ratas embarazadas recibieron ticagrelor en dosis de 10 a 180 mg/kg/día durante la gestación tardía y la lactancia. Se observó muerte de crías y efectos en el crecimiento de las crías a 180 mg/kg/día (aproximadamente 10 veces la MRHD en base a mg/m2). Se produjeron efectos relativamente menores, como retrasos en el despliegue del pabellón auricular y la apertura de los ojos, a dosis de 10 y 60 mg/kg (aproximadamente la mitad y 3,2 veces la MRHD en base a mg/m2).

8.2 Lactancia

Resumen de Riesgo

No hay datos sobre la presencia de ticagrelor o sus metabolitos en la leche materna, los efectos en el lactante o los efectos en la producción de leche. El ticagrelor y sus metabolitos estuvieron presentes en la leche de rata en concentraciones más altas que en el plasma materno. Cuando un fármaco está presente en la leche animal, es probable que el fármaco esté presente en la leche materna. No se recomienda la lactancia materna durante el tratamiento con BRILINTA.

8.4 Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia de BRILINTA en pacientes pediátricos. La eficacia no se demostró en un estudio adecuado y bien controlado realizado en 101 pacientes pediátricos tratados con BRILINTA, de 2 a <18 años, para reducir la tasa de crisis vaso-oclusivas en la enfermedad de células falciformes.

8.5 Uso geriátrico

Aproximadamente la mitad de los pacientes en PLATO, PEGASUS, THEMIS y THALES tenían ≥65 años de edad y al menos el 15 % tenían ≥75 años de edad. No se observaron diferencias generales en la seguridad o la eficacia entre los pacientes ancianos y los pacientes más jóvenes.

8.6 Insuficiencia hepática

El ticagrelor se metaboliza en el hígado y la función hepática deteriorada puede aumentar los riesgos de hemorragia y otros eventos adversos. Evite el uso de BRILINTA en pacientes con insuficiencia hepática grave. Existe una experiencia limitada con BRILINTA en pacientes con insuficiencia hepática moderada; considere los riesgos y beneficios del tratamiento, teniendo en cuenta el probable aumento de la exposición al ticagrelor. No es necesario ningún ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve [ver Advertencias y precauciones (5.5) y Farmacología clínica (12.3)].

8.7 Insuficiencia renal

No es necesario ningún ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal [ver Farmacología clínica (12.3)].

Pacientes con enfermedad renal en etapa terminal en diálisis

Los estudios de eficacia y seguridad clínica con BRILINTA no incluyeron pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ERET) en diálisis. En pacientes con ERET mantenidos con hemodiálisis intermitente, no se espera una diferencia clínicamente significativa en las concentraciones de ticagrelor y su metabolito y la inhibición plaquetaria en comparación con las observadas en pacientes con función renal normal [ver Farmacología clínica (12.3)]. No se sabe si estas concentraciones producirán una eficacia y seguridad similares en pacientes con ERET en diálisis a las observadas en PLATO, PEGASUS, THEMIS y THALES.

12.1 Mecanismo de acción

El ticagrelor y su metabolito principal interactúan de forma reversible con el receptor P2Y12 ADP plaquetario para prevenir la transducción de señales y la activación plaquetaria. El ticagrelor y su metabolito activo son aproximadamente equipotentes.

12.2 Farmacodinamia

La inhibición de la agregación plaquetaria (IPA) por ticagrelor y clopidogrel se comparó en un estudio de 6 semanas que examinó los efectos de la inhibición plaquetaria aguda y crónica en respuesta a 20 μM ADP como agonista de la agregación plaquetaria.

El inicio de la IPA se evaluó el día 1 del estudio después de dosis de carga de 180 mg de ticagrelor o 600 mg de clopidogrel. Como se muestra en la Figura 5, la IPA fue mayor en el grupo de ticagrelor en todos los puntos de tiempo. El efecto máximo de IPA del ticagrelor se alcanzó alrededor de las 2 horas y se mantuvo durante al menos 8 horas.

El desplazamiento de la IPA se examinó después de 6 semanas con ticagrelor 90 mg dos veces al día o clopidogrel 75 mg al día, nuevamente en respuesta a 20 μM ADP.

