2.1 Dosis para adultos

Inicie el tratamiento con 5 mg una vez al día, con o sin tadalafil 20 mg una vez al día. En intervalos de 4 semanas, se puede aumentar la dosis de ambrisentan o tadalafil, según sea necesario y tolerado, hasta ambrisentan 10 mg o tadalafil 40 mg.

No divida, triture ni mastique los comprimidos.

2.2 Pruebas de embarazo en mujeres en edad reproductiva

Inicie el tratamiento con ambrisentan en mujeres en edad reproductiva solo después de una prueba de embarazo negativa. Obtenga pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento [ver Uso en poblaciones específicas (8.3)].

4.1 Embarazo

Ambrisentan puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Ambrisentan está contraindicado en mujeres que están embarazadas. Se demostró consistentemente que ambrisentan tiene efectos teratogénicos cuando se administra a animales. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe informar a la paciente sobre el peligro potencial para el feto [ver Advertencias y precauciones (5.1, 5.2) y Uso en poblaciones específicas (8.1)].

4.2 Fibrosis Pulmonar Idiopática

Ambrisentan está contraindicado en pacientes con Fibrosis Pulmonar Idiopática (IPF), incluyendo pacientes con IPF con hipertensión pulmonar (WHO Grupo 3) [ver Estudios Clínicos (14.4)].

5.1 Toxicidad embriofetal

Ambrisentan puede causar daño fetal cuando se administra durante el embarazo y está contraindicado para su uso en mujeres embarazadas. En mujeres en edad reproductiva, excluir el embarazo antes de iniciar el tratamiento, asegurar el uso de métodos anticonceptivos aceptables y obtener pruebas de embarazo mensuales [ver Dosificación y Administración (2.2) y Uso en Poblaciones Específicas (8.1, 8.3)].

Ambrisentan solo está disponible para mujeres a través de un programa restringido bajo un REMS [ver Advertencias y Precauciones (5.2)].

5.2 Estrategia de Evaluación y Mitigación de Riesgos de Ambrisentan (REMS)

Para todas las mujeres, ambrisentan solo está disponible a través de un programa restringido bajo un REMS llamado Ambrisentan REMS debido al riesgo de toxicidad embriofetal [ver Contraindicaciones (4.1), Advertencias y Precauciones (5.1) y Uso en Poblaciones Específicas (8.1, 8.3)].

Los requisitos importantes del Ambrisentan REMS incluyen lo siguiente:

• Los prescriptores deben estar certificados con el Ambrisentan REMS inscribiéndose y completando la capacitación.
• Todas las mujeres, independientemente de su potencial reproductivo, deben inscribirse en el Ambrisentan REMS antes de iniciar ambrisentan. Los pacientes masculinos no están inscritos en el REMS.
  • Las mujeres en edad reproductiva deben cumplir con los requisitos de pruebas de embarazo y anticoncepción [ver Uso en Poblaciones Específicas (8.3)].
• Las farmacias que dispensan ambrisentan deben estar certificadas con el Ambrisentan REMS y deben dispensar a pacientes mujeres autorizadas para recibir ambrisentan.

Más información está disponible en www.ambrisentanrems.us.com o llamando al (1-888-417-3172) y por fax al (1-866-750-9802).

5.3 Retención de líquidos

El edema periférico es un efecto de clase conocido de los antagonistas de los receptores de endotelina y también es una consecuencia clínica de la HAP y el empeoramiento de la HAP. En los estudios controlados con placebo, hubo una mayor incidencia de edema periférico en los pacientes tratados con dosis de 5 o 10 mg de ambrisentan en comparación con el placebo [ver Reacciones Adversas (6.1)]. La mayoría de los edemas fueron de gravedad leve a moderada.

Además, ha habido informes de postcomercialización de retención de líquidos en pacientes con hipertensión pulmonar, que ocurren dentro de las semanas posteriores al inicio de ambrisentan. Los pacientes requirieron intervención con un diurético, manejo de líquidos o, en algunos casos, hospitalización por insuficiencia cardíaca descompensada.

Si se desarrolla una retención de líquidos clínicamente significativa, con o sin aumento de peso asociado, se debe realizar una evaluación adicional para determinar la causa, como ambrisentan o insuficiencia cardíaca subyacente, y la posible necesidad de un tratamiento específico o la interrupción de la terapia con ambrisentan.

El edema periférico/retención de líquidos es más común con ambrisentan más tadalafil que con ambrisentan o tadalafil solos.

5.4 Edema pulmonar con enfermedad veno-oclusiva pulmonar (EVOP)

Si los pacientes desarrollan edema pulmonar agudo durante el inicio de la terapia con agentes vasodilatadores como ambrisentan, se debe considerar la posibilidad de EVOP y, si se confirma, se debe suspender ambrisentan.

5.5 Disminución del recuento de espermatozoides

Se ha observado una disminución en el recuento de espermatozoides en estudios en humanos y animales con otro antagonista del receptor de endotelina y en estudios de fertilidad animal con ambrisentan. Ambrisentan puede tener un efecto adverso sobre la espermatogénesis. Aconsejar a los pacientes sobre los posibles efectos sobre la fertilidad [ver Uso en Poblaciones Específicas (8.6) y Toxicología No Clínica (13.1)].

5.6 Cambios hematológicos

Se han observado disminuciones en la concentración de hemoglobina y el hematocrito después de la administración de otros antagonistas del receptor de endotelina y se observaron en estudios clínicos con ambrisentan. Estas disminuciones se observaron dentro de las primeras semanas de tratamiento con ambrisentan y se estabilizaron a partir de entonces. La disminución media de hemoglobina desde el inicio hasta el final del tratamiento para aquellos pacientes que recibieron ambrisentan en los estudios controlados con placebo de 12 semanas fue de 0.8 g/dL.

Se observaron disminuciones marcadas en la hemoglobina (>15% de disminución desde el inicio que resultó en un valor por debajo del límite inferior de lo normal) en el 7% de todos los pacientes que recibieron ambrisentan (y el 10% de los pacientes que recibieron 10 mg) en comparación con el 4% de los pacientes que recibieron placebo. Se desconoce la causa de la disminución de la hemoglobina, pero no parece ser resultado de hemorragia o hemólisis.

En la extensión abierta a largo plazo de los dos estudios clínicos pivotales, las disminuciones medias desde el inicio (que van de 0.9 a 1.2 g/dL) en las concentraciones de hemoglobina persistieron durante hasta 4 años de tratamiento.

Ha habido informes posteriores a la comercialización de disminuciones en la concentración de hemoglobina y el hematocrito que han dado lugar a anemia que requiere transfusión.

