Limitación de Uso:

ALPROLIX no está indicado para la inducción de tolerancia inmunitaria en pacientes con hemofilia B.

2.1 Dosis

• La dosis y la duración del tratamiento dependen de la gravedad de la deficiencia del factor IX, la ubicación y la extensión de la hemorragia, el perfil farmacocinético del paciente individual y/o el estado clínico del paciente.
• Los pacientes pueden variar en sus respuestas farmacocinéticas (p. ej., vida media, recuperación in vivo) y clínicas. Base la dosis y la frecuencia de ALPROLIX en la respuesta clínica individual.
• Es posible que se necesiten dosis más frecuentes o más altas en niños <12 años, especialmente en niños <6 años [ver Uso en poblaciones específicas (8.4)]. Para pacientes de 12 años o mayores, generalmente no se requiere un ajuste de la dosis en función de la edad.
• Además de la potencia nominal (objetivo), la potencia real del factor IX en unidades internacionales (UI), determinada por el laboratorio de control de calidad en el momento de la liberación del producto, se indica en la etiqueta de cada vial de ALPROLIX. La potencia de ALPROLIX se asigna utilizando un ensayo de coagulación de una etapa in vitro validado, basado en el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa), calibrado con el estándar internacional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para concentrados de factor IX.
• Las mediciones de la actividad del factor IX en el laboratorio clínico pueden verse afectadas por el tipo de reactivo TTPa o estándar de laboratorio utilizado [ver Advertencias y precauciones (5.4)].
  En promedio, una UI de ALPROLIX por kg de peso corporal aumenta el nivel circulante de factor IX en aproximadamente un 1 % (UI/dl) en adultos y niños ≥6 años y en un 0,6 % (UI/dl) en niños menores de 6 años. Calcule la dosis requerida o el aumento máximo esperado in vivo en el nivel de factor IX expresado en UI/dl (o % del normal) utilizando las siguientes fórmulas:

• Considere la posibilidad de determinar la recuperación in vivo del paciente (en UI/dl por UI/kg) antes de una cirugía mayor electiva y verifique que se haya alcanzado el nivel objetivo de factor IX antes de una cirugía mayor y para hemorragias graves.

2.2 Reconstitución

1. Utilice la técnica aséptica (limpia y libre de gérmenes) y una superficie de trabajo plana durante el procedimiento de reconstitución.
2. Permita que el frasco de ALPROLIX, que contiene el polvo liofilizado de color blanco a blanquecino y la jeringa precargada con diluyente alcancen la temperatura ambiente antes de usarse.
3. Retire la tapa de plástico del frasco y limpie el tapón de goma del frasco con una toallita con alcohol. Deje que el tapón de goma se seque.

4. Retire completamente la lámina posterior del paquete del adaptador de frasco despegando la tapa. No retire el adaptador de frasco del paquete ni toque el interior del paquete del adaptador.

   

5. Coloque el frasco en una superficie plana y utilice una mano para sostener el frasco estable. Use la otra mano para colocar el adaptador del frasco sobre él. Coloque la punta del adaptador directamente encima del centro del tapón de goma y presione el adaptador hacia abajo hasta que la punta perfore el centro del tapón del frasco y esté completamente insertado.

   

6. Levante la tapa del paquete del adaptador del frasco y deséchela.

   

7. Sujete la varilla del émbolo en el disco circular. Coloque la punta de la varilla del émbolo en el extremo de la jeringa. Gire en sentido horario hasta que esté bien fijada. Sólo utilice la jeringa de diluyente proporcionada en el paquete de ALPROLIX.

   

8. Con una mano, sostenga la jeringa de diluyente por la parte acanalada directamente debajo de la tapa, con la tapa apuntando hacia arriba. No utilice si la tapa ha sido retirada o no está bien fijada.
9. Con la otra mano, agarre la tapa y doblela en un ángulo de 90° hasta que se rompa. Después de que la tapa se rompa, verá la punta de vidrio de la jeringa. No toque la punta de vidrio de la jeringa ni el interior de la tapa.
10. Con el frasco reposando sobre una superficie plana, inserte la punta de la jeringa en la abertura del adaptador. Gire la jeringa en sentido horario hasta que esté bien fijada al adaptador.
11. Inyecte lentamente la varilla del émbolo para introducir todo el diluyente en el frasco. Después de este proceso, la varilla del émbolo puede subir ligeramente. Esto es normal.
12. Con la jeringa todavía conectada al adaptador, agite suavemente el frasco hasta que el producto esté completamente disuelto. La solución final debe ser clara a ligeramente opalescente e incolora. No agite. No utilice ALPROLIX reconstituido si contiene partículas visibles o está turbio.
13. Asegúrese de que la varilla del émbolo esté completamente presionada. Voltee el frasco boca abajo. Tira lentamente de la varilla del émbolo para introducir la solución en la jeringa. Tenga cuidado de no sacar completamente la varilla del émbolo de la jeringa.
14. Utilice ALPROLIX reconstituido tan pronto como sea posible, pero no más tarde de 3 horas después de la reconstitución. Protéjalo de la luz solar directa. No refrigerar después de la reconstitución.