Como se muestra en la Figura 6, la IPA máxima media después de la última dosis de ticagrelor fue del 88% y del 62% para clopidogrel. El recuadro de la Figura 6 muestra que después de 24 horas, la IPA en el grupo de ticagrelor (58%) fue similar a la IPA en el grupo de clopidogrel (52%), lo que indica que los pacientes que omiten una dosis de ticagrelor aún mantendrían una IPA similar a la IPA mínima de los pacientes tratados con clopidogrel. Después de 5 días, la IPA en el grupo de ticagrelor fue similar a la IPA en el grupo placebo. Se desconoce cómo el riesgo de hemorragia o el riesgo trombótico siguen la IPA, tanto para ticagrelor como para clopidogrel.

Figura 5 – Inhibición media de la agregación plaquetaria (±SE) después de dosis orales únicas de placebo, 180 mg de ticagrelor o 600 mg de clopidogrel

Figura 6 – Inhibición media de la agregación plaquetaria (IPA) después de 6 semanas con placebo, ticagrelor 90 mg dos veces al día o clopidogrel 75 mg al día

La transición de clopidogrel a BRILINTA resultó en un aumento absoluto de la IPA del 26.4% y de BRILINTA a clopidogrel resultó en una disminución absoluta de la IPA del 24.5%. Los pacientes pueden pasar de clopidogrel a BRILINTA sin interrupción del efecto antiplaquetario [ver Dosis y administración (2)].

12.3 Farmacocinética

El ticagrelor demuestra una farmacocinética proporcional a la dosis, que es similar en pacientes y voluntarios sanos.

Absorción

BRILINTA se puede tomar con o sin alimentos. La absorción de ticagrelor ocurre con una mediana tmáx de 1.5 h (rango 1.0–4.0). La formación del principal metabolito circulante AR-C124910XX (activo) a partir de ticagrelor ocurre con una mediana tmáx de 2.5 h (rango 1.5-5.0).

La biodisponibilidad absoluta media del ticagrelor es de aproximadamente el 36% (rango 30%-42%). La ingestión de una comida rica en grasas no tuvo ningún efecto sobre la Cmáx de ticagrelor, pero resultó en un aumento del 21% en el AUC. La Cmáx de su metabolito principal disminuyó en un 22% sin cambios en el AUC.

BRILINTA en comprimidos triturados mezclados en agua, administrados por vía oral o administrados a través de una sonda nasogástrica en el estómago, es bioequivalente a los comprimidos enteros (AUC y Cmáx dentro del 80-125% para ticagrelor y AR-C124910XX) con una mediana tmáx de 1.0 hora (rango 1.0 – 4.0) para ticagrelor y 2.0 horas (rango 1.0 – 8.0) para AR-C124910XX.

Distribución

El volumen de distribución en estado estacionario del ticagrelor es de 88 L. El ticagrelor y el metabolito activo se unen ampliamente a las proteínas plasmáticas humanas (>99%).

Metabolismo

CYP3A4 es la principal enzima responsable del metabolismo del ticagrelor y la formación de su principal metabolito activo. El ticagrelor y su principal metabolito activo son sustratos e inhibidores débiles de la P-glicoproteína. La exposición sistémica al metabolito activo es aproximadamente del 30 al 40% de la exposición al ticagrelor. El ticagrelor es un inhibidor de la BCRP.

Excreción

La principal vía de eliminación del ticagrelor es el metabolismo hepático. Cuando se administra ticagrelor radiomarcado, la recuperación media de radiactividad es de aproximadamente el 84% (58% en heces, 26% en orina). Las recuperaciones de ticagrelor y el metabolito activo en la orina fueron ambas inferiores al 1% de la dosis. La principal vía de eliminación del metabolito principal del ticagrelor es probablemente la secreción biliar. La t1/2 media es de aproximadamente 7 horas para el ticagrelor y 9 horas para el metabolito activo.