Medir la hemoglobina antes de iniciar ambrisentan, al mes y periódicamente después. No se recomienda iniciar la terapia con ambrisentan en pacientes con anemia clínicamente significativa. Si se observa una disminución clínicamente significativa de la hemoglobina y se han excluido otras causas, considere suspender ambrisentan.

6.1 Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Los datos de seguridad de ambrisentan se presentan a partir de dos estudios controlados con placebo de 12 semanas (ARIES-1 y ARIES-2) en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP), y un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con activo en 605 pacientes con HAP (AMBITION) que compara ambrisentan más tadalafil con ambrisentan o tadalafil solos. La exposición a ambrisentan en estos estudios varió de 1 día a 4 años (N = 357 durante al menos 6 meses y N = 279 durante al menos 1 año).

En ARIES-1 y ARIES-2, un total de 261 pacientes recibieron ambrisentan en dosis de 2.5, 5 o 10 mg una vez al día y 132 pacientes recibieron placebo. Las reacciones adversas que ocurrieron en un >3 % más de pacientes que recibieron ambrisentan que los que recibieron placebo se muestran en la Tabla 1.

La mayoría de las reacciones adversas al medicamento fueron de leves a moderadas y solo la congestión nasal fue dependiente de la dosis.

Se observaron pocas diferencias notables en la incidencia de reacciones adversas en los pacientes según la edad o el sexo. El edema periférico fue similar en pacientes más jóvenes (<65 años) que recibieron ambrisentan (14 %; 29/205) o placebo (13 %; 13/104), y fue mayor en pacientes de edad avanzada (≥65 años) que recibieron ambrisentan (29 %; 16/56) en comparación con el placebo (4 %; 1/28). Los resultados de dichos análisis de subgrupos deben interpretarse con precaución.

La incidencia de interrupciones del tratamiento debido a eventos adversos distintos a los relacionados con la HAP durante los ensayos clínicos en pacientes con HAP fue similar para ambrisentan (2 %; 5/261 pacientes) y placebo (2 %; 3/132 pacientes). La incidencia de pacientes con eventos adversos graves distintos a los relacionados con la HAP durante los ensayos clínicos en pacientes con HAP fue similar para el placebo (7 %; 9/132 pacientes) y para ambrisentan (5 %; 13/261 pacientes).

Durante los ensayos clínicos controlados de 12 semanas, la incidencia de elevaciones de aminotransferasas >3 x límite superior de lo normal (LSN) fue del 0 % con ambrisentan y del 2,3 % con placebo. En la práctica, los casos de lesión hepática deben evaluarse cuidadosamente para determinar la causa.

Uso combinado con tadalafil

La exposición media a ambrisentan + tadalafil en el estudio AMBITION fue de 78,7 semanas. Las reacciones adversas que ocurrieron en un >5 % más de pacientes que recibieron ambrisentan + tadalafil que los que recibieron monoterapia con ambrisentan o tadalafil en AMBITION se muestran en la Tabla 2.

El edema periférico fue más frecuente en la terapia combinada; sin embargo, no se observó una diferencia notable en la incidencia de edema periférico en pacientes de edad avanzada (≥65 años) versus pacientes más jóvenes (<65 años) en la terapia combinada (44% vs. 45%) o monoterapia con ambrisentan (37% vs. 39%) en AMBITION.

Las interrupciones del tratamiento debido a eventos adversos durante el tratamiento aleatorizado fueron similares en todos los grupos de tratamiento: 16% para ambrisentan + tadalafil, 14% para ambrisentan solo y 13% para tadalafil solo.

Uso en pacientes con anomalías previas de enzimas hepáticas séricas relacionadas con antagonistas de los receptores de endotelina (ERA)
En un estudio abierto no controlado, se trató con ambrisentan a 36 pacientes que previamente habían suspendido los antagonistas de los receptores de endotelina (ERA: bosentan, un fármaco en investigación, o ambos) debido a elevaciones de aminotransferasas >3 x ULN. Las elevaciones previas fueron predominantemente moderadas, con un 64% de las elevaciones de ALT <5 x ULN, pero 9 pacientes tuvieron elevaciones >8 x ULN. Ocho pacientes habían sido tratados nuevamente con bosentan y/o el ERA en investigación y los ocho tuvieron una recurrencia de las anomalías de aminotransferasas que requirieron la interrupción de la terapia con ERA. Todos los pacientes debían tener niveles normales de aminotransferasas al ingresar a este estudio. Veinticinco de los 36 pacientes también recibían terapia con prostanoides y/o inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5). Dos pacientes suspendieron el tratamiento temprano (incluido uno de los pacientes con una elevación previa de 8 x ULN). De los 34 pacientes restantes, un paciente experimentó una elevación leve de aminotransferasas a las 12 semanas con 5 mg de ambrisentan que se resolvió al disminuir la dosis a 2.5 mg y que no volvió a aparecer con aumentos posteriores a 10 mg. Con una mediana de seguimiento de 13 meses y con el 50% de los pacientes aumentando la dosis de ambrisentan a 10 mg, ningún paciente suspendió el tratamiento por elevaciones de aminotransferasas. Si bien el diseño del estudio no controlado no proporciona información sobre lo que habría ocurrido con la readministración de los ERA utilizados previamente o muestra que el ambrisentan condujo a menos elevaciones de aminotransferasas de las que se habrían observado con esos fármacos, el estudio indica que se puede probar el ambrisentan en pacientes que han experimentado elevaciones asintomáticas de aminotransferasas con otros ERA después de que los niveles de aminotransferasas hayan vuelto a la normalidad.

6.2 Experiencia poscomercialización

Las siguientes reacciones adversas se identificaron durante el uso posterior a la aprobación de ambrisentan. Debido a que estas reacciones se notificaron voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no es posible estimar de manera confiable la frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco: anemia que requiere transfusión [ver Advertencias y precauciones (5.6)], insuficiencia cardíaca (asociada con retención de líquidos), hipotensión sintomática e hipersensibilidad (p. ej., angioedema, erupción cutánea).

Se han notificado elevaciones de las aminotransferasas hepáticas (ALT, AST) con el uso de ambrisentan; en la mayoría de los casos, se pudieron identificar causas alternativas de la lesión hepática (insuficiencia cardíaca, congestión hepática, hepatitis, consumo de alcohol, medicamentos hepatotóxicos). Otros antagonistas de los receptores de endotelina se han asociado con elevaciones de las aminotransferasas, hepatotoxicidad y casos de insuficiencia hepática [ver Reacciones adversas (6.1)].

8.1 Embarazo

Resumen del riesgo

Según datos de estudios de reproducción animal, ambrisentan puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada y está contraindicado durante el embarazo. Los datos sobre el uso de ambrisentan en mujeres embarazadas son limitados. En estudios de reproducción animal, ambrisentan fue teratogénico en ratas y conejos a dosis que resultaron en exposiciones de 3,5 y 1,7 veces, respectivamente, la dosis humana de 10 mg por día [ver Datos animales]. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, informe a la paciente del peligro potencial para el feto [ver Contraindicaciones (4.1), Advertencias y precauciones (5.1)].