Para combinar dos o más frascos de ALPROLIX, después del paso 12 anterior, siga estos pasos de mezcla:

1. Retire la jeringa de diluyente del adaptador del frasco girándola en sentido antihorario hasta que esté completamente desprendida. No desprenda la jeringa de diluyente ni la jeringa de gran tamaño con cierre luer lock hasta que esté listo para unir la jeringa de gran tamaño a la siguiente botella (con el adaptador del frasco unido).
2. Deje el adaptador del frasco unido al frasco, ya que se necesita para unir una jeringa de gran tamaño con cierre luer lock.
3. Une una jeringa independiente, de gran tamaño con cierre luer lock girando en sentido horario hasta que esté bien en su lugar.
4. Tire lentamente de la varilla del émbolo para extraer la solución en la jeringa.
5. Repita este procedimiento de mezcla con cada frasco necesario para obtener la dosis requerida. Una vez haya mezclado la dosis requerida, proceda a la administración utilizando la jeringa de gran tamaño con cierre luer lock.

2.3 Administración

Sólo para inyección intravenosa

• Inspeccione visualmente la solución de ALPROLIX reconstituida en busca de partículas y decoloración antes de la administración. No utilice si se observan partículas o decoloración.
• No administre ALPROLIX reconstituido en el mismo tubo o recipiente que otros medicamentos.

Pasos de administración:

1. Adjunte la jeringa al extremo conector del tubo de la vía de perfusión girando en sentido horario hasta que esté bien fijada.
2. Presione el émbolo hasta que se elimine todo el aire de la jeringa y el ALPROLIX haya llegado al extremo del tubo de la vía de perfusión. No empuje el ALPROLIX a través de la aguja.
3. Retire la tapa protectora de la aguja del tubo de la vía de perfusión.
4. Realice la perfusión intravenosa en bolo. La velocidad de administración debe determinarse en función del nivel de comodidad del paciente y no debe ser más rápida de 10 mL por minuto.

Después de inyectar ALPROLIX, retire y elimine adecuadamente el juego de perfusión.

5.1 Reacciones de hipersensibilidad

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico, incluida la anafilaxia, con ALPROLIX.

La presencia de inhibidores se ha asociado con reacciones alérgicas con terapias de reemplazo del Factor IX, incluso con ALPROLIX. Evalúe a los pacientes que experimentan reacciones alérgicas para detectar la presencia de un inhibidor. Los signos tempranos de reacciones alérgicas, que pueden progresar a anafilaxia, pueden incluir angioedema, opresión en el pecho, hipotensión, erupción cutánea, náuseas, vómitos, parestesia, inquietud, sibilancias y disnea. Suspenda el uso de ALPROLIX si se presentan síntomas de hipersensibilidad e inicie el tratamiento adecuado.

5.2 Anticuerpos neutralizantes

Se ha notificado la formación de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) al Factor IX después de la administración de ALPROLIX. Monitoree a todos los pacientes regularmente para detectar el desarrollo de inhibidores mediante observaciones clínicas y pruebas de laboratorio apropiadas [ver Advertencias y precauciones (5.4)].

Evalúe a los pacientes que experimentan reacciones alérgicas para detectar la presencia de un inhibidor. Observe de cerca a los pacientes para detectar signos y síntomas de reacciones de hipersensibilidad aguda, particularmente durante las primeras fases de exposición al producto.

Las personas con inhibidores del Factor IX pueden tener un mayor riesgo de anafilaxia tras una nueva exposición a ALPROLIX.

5.3 Complicaciones tromboembólicas

El uso de productos del Factor IX se ha asociado con el desarrollo de complicaciones tromboembólicas, especialmente en individuos que reciben infusión continua a través de un catéter venoso central. ALPROLIX debe administrarse como infusión en bolo durante varios minutos [ver Dosificación y administración (2.3)]. La seguridad de la administración de ALPROLIX mediante infusión continua no se ha estudiado.

5.4 Monitoreo de pruebas de laboratorio

• Para confirmar que se han logrado y mantenido niveles adecuados de Factor IX, controle los niveles de Factor IX en el plasma del paciente mediante la realización de un ensayo de coagulación de un solo paso validado [ver Dosificación y administración (2.1)]. Los resultados del Factor IX pueden verse afectados por el tipo de reactivo aPTT utilizado. Se ha demostrado que la medición con un ensayo de coagulación de un solo paso utilizando un reactivo aPTT basado en caolín da como resultado una subestimación de los niveles de Factor IX.
• Controle el desarrollo de inhibidores del Factor IX si no se alcanzan los niveles esperados de Factor IX en el plasma del paciente, o si el sangrado no se controla con la dosis recomendada de ALPROLIX. Realice un ensayo de Bethesda para determinar si hay inhibidores del Factor IX presentes.