Poblaciones específicas

Los efectos de la edad, el sexo, el origen étnico, la insuficiencia renal y la insuficiencia hepática leve sobre la farmacocinética del ticagrelor se presentan en la Figura 7. Los efectos son modestos y no requieren ajuste de dosis.

Pacientes con enfermedad renal terminal en hemodiálisis

En pacientes con enfermedad renal terminal en hemodiálisis, el AUC y la Cmáx de BRILINTA 90 mg administrados en un día sin diálisis fueron un 38% y un 51% más altos, respectivamente, en comparación con los sujetos con función renal normal. Se observó un aumento similar en la exposición cuando BRILINTA se administró inmediatamente antes de la diálisis, lo que demuestra que BRILINTA no es dializable. La exposición del metabolito activo aumentó en menor medida. El efecto IPA de BRILINTA fue independiente de la diálisis en pacientes con enfermedad renal terminal y similar al de los adultos sanos con función renal normal.

Figura 7 – Impacto de los factores intrínsecos en la farmacocinética del ticagrelor

Efectos de otros medicamentos sobre BRILINTA

CYP3A4 es la principal enzima responsable del metabolismo de ticagrelor y la formación de su principal metabolito activo. Los efectos de otros fármacos sobre la farmacocinética de ticagrelor se presentan en la Figura 8 como cambio relativo a ticagrelor administrado solo (prueba/referencia). Los inhibidores potentes de CYP3A (p. ej., ketoconazol, itraconazol y claritromicina) aumentan sustancialmente la exposición a ticagrelor. Los inhibidores moderados de CYP3A tienen efectos menores (p. ej., diltiazem). Los inductores de CYP3A (p. ej., rifampicina) reducen sustancialmente los niveles sanguíneos de ticagrelor. Los inhibidores de la P-gp (p. ej., ciclosporina) aumentan la exposición a ticagrelor.

La coadministración de 5 mg de morfina intravenosa con una dosis de carga de 180 mg de ticagrelor disminuyó la exposición media observada a ticagrelor hasta en un 25 % en adultos sanos y hasta en un 36 % en pacientes con SCA sometidos a ICP. El Tmax se retrasó entre 1 y 2 horas. La exposición al metabolito activo disminuyó en una medida similar. La coadministración de morfina no retrasó ni disminuyó la inhibición plaquetaria en adultos sanos. La agregación plaquetaria media fue mayor hasta 3 horas después de la dosis de carga en pacientes con SCA coadministrados con morfina.

La coadministración de fentanilo intravenoso con una dosis de carga de 180 mg de ticagrelor en pacientes con SCA sometidos a ICP produjo efectos similares sobre la exposición a ticagrelor y la inhibición plaquetaria.

Figure 8 – Effect of co-administered drugs on the pharmacokinetics of ticagrelor

*See Dosage and Administration (2)

Efectos de BRILINTA sobre otros medicamentos

Los estudios de metabolismo in vitro demuestran que ticagrelor y su principal metabolito activo son inhibidores débiles de CYP3A4, activadores potenciales de CYP3A5 e inhibidores del transportador P-gp. Los estudios de metabolismo in vitro demuestran que ticagrelor es un inhibidor de BCRP. Se demostró que ticagrelor y AR-C124910XX no tienen ningún efecto inhibitorio sobre la actividad de CYP1A2, CYP2C19 y CYP2E1 humana. Para conocer los efectos específicos in vivo sobre la farmacocinética de simvastatina, atorvastatina, etinilestradiol, levonorgestrel, tolbutamida, digoxina y ciclosporina, consulte la Figura 9.

Figure 9 – Impact of BRILINTA on the pharmacokinetics of co-administered drugs

12.5 Farmacogenómica

En una cohorte de subestudio genético de PLATO, la tasa de eventos CV trombóticos en el grupo de BRILINTA no dependió del estado de pérdida de función de CYP2C19.