Se desconoce el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo para la población indicada. Todos los embarazos tienen un riesgo de fondo de defectos de nacimiento, pérdida u otros resultados adversos. En la población general de los EE. UU., el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2% al 4% y del 15% al 20%, respectivamente.

Datos

Datos animales

Ambrisentan fue teratogénico a dosis orales de ≥15 mg/kg/día (AUC 51,7 h•mcg/mL) en ratas y ≥7 mg/kg/día (24,7 h•mcg/mL) en conejos; no se estudió a dosis más bajas. Estas dosis son de 3,5 y 1,7 veces, respectivamente, la dosis humana de 10 mg por día (14,8 h•mcg/mL) basada en el AUC. En ambas especies, hubo anormalidades de la mandíbula inferior y el paladar duro y blando, malformación del corazón y los grandes vasos, y falta de formación del timo y la tiroides.

Un estudio preclínico en ratas ha demostrado una disminución de la supervivencia de las crías recién nacidas (dosis medias y altas) y efectos en el tamaño de los testículos y la fertilidad de las crías (dosis altas) después del tratamiento materno con ambrisentan desde el final de la gestación hasta el destete. Las dosis media y alta fueron 51 x y 170 x (sobre la base del área de superficie corporal mg/m2) la dosis oral máxima en humanos de 10 mg y un peso corporal promedio de un adulto de 70 kg. Estos efectos estuvieron ausentes a una dosis materna de 17 x la dosis humana basada en mg/m2.

8.2 Lactancia

Resumen del riesgo

Se desconoce si ambrisentan está presente en la leche materna. Debido a que muchos medicamentos están presentes en la leche materna y debido al potencial de reacciones adversas graves en lactantes amamantados por ambrisentan, se debe tomar una decisión sobre si suspender la lactancia o suspender ambrisentan, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

8.3 Mujeres y hombres con capacidad reproductiva

Pruebas de embarazo

Las pacientes con capacidad reproductiva deben tener una prueba de embarazo negativa antes del inicio del tratamiento, una prueba de embarazo mensual durante el tratamiento y una prueba de embarazo 1 mes después de suspender el tratamiento con ambrisentan. Aconseje a las pacientes que se comuniquen con su proveedor de atención médica si quedan embarazadas o sospechan que pueden estar embarazadas. Realice una prueba de embarazo si se sospecha de embarazo por cualquier motivo. Para las pruebas de embarazo positivas, asesore a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto y las opciones de la paciente [ver Recuadro de advertencia y Dosis y administración (2.2)].

Anticoncepción

Las pacientes con capacidad reproductiva deben usar métodos anticonceptivos aceptables durante el tratamiento con ambrisentan y durante 1 mes después de suspender el tratamiento con ambrisentan. Las pacientes pueden elegir una forma altamente efectiva de anticoncepción (dispositivo intrauterino [DIU], implante anticonceptivo o esterilización tubárica) o una combinación de métodos (método hormonal con un método de barrera o dos métodos de barrera). Si se elige la vasectomía de la pareja como método anticonceptivo, se debe usar un método hormonal o de barrera junto con este método. Asesore a las pacientes sobre la planificación familiar y la prevención del embarazo, incluida la anticoncepción de emergencia, o designe el asesoramiento a otro proveedor de atención médica capacitado en asesoramiento anticonceptivo [ver Recuadro de advertencia].

Infertilidad

Hombres

En un estudio de 6 meses de otro antagonista del receptor de endotelina, bosentan, 25 pacientes masculinos con HAP de clase funcional III y IV de la OMS y recuento normal de espermatozoides al inicio del estudio fueron evaluados para detectar efectos sobre la función testicular. Hubo una disminución en el recuento de espermatozoides de al menos un 50% en el 25% de los pacientes después de 3 o 6 meses de tratamiento con bosentan. Un paciente desarrolló oligospermia marcada a los 3 meses y el recuento de espermatozoides se mantuvo bajo con 2 mediciones de seguimiento durante las siguientes 6 semanas. Se suspendió el bosentan y después de 2 meses el recuento de espermatozoides había vuelto a los niveles iniciales. En 22 pacientes que completaron 6 meses de tratamiento, el recuento de espermatozoides permaneció dentro del rango normal y no se observaron cambios en la morfología de los espermatozoides, la motilidad de los espermatozoides o los niveles hormonales. Según estos hallazgos y datos preclínicos [ver Toxicología no clínica (13.1)] de los antagonistas de los receptores de endotelina, no se puede excluir que los antagonistas de los receptores de endotelina como ambrisentan tengan un efecto adverso sobre la espermatogénesis. Asesore a los pacientes sobre los posibles efectos sobre la fertilidad [ver Advertencias y precauciones (5.5)].

8.4 Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y efectividad de ambrisentan en pacientes pediátricos.

Datos de animales jóvenes

En ratas jóvenes a las que se les administró ambrisentan por vía oral una vez al día durante los días posnatales 7 a 26, 36 o 62, se produjo una disminución en el peso del cerebro (−3% a −8%) sin cambios morfológicos o neuroconductuales, después de que se observaron sonidos respiratorios, apnea e hipoxia, a exposiciones aproximadamente de 1,8 a 7,0 veces las exposiciones pediátricas humanas a 10 mg, según el AUC.

8.5 Uso geriátrico

En los dos estudios clínicos controlados con placebo de ambrisentan, el 21% de los pacientes tenían ≥65 años y el 5% tenían ≥75 años. Los pacientes de edad avanzada (≥65 años) mostraron una menor mejoría en las distancias caminadas con ambrisentan que los pacientes más jóvenes, pero los resultados de tales análisis de subgrupos deben interpretarse con precaución. El edema periférico fue más común en los pacientes de edad avanzada que en los más jóvenes.

10 SOBREDOSIS

No hay experiencia con la sobredosis de ambrisentan. La dosis única más alta de ambrisentan administrada a voluntarios sanos fue de 100 mg, y la dosis diaria más alta administrada a pacientes con PAH fue de 10 mg una vez al día. En voluntarios sanos, dosis únicas de 50 mg y 100 mg (5 a 10 veces la dosis máxima recomendada) se asociaron con dolor de cabeza, enrojecimiento, mareos, náuseas y congestión nasal. Una sobredosis masiva podría potencialmente resultar en hipotensión que puede requerir intervención.