13.1 Carcinogenicidad, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

Carcinogenicidad

El ticagrelor no fue carcinogénico en ratones a dosis de hasta 250 mg/kg/día ni en ratas macho a dosis de hasta 120 mg/kg/día (19 y 15 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de 90 mg dos veces al día sobre la base del AUC, respectivamente). Se observaron carcinomas uterinos, adenocarcinomas uterinos y adenomas hepatocelulares en ratas hembras a dosis de 180 mg/kg/día (29 veces la dosis máxima recomendada de 90 mg dos veces al día sobre la base del AUC), mientras que 60 mg/kg/día (8 veces la MRHD basada en el AUC) no fue carcinogénico en ratas hembras.

Mutagénesis

El ticagrelor no demostró genotoxicidad cuando se probó en la prueba de mutagenicidad bacteriana de Ames, el ensayo de linfoma de ratón y la prueba de micronúcleos de rata. El metabolito activo O-desmetilado no demostró genotoxicidad en el ensayo de Ames y el ensayo de linfoma de ratón.

Deterioro de la Fertilidad

El ticagrelor no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad masculina a dosis de hasta 180 mg/kg/día ni sobre la fertilidad femenina a dosis de hasta 200 mg/kg/día (>15 veces la MRHD sobre la base del AUC). Las dosis de ≥10 mg/kg/día administradas a ratas hembras causaron un aumento en la incidencia de ciclos estrales de duración irregular (1,5 veces la MRHD basada en el AUC).

14.1 Síndromes coronarios agudos y prevención secundaria después de un infarto de miocardio

PLATO

PLATO (NCT00391872) fue un estudio aleatorizado doble ciego que comparó BRILINTA (N=9333) con clopidogrel (N=9291), ambos administrados en combinación con aspirina y otro tratamiento estándar, en pacientes con síndromes coronarios agudos (SCA), que se presentaron dentro de las 24 horas del inicio del episodio más reciente de dolor torácico o síntomas. El criterio principal de valoración del estudio fue la combinación de la primera aparición de muerte cardiovascular, IM no mortal (excluyendo el IM silencioso) o accidente cerebrovascular no mortal.

Los pacientes que ya habían sido tratados con clopidogrel podían ser incluidos y aleatorizados a cualquiera de los tratamientos del estudio. Se excluyeron los pacientes con hemorragia intracraneal previa, hemorragia gastrointestinal en los últimos 6 meses o con diátesis hemorrágica o trastorno de la coagulación conocidos. Se excluyó la participación de pacientes que tomaban anticoagulantes y los pacientes que desarrollaron una indicación de anticoagulación durante el ensayo fueron retirados del fármaco del estudio. Los pacientes podían incluirse independientemente de la intención de controlar el SCA médica o invasivamente, pero la aleatorización de los pacientes no se estratificó por esta intención.

Todos los pacientes aleatorizados a BRILINTA recibieron una dosis de carga de 180 mg seguida de una dosis de mantenimiento de 90 mg dos veces al día. Los pacientes del grupo de clopidogrel fueron tratados con una dosis de carga inicial de clopidogrel de 300 mg, si no se había administrado previamente clopidogrel. Los pacientes sometidos a ICP podían recibir 300 mg adicionales de clopidogrel a discreción del investigador. Se recomendó una dosis de mantenimiento diaria de aspirina de 75-100 mg, pero se permitieron dosis de mantenimiento más altas de aspirina según el criterio local. Los pacientes fueron tratados durante al menos 6 meses y hasta 12 meses.

Los pacientes de PLATO fueron predominantemente hombres (72%) y caucásicos (92%). Alrededor del 43% de los pacientes tenían >65 años y el 15% >75 años. La exposición mediana al fármaco del estudio fue de 276 días. Aproximadamente la mitad de los pacientes recibieron clopidogrel antes del estudio y aproximadamente el 99% de los pacientes recibieron aspirina en algún momento durante PLATO. Alrededor del 35% de los pacientes recibían una estatina al inicio del estudio y el 93% recibieron una estatina en algún momento durante PLATO.

La Tabla 7 muestra los resultados del estudio para el criterio principal de valoración compuesto y la contribución de cada componente al criterio principal de valoración. Se muestran análisis separados de criterios de valoración secundarios para la aparición general de muerte CV, IM y accidente cerebrovascular y mortalidad general.

La curva de Kaplan-Meier (Figura 10) muestra el tiempo hasta la primera aparición del criterio de valoración compuesto principal de muerte CV, IM no mortal o accidente cerebrovascular no mortal en el estudio general.

Figura 10 – Tiempo hasta la primera aparición de muerte CV, IM o accidente cerebrovascular (PLATO)

Las curvas se separan a los 30 días [reducción del riesgo relativo (RRR) 12%] y continúan divergiendo durante el período de tratamiento de 12 meses (RRR 16%).

Entre 11 289 pacientes con ICP que recibieron cualquier stent durante el PLATO, hubo un menor riesgo de trombosis del stent (1,3% para “definitiva” adjudicada) que con clopidogrel (1,9%) (HR 0,67, IC del 95% 0,50-0,91; p=0,009). Los resultados fueron similares para los stents farmacológicos y los stents metálicos desnudos.

Se examinó una amplia gama de diferencias demográficas, medicamentos concomitantes de referencia y otros tratamientos para determinar su influencia en el resultado. Algunos de ellos se muestran en la Figura 11. Estos análisis deben interpretarse con precaución, ya que las diferencias pueden reflejar el azar entre un gran número de análisis. La mayoría de los análisis muestran efectos compatibles con los resultados generales, pero hay dos excepciones: un hallazgo de heterogeneidad por región y una fuerte influencia de la dosis de mantenimiento de aspirina. Estos se consideran más adelante.

La mayoría de las características mostradas son características basales, pero algunas reflejan determinaciones posteriores a la aleatorización (por ejemplo, dosis de mantenimiento de aspirina, uso de ICP).

Figura 11 – Análisis de subgrupos de (PLATO)

Nota: La figura anterior presenta los efectos en varios subgrupos, la mayoría de los cuales son características basales y la mayoría de los cuales fueron preespecificados. Los límites de confianza del 95% que se muestran no tienen en cuenta cuántas comparaciones se realizaron, ni reflejan el efecto de un factor particular después del ajuste para todos los demás factores. La homogeneidad o heterogeneidad aparente entre los grupos no debe sobreinterpretarse.

Diferencias regionales

Los resultados en el resto del mundo en comparación con los efectos en Norteamérica (EE. UU. y Canadá) muestran un efecto menor en Norteamérica, numéricamente inferior al control e impulsado por el subconjunto de EE. UU. La prueba estadística para la comparación EE. UU./no EE. UU. es estadísticamente significativa (p=0,009), y la misma tendencia está presente tanto para la muerte CV como para el IM no mortal. Los resultados individuales y los valores nominales de p, como todos los análisis de subgrupos, requieren una interpretación cautelosa, y podrían representar hallazgos casuales. Sin embargo, la consistencia de las diferencias tanto en la mortalidad CV como en los componentes de IM no mortal apoya la posibilidad de que el hallazgo sea fiable.

Se examinó una amplia variedad de diferencias basales y de procedimiento entre EE. UU. y países que no son EE. UU. (incluida la gestión invasiva prevista frente a la gestión médica planificada, el uso de inhibidores de GPIIb/IIIa, el uso de stents farmacológicos frente a stents metálicos desnudos) para ver si podían explicar las diferencias regionales, pero con una excepción, la dosis de mantenimiento de aspirina, estas diferencias no parecieron provocar diferencias en el resultado.

Dosis de aspirina

El protocolo PLATO dejó la elección de la dosis de mantenimiento de aspirina al investigador y los patrones de uso fueron diferentes en los sitios de EE. UU. que en los sitios fuera de EE. UU. Alrededor del 8% de los investigadores que no eran de EE. UU. administraron dosis de aspirina superiores a 100 mg, y alrededor del 2% administraron dosis superiores a 300 mg. En EE. UU., el 57% de los pacientes recibieron dosis superiores a 100 mg y el 54% recibieron dosis superiores a 300 mg. Los resultados generales favorecieron a BRILINTA cuando se usó con dosis de mantenimiento bajas (≤100 mg) de aspirina, y los resultados analizados por dosis de aspirina fueron similares en EE. UU. y en otros lugares. La Figura 10 muestra los resultados generales por dosis media de aspirina. La Figura 12 muestra los resultados por región y dosis.