11 DESCRIPCIÓN

Ambrisentan es un antagonista del receptor de endotelina que es selectivo para el receptor de endotelina tipo A (ETA). El nombre químico de ambrisentan es ácido (+)-(2S)-2-[(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oxi]-3-metoxi-3,3-difenilpropanoico. Tiene una fórmula molecular de C22H22N2O4 y un peso molecular de 378.42. Contiene un único centro quiral determinado como la configuración (S) y tiene la siguiente fórmula estructural:

Figura 1: Fórmula Estructural de Ambrisentan

Ambrisentan es un sólido cristalino de color blanco a blanquecino. Es un ácido carboxílico con un pKa de 4.0. Ambrisentan es prácticamente insoluble en agua y en soluciones acuosas a pH bajo. La solubilidad aumenta en soluciones acuosas a pH más alto. En estado sólido, ambrisentan es muy estable, no es higroscópico y no es sensible a la luz.

Ambrisentan está disponible en comprimidos recubiertos con película de 5 mg y 10 mg para administración oral una vez al día. Los comprimidos incluyen los siguientes ingredientes inactivos: croscarmelosa sódica, lactosa monohidrato, estearato de magnesio y celulosa microcristalina. Los comprimidos están recubiertos con una película que contiene lecitina, polietilenglicol, alcohol polivinílico, talco y dióxido de titanio. Cada comprimido de ambrisentan de 5 mg recubierto con película es de color blanco a blanquecino y tiene forma de cápsula. Cada comprimido de ambrisentan de 10 mg recubierto con película es de color blanco a blanquecino y tiene forma de cápsula.

Los comprimidos de ambrisentan no están ranurados.

12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA

12.3 Farmacocinética

La farmacocinética de ambrisentan (S-ambrisentan) en sujetos sanos es proporcional a la dosis. La biodisponibilidad absoluta de ambrisentan se desconoce. Ambrisentan se absorbe con concentraciones máximas que ocurren aproximadamente 2 horas después de la administración oral en sujetos sanos y pacientes con HAP. Los alimentos no afectan su biodisponibilidad. Estudios in vitro indican que ambrisentan es un sustrato de la P-gp. Ambrisentan se une altamente a las proteínas plasmáticas (99%). La eliminación de ambrisentan es predominantemente por vías no renales, pero las contribuciones relativas del metabolismo y la eliminación biliar no han sido bien caracterizadas. En plasma, el AUC de 4-hidroximetil ambrisentan representa aproximadamente el 4% en relación con el AUC de ambrisentan original. La inversión in vivo de S-ambrisentan a R-ambrisentan es insignificante. El aclaramiento oral medio de ambrisentan es de 38 mL/min y 19 mL/min en sujetos sanos y en pacientes con HAP, respectivamente. Aunque ambrisentan tiene una vida media terminal de 15 horas, la concentración mínima media de ambrisentan en estado estacionario es de aproximadamente el 15% de la concentración máxima media y el factor de acumulación es de aproximadamente 1,2 después de la dosificación diaria a largo plazo, lo que indica que la vida media efectiva de ambrisentan es de aproximadamente 9 horas.

Interacciones farmacológicas

Estudios in vitro

Estudios con tejido hepático humano indican que ambrisentan es metabolizado por CYP3A, CYP2C19 y uridina 5′-difosfato glucuronosiltransferasas (UGT) 1A9S, 2B7S y 1A3S. Estudios in vitro sugieren que ambrisentan es un sustrato de los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos OATP1B1 y OATP1B3, y de la glicoproteína P (P-gp). Se podrían esperar interacciones farmacológicas debido a estos factores; sin embargo, solo se ha demostrado una interacción clínicamente relevante con ciclosporina [ver Interacciones farmacológicas (7)]. Estudios in vitro encontraron que ambrisentan tiene poca o ninguna inhibición de los transportadores hepáticos humanos. Ambrisentan demostró una inhibición débil dependiente de la dosis de OATP1B1, OATP1B3 y NTCP (IC50 de 47 μM, 45 μM y aproximadamente 100 μM, respectivamente) y ninguna inhibición específica del transportador de BSEP, BRCP, P-gp o MRP2. Ambrisentan no inhibe ni induce enzimas metabolizadoras de fármacos a concentraciones clínicamente relevantes.

Estudios in vivo

Los efectos de otros fármacos sobre la farmacocinética de ambrisentan y los efectos de ambrisentan sobre la exposición a otros fármacos se muestran en la Figura 2 y la Figura 3, respectivamente.

Figura 2: Efectos de otros fármacos sobre la farmacocinética de ambrisentan

* Omeprazol: basado en el análisis farmacocinético poblacional en pacientes con HAP
** Rifampicina: el AUC y la Cmax se midieron en estado estacionario. El día 3 de la coadministración se observó un aumento transitorio de 2 veces en el AUC que ya no era evidente el día 7. Se presentan los resultados del día 7.

Figura 3: Efectos de ambrisentan sobre otros fármacos

* Metabolito activo de micofenolato de mofetilo
** GMR (IC del 95%) para INR

13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA

14 ESTUDIOS CLÍNICOS

14.1 Hipertensión Arterial Pulmonar (HAP)

Se realizaron dos estudios multicéntricos, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de 12 semanas de duración en 393 pacientes con HAP (Grupo 1 de la OMS). Los dos estudios fueron idénticos en diseño, excepto por las dosis de ambrisentan y la región geográfica de los sitios de investigación. ARIES-1 comparó dosis diarias únicas de 5 mg y 10 mg de ambrisentan con placebo, mientras que ARIES-2 comparó dosis diarias únicas de 2,5 mg y 5 mg de ambrisentan con placebo. En ambos estudios, se añadió ambrisentan o placebo a la terapia actual, que podía haber incluido una combinación de anticoagulantes, diuréticos, bloqueadores de los canales de calcio o digoxina, pero no epoprostenol, treprostinil, iloprost, bosentan o sildenafil. El criterio de valoración principal del estudio fue la distancia recorrida en la prueba de marcha de 6 minutos. Además, se evaluó el empeoramiento clínico, la clase funcional de la OMS, la disnea y la Encuesta de Salud SF-36®.

Los pacientes tenían HAP idiopática o hereditaria (64%) o HAP asociada con enfermedades del tejido conectivo (32%), infección por VIH (3%) o uso de anorexígenos (1%). No hubo pacientes con HAP asociada a cardiopatía congénita.

Los pacientes tenían síntomas de clase funcional I (2%), II (38%), III (55%) o IV (5%) de la OMS al inicio del estudio. La edad media de los pacientes fue de 50 años, el 79% eran mujeres y el 77% eran caucásicos.

Capacidad de Ejercicio Submáximo

Los resultados de la distancia recorrida en la prueba de marcha de 6 minutos a las 12 semanas para los estudios ARIES-1 y ARIES-2 se muestran en la Tabla 3 y la Figura 4.