Figura 12 – Muerte CV, IM, accidente cerebrovascular por dosis de mantenimiento de aspirina en EE. UU. y fuera de EE. UU. (PLATO)

Como cualquier análisis de subgrupos no planificado, especialmente uno en el que la característica no es una característica basal verdadera (pero puede estar determinada por la práctica habitual del investigador), los análisis anteriores deben tratarse con precaución. Sin embargo, es notable que la dosis de aspirina predice el resultado en ambas regiones con un patrón similar, y que el patrón es similar para los dos componentes principales del criterio de valoración principal, la muerte CV y el IM no mortal.

A pesar de la necesidad de tratar estos resultados con precaución, parece haber una buena razón para restringir la dosis de mantenimiento de aspirina que acompaña al ticagrelor a 100 mg. Las dosis más altas no tienen un beneficio establecido en el contexto del SCA, y existe una fuerte indicación de que el uso de dichas dosis reduce la eficacia de BRILINTA.

PEGASUS

El estudio PEGASUS TIMI-54 (NCT01225562) fue un estudio de 21 162 pacientes, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos. Se compararon dos dosis de ticagrelor, 90 mg dos veces al día o 60 mg dos veces al día, coadministradas con 75-150 mg de aspirina, con la terapia con aspirina sola en pacientes con antecedentes de IM. El criterio de valoración principal fue el compuesto de la primera aparición de muerte CV, IM no mortal y accidente cerebrovascular no mortal. La muerte CV y la mortalidad por todas las causas se evaluaron como criterios de valoración secundarios.

Los pacientes fueron elegibles para participar si tenían ≥50 años, con antecedentes de IM de 1 a 3 años antes de la aleatorización, y tenían al menos uno de los siguientes factores de riesgo para eventos cardiovasculares trombóticos: edad ≥65 años, diabetes mellitus que requería medicación, al menos un IM anterior, evidencia de enfermedad coronaria multivaso o aclaramiento de creatinina <60 mL/min. Los pacientes podían aleatorizarse independientemente de su terapia previa con bloqueadores del receptor ADP o una interrupción de la terapia. Se excluyeron los pacientes que requerían o que se esperaba que requirieran diálisis renal durante el estudio. Se excluyeron los pacientes con cualquier hemorragia intracraneal previa, hemorragia gastrointestinal en los últimos 6 meses o con diátesis hemorrágica o trastorno de la coagulación conocidos. Se excluyó la participación de pacientes que tomaban anticoagulantes y los pacientes que desarrollaron una indicación de anticoagulación durante el ensayo fueron retirados del estudio farmacológico. Se incluyó un pequeño número de pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular. Según información externa a PEGASUS, 102 pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular (90 de los cuales recibieron el fármaco del estudio) fueron dados de alta antes de tiempo y no se inscribieron más pacientes de este tipo.

Los pacientes fueron tratados durante al menos 12 meses y hasta 48 meses, con un tiempo medio de seguimiento de 33 meses.

Los pacientes fueron predominantemente hombres (76%), caucásicos (87%), con una edad media de 65 años, y el 99,8% de los pacientes recibieron tratamiento previo con aspirina.

La curva de Kaplan-Meier (Figura 13) muestra el tiempo hasta la primera aparición del criterio de valoración compuesto principal de muerte CV, IM no mortal o accidente cerebrovascular no mortal.

Figura 13 – Tiempo hasta la primera aparición de muerte CV, IM o accidente cerebrovascular (PEGASUS)

Ti = Ticagrelor BID, CI = Intervalo de confianza; HR = Razón de riesgo; KM = Kaplan-Meier; N = Número de pacientes.

Tanto los regímenes de 60 mg como de 90 mg de BRILINTA en combinación con aspirina fueron superiores a la aspirina sola en la reducción de la incidencia de muerte CV, IM o accidente cerebrovascular. Las reducciones absolutas del riesgo para BRILINTA más aspirina frente a aspirina sola fueron del 1,27% y del 1,19% para los regímenes de 60 y 90 mg, respectivamente. Aunque los perfiles de eficacia de los dos regímenes fueron similares, la dosis más baja tuvo menores riesgos de hemorragia y disnea.

La Tabla 8 muestra los resultados para el régimen de 60 mg más aspirina vs. aspirina sola.

En PEGASUS, la reducción relativa del riesgo (RRR) para el criterio de valoración compuesto de 1 a 360 días (17 % RRR) y de 361 días en adelante (16 % RRR) fueron similares.

El efecto del tratamiento con BRILINTA 60 mg sobre la aspirina pareció similar en la mayoría de los subgrupos predefinidos; véase la Figura 14.

Figura 14 – Análisis de subgrupos de ticagrelor 60 mg (PEGASUS)

Nota: La figura anterior presenta los efectos en varios subgrupos, todos los cuales son características basales y la mayoría de los cuales fueron preespecificados. Los límites de confianza del 95 % que se muestran no tienen en cuenta cuántas comparaciones se realizaron, ni reflejan el efecto de un factor en particular después del ajuste para todos los demás factores. No se debe sobreinterpretar la aparente homogeneidad o heterogeneidad entre los grupos.

14.2 Cardiopatía coronaria pero sin accidente cerebrovascular o infarto de miocardio previo

THEMIS

El estudio THEMIS (NCT01991795) fue un estudio doble ciego, de grupos paralelos, en el que 19 220 pacientes con CCP y diabetes mellitus tipo 2 (DM2), pero sin antecedentes de IM o accidente cerebrovascular, se asignaron aleatoriamente a BRILINTA dos veces al día o placebo, con un tratamiento de fondo de 75-150 mg de aspirina. El criterio de valoración principal fue el compuesto de la primera aparición de muerte CV, IM y accidente cerebrovascular. La muerte CV, el IM, el accidente cerebrovascular isquémico y la muerte por todas las causas se evaluaron como criterios de valoración secundarios.

Los pacientes fueron elegibles para participar si tenían ≥ 50 años con CCP, definida como antecedentes de ICP o CABG, o evidencia angiográfica de ≥ 50 % de estenosis de la luz de al menos 1 arteria coronaria y DM2 tratada durante al menos 6 meses con medicamentos hipoglucemiantes. Se excluyeron los pacientes con hemorragia intracerebral previa, hemorragia gastrointestinal en los últimos 6 meses, diátesis hemorrágica conocida y trastorno de la coagulación. Se excluyó la participación de los pacientes que tomaban anticoagulantes o antagonistas del receptor ADP, y los pacientes que desarrollaron una indicación para esos medicamentos durante el ensayo fueron retirados del estudio farmacológico.

Los pacientes fueron tratados durante una mediana de 33 meses y hasta 58 meses.

Los pacientes fueron predominantemente hombres (69 %), con una edad media de 66 años. Al inicio del estudio, el 80 % tenía antecedentes de revascularización coronaria; el 58 % se había sometido a una ICP, el 29 % a una CABG y el 7 % a ambas. La proporción de pacientes estudiados en EE. UU. fue del 12 %. Los pacientes de THEMIS tenían CCP establecida y otros factores de riesgo que los colocaban en mayor riesgo cardiovascular.

BRILINTA fue superior al placebo en la reducción de la incidencia de muerte CV, IM o accidente cerebrovascular. El efecto sobre el criterio de valoración compuesto fue impulsado por los componentes individuales IM y accidente cerebrovascular; véase la Tabla 9.

La curva de Kaplan-Meier (Figura 15) muestra el tiempo hasta la primera aparición del criterio de valoración compuesto principal de muerte CV, IM o accidente cerebrovascular.

Figura 15 – Tiempo hasta la primera aparición de muerte CV, IM o accidente cerebrovascular (THEMIS)

T = Ticagrelor; P = Placebo; N = Número de pacientes.

El efecto del tratamiento con BRILINTA pareció similar en todos los subgrupos de pacientes, véase la Figura 16.