Tabla 3: Cambios desde el Inicio en la Distancia Recorrida en la Prueba de Marcha de 6 Minutos (metros) (ARIES-1 y ARIES-2)

	ARIES-1			ARIES-2
	Placebo (N = 67)	5 mg (N = 67)	10 mg (N = 67)	Placebo (N = 65)	2.5 mg (N = 64)	5 mg (N = 63)
Inicio	342 ± 73	340 ± 77	342 ± 78	343 ± 86	347 ± 84	355 ± 84
Cambio medio desde el inicio	-8 ± 79	23 ± 83	44 ± 63	-10 ± 94	22 ± 83	49 ± 75
Cambio medio desde el inicio ajustado por placebo	_	31	51	_	32	59
Cambio medio desde el inicio ajustado por placebo	_	27	39	_	30	45
valor pa	_	0.008	<0.001	_	0.022	<0.001

Media ± desviación estándar
a los valores p son comparaciones de la prueba de suma de rangos de Wilcoxon de ambrisentan frente a placebo en la semana 12 estratificadas por pacientes con HAP idiopática o hereditaria y HAP no idiopática, no hereditaria

Figura 4: Cambio Medio en la Distancia Recorrida en la Prueba de Marcha de 6 Minutos (ARIES-1 y ARIES-2)

Cambio medio desde el inicio en la distancia recorrida en la prueba de marcha de 6 minutos en los grupos de placebo y ambrisentan.
Los valores se expresan como media ± error estándar de la media.

En ambos estudios, el tratamiento con ambrisentan resultó en una mejora significativa en la distancia recorrida en la prueba de marcha de 6 minutos para cada dosis de ambrisentan y las mejoras aumentaron con la dosis. Se observó un aumento en la distancia recorrida en la prueba de marcha después de 4 semanas de tratamiento con ambrisentan, con una respuesta a la dosis observada después de 12 semanas de tratamiento. Las mejoras en la distancia recorrida con ambrisentan fueron menores para los pacientes de edad avanzada (edad ≥65) que para los pacientes más jóvenes y para los pacientes con HAP secundaria que para los pacientes con HAP idiopática o hereditaria. Los resultados de estos análisis de subgrupos deben interpretarse con precaución.

Empeoramiento clínico

El tiempo hasta el empeoramiento clínico de la HAP se definió como la primera aparición de muerte, trasplante de pulmón, hospitalización por HAP, septostomía auricular, retiro del estudio debido a la adición de otros agentes terapéuticos para la HAP, o retiro del estudio debido a escape temprano. El escape temprano se definió como cumplir con dos o más de los siguientes criterios: una disminución del 20% en la distancia de caminata de 6 minutos; un aumento en la clase funcional de la OMS; empeoramiento de la insuficiencia ventricular derecha; insuficiencia cardiogénica, hepática o renal de progresión rápida; o hipotensión sistólica refractaria. Los eventos de empeoramiento clínico durante el período de tratamiento de 12 semanas de los ensayos clínicos de ambrisentan se muestran en la Tabla 4 y la Figura 5.

Tabla 4: Tiempo hasta el empeoramiento clínico (ARIES-1 y ARIES-2)

	ARIES-1		ARIES-2
	Placebo (N = 67)	Ambrisentan (N = 134)	Placebo (N = 65)	Ambrisentan (N = 127)
Empeoramiento clínico, n.º (%)	7 (10%)	4 (3%)	13 (22%)	8 (6%)
Hazard ratio	_	0.28	_	0.30
Valor p, prueba de log-rank	_	0.030	_	0.005

Población por intención de tratar.
Nota: Los pacientes pudieron haber tenido más de una razón para el empeoramiento clínico.
Valores p nominales

Hubo un retraso significativo en el tiempo hasta el empeoramiento clínico para los pacientes que recibieron ambrisentan en comparación con el placebo. Los resultados en subgrupos como los ancianos también fueron favorables.

Figura 5: Tiempo hasta el empeoramiento clínico (ARIES-1 y ARIES-2)

Tiempo desde la aleatorización hasta el empeoramiento clínico con estimaciones de Kaplan-Meier de las proporciones de pacientes sin eventos en ARIES-1 y ARIES-2.

Los valores p que se muestran son las comparaciones de log-rank de ambrisentan con placebo estratificadas por HAP idiopática o hereditaria y pacientes con HAP no idiopática, no hereditaria.

14.2 Tratamiento combinado de la HAP

En un ensayo aleatorizado, doble ciego y con control activo (AMBITION), 605 pacientes con HAP de clase funcional II o III de la OMS fueron aleatorizados 2:1:1 a ambrisentan más tadalafil o a ambrisentan o tadalafil solos una vez al día. El tratamiento se inició con 5 mg de ambrisentan y 20 mg de tadalafil. Si se toleraba, tadalafil se aumentó a 40 mg a las 4 semanas y ambrisentan se aumentó a 10 mg a las 8 semanas.

El criterio de valoración principal fue el tiempo hasta la primera aparición de (a) muerte, (b) hospitalización por empeoramiento de la HAP,

(c) disminución >15% desde el inicio en la distancia de caminata de 6 minutos combinada con síntomas de clase funcional III o IV de la OMS sostenidos durante 14 días (empeoramiento clínico a corto plazo), o (d) reducción en la distancia de caminata de 6 minutos sostenida durante 14 días combinada con síntomas de clase funcional III o IV de la OMS sostenidos durante 6 meses (respuesta clínica inadecuada a largo plazo).

Los pacientes tenían HAP idiopática (55 %), HAP hereditaria (3 %) o HAP asociada con enfermedades del tejido conectivo, cardiopatía congénita, infección estable por VIH o fármacos o toxinas (APAH, 43 %). La mediana de tiempo desde el diagnóstico hasta la primera administración del fármaco del estudio fue de 25 días. Aproximadamente el 32 % y el 68 % de los pacientes se encontraban en clase funcional II y III de la OMS, respectivamente. La edad media de los pacientes era de 55.7 años (34 % tenían ≥65 años). La mayoría de los pacientes eran blancos (90 %) y mujeres (76 %); el 45 % eran norteamericanos.

Los resultados principales se muestran en las Figuras 6 y 7.

Figura 6: Tiempo hasta el evento del criterio de valoración principal (AMBITION)

Figura 7: Eventos del criterio de valoración principal y primeras apariciones de cada componente en cualquier momento (AMBITION)

El efecto del tratamiento de ambrisentan más tadalafil en comparación con la monoterapia individual sobre el tiempo hasta el primer evento del criterio de valoración principal fue consistente en todos los subgrupos (Figura 8).