Figura 16 – Análisis de subgrupos de ticagrelor (THEMIS)

Nota: La figura anterior presenta los efectos en varios subgrupos, todos los cuales son características basales. Los límites de confianza del 95% que se muestran no tienen en cuenta cuántas comparaciones se realizaron, ni reflejan el efecto de un factor particular después del ajuste para todos los demás factores. No se debe sobreinterpretar la aparente homogeneidad o heterogeneidad entre los grupos.

14.3 Accidente cerebrovascular isquémico agudo o ataque isquémico transitorio (AIT)

THALES

El estudio THALES (NCT03354429) fue un estudio aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, con 11 016 pacientes, de BRILINTA 90 mg dos veces al día frente a placebo en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo o ataque isquémico transitorio (AIT). El criterio de valoración principal fue la primera aparición del compuesto de accidente cerebrovascular y muerte hasta 30 días. El accidente cerebrovascular isquémico se evaluó como uno de los criterios de valoración secundarios.

Los pacientes fueron elegibles para participar si tenían ≥40 años de edad, con accidente cerebrovascular isquémico agudo no cardioembólico (puntuación NIHSS ≤5) o AIT de alto riesgo (definido como puntuación ABCD2 ≥6 o estenosis aterosclerótica ipsilateral ≥50% en la carótida interna o una arteria intracraneal). Los pacientes que recibieron trombólisis o trombectomía en las 24 horas previas a la aleatorización no fueron elegibles.

Los pacientes fueron aleatorizados dentro de las 24 horas posteriores al inicio de un accidente cerebrovascular isquémico agudo o AIT para recibir 30 días de BRILINTA (90 mg dos veces al día, con una dosis de carga inicial de 180 mg) o placebo, con un tratamiento de fondo de aspirina inicialmente de 300-325 mg y luego de 75-100 mg diarios. La duración media del tratamiento fue de 31 días.

BRILINTA fue superior al placebo en la reducción de la tasa del criterio de valoración principal (compuesto de accidente cerebrovascular y muerte), lo que corresponde a una reducción del riesgo relativo (RRR) del 17% y una reducción del riesgo absoluto (ARR) del 1,1% (Tabla 10). El efecto se debió principalmente a una reducción significativa en el componente de accidente cerebrovascular del criterio de valoración principal (19% RRR, 1,1% ARR).

La curva de Kaplan-Meier (Figura 17) muestra el tiempo hasta la primera aparición del criterio principal de valoración compuesto de accidente cerebrovascular y muerte.

Figura 17 – Tiempo hasta la primera aparición de accidente cerebrovascular o muerte (THALES)

KM%: Porcentaje de Kaplan-Meier evaluado a los 30 días; T=Ticagrelor; P=placebo; N=Número de pacientes

El efecto del tratamiento de BRILINTA sobre el accidente cerebrovascular y la muerte se acumuló durante los primeros 10 días y se mantuvo a los 30 días. Aunque no se ha estudiado, esto sugiere que un tratamiento más corto podría producir un beneficio similar y reducir el riesgo de hemorragia.

El efecto del tratamiento de BRILINTA fue generalmente consistente en los subgrupos predefinidos (Figura 18).

Figura 18 – Análisis de subgrupos de ticagrelor 90 mg (THALES)

Nota: La figura anterior presenta los efectos en varios subgrupos, todos los cuales son características basales y fueron preespecificados. Los límites de confianza del 95% que se muestran no tienen en cuenta cuántas comparaciones se realizaron, ni reflejan el efecto de un factor particular después del ajuste para todos los demás factores. No se debe sobreinterpretar la aparente homogeneidad o heterogeneidad entre los grupos.

A los 30 días, hubo una reducción absoluta del 1,2% (IC del 95%: -2,1%, -0,3%) en la incidencia de accidente cerebrovascular no hemorrágico y muerte (excluyendo la hemorragia mortal) a favor del ticagrelor (294 eventos: 5,3%) sobre el placebo (359 eventos: 6,5%) en la población de intención de tratar. En la misma población, hubo un aumento absoluto del 0,4% (IC del 95%: 0,2%, 0,6%) en la incidencia de hemorragia grave según GUSTO desfavorable para el brazo de ticagrelor (28 eventos: 0,5%) en comparación con el brazo de placebo (7 eventos: 0,1%).