Figura 8: Criterio de valoración principal por subgrupos (AMBITION)

Nota: La figura anterior presenta los efectos en varios subgrupos, todos los cuales son características iniciales y todos los cuales fueron preespecificados, si no las agrupaciones. Los límites de confianza del 95 % que se muestran no tienen en cuenta cuántas comparaciones se realizaron, ni reflejan el efecto de un factor en particular después del ajuste para todos los demás factores. La homogeneidad o heterogeneidad aparente entre los grupos no debe sobreinterpretarse.

Capacidad de ejercicio

Los resultados de la distancia de caminata de 6 minutos a las 24 semanas para el estudio AMBITION se muestran en la Tabla 5 y la Figura 9.

Tabla 5: Distancia de caminata de 6 minutos en la semana 24 (metros)a (AMBITION)

Ambrisentan + Tadalafil (N = 302) 14 ESTUDIOS CLÍNICOS Ambrisentan + Tadalafil (N = 302) Monoterapia con Ambrisentan (N = 152) Monoterapia con Tadalafil (N = 151) Basal (mediana) 356 366 352 Cambio desde el inicio (mediana) 43 23 22 Diferencia mediana de Ambrisentan + Tadalafil (IC del 95%) 24 (11, 37) 20 (8, 32) Valor de P 0.0004 0.0016 a Los valores faltantes en la semana 24 se imputaron utilizando puntuaciones de peor rango para los pacientes con un evento de fracaso clínico adjudicado de muerte u hospitalización, y de lo contrario, se utilizó el último valor observado. Figura 9: Cambio medio en la distancia recorrida en 6 minutos (metros) en AMBITION 14.3 Tratamiento a largo plazo de la HAP En el seguimiento a largo plazo de los pacientes que fueron tratados con ambrisentan (2.5 mg, 5 mg o 10 mg una vez al día) en los dos estudios principales y su extensión abierta (N = 383), las estimaciones de supervivencia de Kaplan-Meier a 1, 2 y 3 años fueron del 93%, 85% y 79%, respectivamente. De los pacientes que permanecieron con ambrisentan hasta 3 años, la mayoría no recibió otro tratamiento para la HAP. Estas observaciones no controladas no permiten la comparación con un grupo que no recibió ambrisentan y no se pueden utilizar para determinar el efecto a largo plazo de ambrisentan sobre la mortalidad. 14.4 Efectos adversos en la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) Un estudio controlado aleatorizado en pacientes con FPI, con o sin hipertensión pulmonar (Grupo 3 de la OMS), comparó ambrisentan (N = 329) con placebo (N = 163). El estudio se suspendió después de 34 semanas por falta de eficacia y se descubrió que demostraba un mayor riesgo de progresión de la enfermedad o muerte con ambrisentan. Más pacientes que tomaron ambrisentan murieron (8% frente a 4%), tuvieron una hospitalización respiratoria (13% frente a 6%) y tuvieron una disminución en la FVC/DLCO (17% frente a 12%) [ver Contraindicaciones (4.2)]. 16 FORMA DE SUMINISTRO/ALMACENAMIENTO Y MANEJO Los comprimidos recubiertos con película de ambrisentan se suministran de la siguiente manera: Concentración del Comprimido Configuración del Empaque NDC No. Descripción del Comprimido; Grabado en el Comprimido; Tamaño 5 mg Frasco de 30 comprimidos 0591–2405–30 Blanco a blanquecino; forma de cápsula; comprimido recubierto con película; grabado con “5” en un lado y “405” en el otro lado; 8.0 mm x 4.0 mm 10 mg Frasco de 30 comprimidos 0591–2406–30 Blanco a blanquecino; forma de cápsula; comprimido recubierto con película; grabado con “10” en un lado y “406” en el otro lado; 11.00 mm x 5.10 mm Conservar a una temperatura entre 20° y 25°C (68° a 77°F) [Ver USP Temperatura Ambiente Controlada]. Conservar los comprimidos de ambrisentan en su empaque original. 17 INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO PARA EL PACIENTE Aconseje a los pacientes que lean el etiquetado para el paciente aprobado por la FDA (Guía de medicación). Toxicidad embriofetal Informe a los pacientes sobre el riesgo de daño fetal cuando se usa ambrisentan durante el embarazo [ver Advertencias y precauciones (5.1) y Uso en poblaciones específicas (8.1)]. Las pacientes deben inscribirse en el Ambrisentan REMS. Indique a las mujeres en edad reproductiva que se comuniquen de inmediato con su médico si sospechan que pueden estar embarazadas. Estrategia de evaluación y mitigación de riesgos de ambrisentan (REMS) Para las pacientes, ambrisentan solo está disponible a través de un programa restringido llamado Ambrisentan REMS [ver Contraindicaciones (4.1), Advertencias y precauciones (5.2)]. Los pacientes masculinos no están inscritos en el Ambrisentan REMS. Informe a las pacientes (y sus tutores, si corresponde) de los siguientes requisitos notables: Todas las pacientes deben firmar un formulario de inscripción. Las pacientes en edad reproductiva deben cumplir con los requisitos de las pruebas de embarazo y anticoncepción [ver Uso en poblaciones específicas (8.3)]. Las mujeres en edad reproductiva deben recibir asesoramiento sobre el uso de anticoncepción de emergencia en caso de relaciones sexuales sin protección o falla anticonceptiva conocida o sospechada. Las mujeres prepúberes deben informar inmediatamente a su médico cualquier cambio en su estado reproductivo. Ambrisentan solo está disponible en farmacias certificadas que participan en el programa. Por lo tanto, proporcione a los pacientes el número de teléfono y el sitio web para obtener información sobre cómo obtener el producto. Efectos hepáticos Informe a los pacientes sobre los síntomas de una posible lesión hepática e indíqueles que informen cualquiera de estos síntomas a su médico. Cambio hematológico Informe a los pacientes sobre la importancia de las pruebas de hemoglobina. Otros riesgos asociados con ambrisentan Informe a los pacientes que los riesgos asociados con ambrisentan también incluyen lo siguiente: Disminución en el recuento de espermatozoides Sobrecarga de líquidos Administración Aconseje a los pacientes que no dividan, trituren ni mastiquen los comprimidos. Las marcas enumeradas son marcas comerciales de sus respectivos propietarios. Fabricado en India por: Watson Pharma Private Ltd. Verna, Salcette Goa 403 722 INDIA Fabricado para: Teva Pharmaceuticals USA, Inc. North Wales, PA 19454 Rev. C 9/2019 Guía de medicación Ambrisentan (am” bri sen’ tan) Comprimidos Lea este Guía del medicamento antes de comenzar a tomar comprimidos de ambrisentan y cada vez que renueve su receta. Puede haber información nueva. Esta Guía del medicamento no reemplaza a hablar con su médico sobre su condición médica o su tratamiento. ¿Cuál es la información más importante que debo saber sobre los comprimidos de ambrisentan? Defectos congénitos graves. Los comprimidos de ambrisentan pueden causar defectos congénitos graves si se toman durante el embarazo. Las mujeres no deben estar embarazadas cuando comiencen a tomar comprimidos de ambrisentan ni quedar embarazadas durante el tratamiento con comprimidos de ambrisentan. Las mujeres que pueden quedar embarazadas deben tener una prueba de embarazo negativa antes de comenzar el tratamiento con comprimidos de ambrisentan, cada mes durante el tratamiento con comprimidos de ambrisentan y un mes después de suspender los comprimidos de ambrisentan. Hable con su médico sobre su ciclo menstrual. Su médico decidirá cuándo hacerle una prueba de embarazo y le pedirá una prueba de embarazo según su ciclo menstrual. Las mujeres que pueden quedar embarazadas son mujeres que: han entrado en la pubertad, incluso si no han comenzado su período menstrual, y tienen un útero, y no han pasado por la menopausia. La menopausia significa que no ha tenido un período menstrual durante al menos 12 meses por razones naturales o que le han extirpado los ovarios. Las mujeres que no pueden quedar embarazadas son mujeres que: aún no han entrado en la pubertad, o no tienen un útero, o han pasado por la menopausia. La menopausia significa que no ha tenido un período menstrual durante al menos 12 meses por razones naturales o que le han extirpado los ovarios, o son infértiles por cualquier otra razón médica y esta infertilidad es permanente y no puede revertirse Las mujeres que pueden quedar embarazadas deben usar dos formas aceptables de control de la natalidad durante el tratamiento con comprimidos de ambrisentan y durante un mes después de suspender los comprimidos de ambrisentan porque el medicamento puede permanecer en el cuerpo. Si se ha sometido a una esterilización tubárica o tiene un DIU (dispositivo intrauterino) o un implante de progesterona, estos métodos se pueden usar solos y no se necesita ninguna otra forma de control de la natalidad. Hable con su médico o ginecólogo (un médico que se especializa en la reproducción femenina) para conocer las opciones de formas aceptables de control de la natalidad que puede usar para prevenir el embarazo durante el tratamiento con comprimidos de ambrisentan. Si decide que quiere cambiar la forma de control de la natalidad que usa, hable con su médico o ginecólogo para asegurarse de elegir otra forma aceptable de control de la natalidad. Consulte la tabla a continuación para conocer las opciones aceptables de control de la natalidad durante el tratamiento con comprimidos de ambrisentan. Opciones aceptables de control de la natalidad No tenga relaciones sexuales sin protección. Hable con su médico o farmacéutico de inmediato si tiene relaciones sexuales sin protección o si cree que su método anticonceptivo ha fallado. Su médico puede indicarle que use anticoncepción de emergencia. Informe a su médico de inmediato si se salta un período menstrual o cree que puede estar embarazada por cualquier motivo. Si usted es el padre o cuidador de una niña que comenzó a tomar comprimidos de ambrisentan antes de alcanzar la pubertad, debe revisar a su hija regularmente para ver si está desarrollando signos de pubertad. Informe a su médico de inmediato si nota que está desarrollando brotes mamarios o vello púbico. Su médico debe decidir si su hija ha alcanzado la pubertad. Su hija puede alcanzar la pubertad antes de tener su primer período menstrual. Las mujeres solo pueden recibir comprimidos de ambrisentan a través de un programa restringido bajo una Estrategia de Evaluación y Mitigación de Riesgos (REMS) llamada Ambrisentan REMS. Si usted es una mujer que puede quedar embarazada, debe hablar con su médico, comprender los beneficios y riesgos de los comprimidos de ambrisentan y aceptar todas las instrucciones en Ambrisentan REMS. Los hombres pueden recibir comprimidos de ambrisentan sin participar en Ambrisentan REMS. ¿Qué son los comprimidos de ambrisentan? Los comprimidos de ambrisentan son un medicamento recetado que se usa para tratar la hipertensión arterial pulmonar (HAP), que es presión arterial alta en las arterias de los pulmones. Los comprimidos de ambrisentan pueden mejorar su capacidad para hacer ejercicio y pueden ayudar a retrasar el empeoramiento de su condición física y sus síntomas. Cuando se toma con tadalafil, los comprimidos de ambrisentan se usan para reducir el riesgo de que su enfermedad progrese, reducir el riesgo de hospitalización debido al empeoramiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) y mejorar su capacidad para hacer ejercicio. No se sabe si los comprimidos de ambrisentan son seguros y eficaces en niños. ¿Quién no debe tomar comprimidos de ambrisentan? No tome comprimidos de ambrisentan si: está embarazada, planea quedar embarazada o queda embarazada durante el tratamiento con comprimidos de ambrisentan. Los comprimidos de ambrisentan pueden causar defectos congénitos graves (consulte “¿Cuál es la información más importante que debo saber sobre los comprimidos de ambrisentan?”). Los defectos congénitos graves por los comprimidos de ambrisentan ocurren al principio del embarazo. tiene una afección llamada fibrosis pulmonar idiopática (FPI). ¿Qué debo decirle a mi médico antes de tomar comprimidos de ambrisentan? Antes de tomar comprimidos de ambrisentan, informe a su médico si: le han dicho que tiene un nivel bajo de glóbulos rojos (anemia) tiene problemas hepáticos tiene cualquier otra condición médica Informe a su médico sobre todos los medicamentos que toma, incluidos los medicamentos recetados y de venta libre, las vitaminas y los suplementos a base de hierbas. Los comprimidos de ambrisentan y otros medicamentos pueden afectarse entre sí, causando efectos secundarios. No comience ningún medicamento nuevo hasta que lo consulte con su médico. Especialmente, informe a su médico si toma el medicamento ciclosporina (Gengraf, Neoral, Sandimmune). Es posible que su médico necesite cambiar su dosis de comprimidos de ambrisentan. ¿Cómo debo tomar los comprimidos de ambrisentan? Las tabletas de ambrisentan serán enviadas por correo a usted por una farmacia certificada. Su médico le dará los detalles completos. Tome las tabletas de ambrisentan exactamente como su médico le indica. No deje de tomar las tabletas de ambrisentan a menos que su médico le indique que lo haga. Puede tomar las tabletas de ambrisentan con o sin alimentos. No parta, triture o mastique las tabletas de ambrisentan. Será más fácil recordar tomar las tabletas de ambrisentan si las toma a la misma hora todos los días. Si toma más de su dosis habitual de tabletas de ambrisentan, llame a su médico de inmediato. Si olvida una dosis, tómela tan pronto como lo recuerde ese día. Tome su próxima dosis a la hora habitual. No tome dos dosis al mismo tiempo para compensar una dosis olvidada. ¿Qué debo evitar mientras tomo tabletas de ambrisentan? No quede embarazada mientras toma tabletas de ambrisentan (consulte la sección de defectos congénitos graves de la Guía de medicación anterior llamada “¿Cuál es la información más importante que debo saber sobre las tabletas de ambrisentan?“). Si falta su período menstrual o cree que podría estar embarazada, llame a su médico de inmediato. No se sabe si el ambrisentan pasa a la leche materna. No debe amamantar si está tomando tabletas de ambrisentan. Hable con su médico sobre la mejor manera de alimentar a su bebé si toma tabletas de ambrisentan. ¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de las tabletas de ambrisentan? Las tabletas de ambrisentan pueden causar efectos secundarios graves, que incluyen: Consulte “¿Cuál es la información más importante que debo saber sobre las tabletas de ambrisentan?“ Hinchazón en todo el cuerpo (retención de líquidos) puede ocurrir dentro de las semanas posteriores al inicio de las tabletas de ambrisentan. Informe a su médico de inmediato si tiene un aumento de peso inusual, cansancio o dificultad para respirar mientras toma tabletas de ambrisentan. Estos pueden ser síntomas de un problema de salud grave. Es posible que necesite tratamiento con medicamentos o que deba ir al hospital. Disminución del recuento de espermatozoides. Se han producido disminuciones en el recuento de espermatozoides en algunos hombres que toman un medicamento similar a las tabletas de ambrisentan. Un recuento reducido de espermatozoides puede afectar la capacidad de tener hijos. Informe a su médico si poder tener hijos es importante para usted. Niveles bajos de glóbulos rojos (anemia) pueden ocurrir durante las primeras semanas después de comenzar a tomar tabletas de ambrisentan. Si esto sucede, es posible que necesite una transfusión de sangre. Su médico le hará análisis de sangre para verificar sus glóbulos rojos antes de comenzar a tomar tabletas de ambrisentan. Su médico también puede hacer estas pruebas durante el tratamiento con tabletas de ambrisentan. Los efectos secundarios más comunes de las tabletas de ambrisentan incluyen: hinchazón de manos, piernas, tobillos y pies (edema periférico) nariz congestionada (congestión nasal) pasajes nasales inflamados (sinusitis) sofocos o enrojecimiento de la cara (flushing) Algunos medicamentos similares a las tabletas de ambrisentan pueden causar problemas hepáticos. Informe a su médico si presenta alguno de estos síntomas de un problema hepático mientras toma tabletas de ambrisentan: pérdida de apetito náuseas o vómitos fiebre dolor generalmente no se siente bien dolor en la parte superior derecha del estómago (área abdominal) coloración amarillenta de la piel o el blanco de los ojos orina oscura picazón Informe a su médico si tiene algún efecto secundario que le moleste o que no desaparezca. Estos no son todos los posibles efectos secundarios de las tabletas de ambrisentan. Para obtener más información, consulte a su médico o farmacéutico. Llame a su médico para obtener asesoramiento médico sobre los efectos secundarios. Puede informar los efectos secundarios a la FDA al 1-800-FDA-1088. ¿Cómo debo almacenar las tabletas de ambrisentan? Almacene las tabletas de ambrisentan a temperatura ambiente entre 68 °F y 77 °F (20 °C a 25 °C), en el envase en el que vienen. Mantenga las tabletas de ambrisentan y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños. Información general sobre el uso seguro y efectivo de las tabletas de ambrisentan Los medicamentos a veces se recetan para fines distintos a los enumerados en una Guía de medicación. No use tabletas de ambrisentan para una afección para la cual no fue recetado. No les dé tabletas de ambrisentan a otras personas, incluso si tienen los mismos síntomas que usted. Puede hacerles daño. Esta Guía de medicación resume la información más importante sobre las tabletas de ambrisentan. Si desea obtener más información, pregúntele a su médico. Puede pedirle a su médico o farmacéutico información sobre las tabletas de ambrisentan que está escrita para profesionales de la salud. ¿Cuáles son los ingredientes de las tabletas de ambrisentan? Ingrediente activo: ambrisentan. Ingredientes inactivos: croscarmelosa de sodio, lactosa monohidrato, estearato de magnesio y celulosa microcristalina. Las tabletas están recubiertas con un material de recubrimiento que contiene lecitina, polietilenglicol, alcohol polivinílico, talco y dióxido de titanio. Las marcas enumeradas son marcas comerciales de sus respectivos propietarios. Fabricado en India por: Watson Pharma Private Ltd., Verna, Salcette Goa 403 722 INDIA Fabricado para: Teva Pharmaceuticals USA, Inc., North Wales, PA 19454 Para obtener más información, llame a Teva Pharmaceuticals USA, Inc. al 1-888-838-2872. Esta Guía de medicación ha sido aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. Rev. C 9/2019 PANEL DE VISUALIZACIÓN PRINCIPAL NDC 0591-2405-30 Tabletas de Ambrisentan 5 mg FARMACÉUTICO: Dispense la Guía de medicación adjunta a cada paciente. Rx solamente 30 Tabletas Teva PANEL DE VISUALIZACIÓN PRINCIPAL NDC 0591-2406-30 Tabletas de Ambrisentan 10 mg FARMACÉUTICO: Dispense la Guía de medicación adjunta a cada paciente. Rx solamente 30 Tabletas Teva Related Posts INVEGA SUSTENNA- paliperidone palmitate injection Fabricante de medicamentos: Janssen Pharmaceuticals, Inc.     (Updated: 2024-09-18) Tags: CDK6 ASPECTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓNEstos puntos destacados no incluyen toda la información necesaria para usar INVEGA SUSTENNA de forma segura y eficaz. Consulte la información de prescripción completa para INVEGA SUSTENNA. INVEGA SUSTENNA ®(palmitato de paliperidona)… More ... SIMPONI ARIA- golimumab solution Fabricante de medicamentos: Janssen Biotech, Inc.     (Updated: 2023-07-19) Tags: SGLT2 ASPECTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓNEstos aspectos destacados no incluyen toda la información necesaria para usar SIMPONI ARIA de forma segura y eficaz. Consulte la información completa de prescripción para SIMPONI ARIA. SIMPONI ARIA ®(golimumab) inyección, para… More ... BENEFIX (coagulation factor ix- recombinant kit Fabricante de medicamentos: Wyeth BioPharma Division of Wyeth Pharmaceuticals LLC     (Updated: 2023-03-01) Tags: F10 ASPECTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓNEstos aspectos destacados no incluyen toda la información necesaria para usar BeneFIX de forma segura y eficaz. Consulte la información completa de prescripción para BeneFIX. BeneFIX® [factor IX… More ...