5.5 Síndrome nefrótico

Se ha notificado síndrome nefrótico después de intentar la inducción de tolerancia inmunitaria en pacientes con hemofilia B con inhibidores del Factor IX y antecedentes de reacciones alérgicas al Factor IX. La seguridad y eficacia del uso de ALPROLIX para la inducción de tolerancia inmunitaria no se han establecido.

6.1 Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y es posible que no reflejen las tasas observadas en la práctica clínica.

6.2 Experiencia postcomercialización

Las siguientes reacciones adversas se han identificado durante el uso posterior a la aprobación de ALPROLIX. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: desarrollo de inhibidores del Factor IX

Trastornos del sistema inmunitario: hipersensibilidad, incluida la anafilaxia

Para obtener información adicional, consulte las Advertencias y precauciones 5.1 y 5.2.

8.1 Embarazo

8.2 Lactancia

8.4 Uso pediátrico

La seguridad, eficacia y farmacocinética de ALPROLIX se han evaluado en pacientes previamente tratados (PTPs) del estudio en adultos y adolescentes (de 12 a <17 años de edad) y del estudio pediátrico (de 1 a 11 años de edad) [ver Reacciones adversas (6), Experiencia en ensayos clínicos (6.1), Farmacología clínica (12.3) y Estudios clínicos (14)]. La seguridad de ALPROLIX se ha evaluado en pacientes previamente no tratados (PUPs) menores de 18 años de edad (mediana: 0,6 años; rango: 0,08-2 años) en el estudio PUPs [ver Reacciones adversas (6), Experiencia en ensayos clínicos (6.1) y Farmacología clínica (12.3)].

No se requiere ajuste de dosis para adolescentes. Los niños menores de 12 años pueden tener un aclaramiento de Factor IX ajustado al peso corporal más alto y una recuperación más baja. Es posible que se necesiten dosis más frecuentes o más altas en niños menores de 12 años. Al calcular las dosis máximas objetivo para el tratamiento de hemorragias o cirugía, utilice el valor medio de recuperación in vivo de 0,6 UI/dL por UI/kg, o la recuperación in vivo determinada individualmente, para niños menores de 6 años [ver Farmacología clínica (12.3)].

8.5 Uso geriátrico

Los estudios clínicos de ALPROLIX no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes.

12.1 Mecanismo de acción

ALPROLIX es una proteína de fusión recombinante que reemplaza temporalmente el Factor IX de coagulación faltante necesario para una hemostasia efectiva. ALPROLIX contiene la región Fc de la IgG1 humana, que se une al receptor Fc neonatal (FcRn). El FcRn es parte de una vía natural que retrasa la degradación lisosomal de las inmunoglobulinas al devolverlas a la circulación y prolongar su vida media plasmática.

12.2 Farmacodinamia

La hemofilia B es un trastorno hemorrágico caracterizado por una deficiencia del Factor IX de coagulación funcional (FIX), que conduce a un tiempo de coagulación prolongado en el ensayo de tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT), una prueba in vitro establecida para la actividad biológica del Factor IX. El tratamiento con ALPROLIX acorta el aPTT durante el período de dosificación efectivo.

12.3 Farmacocinética

Los parámetros farmacocinéticos (PK) para ALPROLIX se calcularon con base en la actividad del FIX plasmático medida mediante el ensayo de coagulación de una etapa.

13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility

No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de ALPROLIX, ni estudios para determinar los efectos de ALPROLIX sobre la genotoxicidad o la fertilidad. Se completó una evaluación del potencial carcinogénico de ALPROLIX y no se ha identificado ningún riesgo carcinogénico por el uso del producto.

Estudio en adultos y adolescentes (12 a 71 años)

El estudio no aleatorizado en adultos y adolescentes comparó cada uno de los dos regímenes de tratamiento profiláctico (intervalo fijo semanal e individualizado) con el tratamiento episódico (a demanda); determinó la eficacia hemostática en el tratamiento de episodios hemorrágicos; y determinó la eficacia hemostática durante el manejo perioperatorio de los sujetos sometidos a procedimientos quirúrgicos mayores. Un total de 123 pacientes previamente tratados (PPT) con hemofilia B grave a moderadamente grave (≤2% de actividad FIX endógena) fueron seguidos durante un máximo de 77 semanas. Los sujetos que estaban en profilaxis antes del estudio fueron asignados a uno de los brazos de profilaxis. Los sujetos que estaban tratando a demanda antes del estudio fueron asignados a uno de los dos brazos de profilaxis o al brazo de tratamiento a demanda. Las asignaciones de los brazos de tratamiento se basaron en el estándar de atención y la discusión entre el investigador y el sujeto.

Sesenta y tres sujetos en el brazo de intervalo fijo semanal recibieron ALPROLIX para la profilaxis de rutina comenzando con una dosis inicial de 50 UI/kg. La dosis se ajustó para mantener el nivel mínimo de FIX entre 1% y 3% por encima del nivel basal o más alto, según lo indicado clínicamente para prevenir el sangrado. Cincuenta sujetos (79%) requirieron al menos un ajuste de dosis y el número mediano de ajustes de dosis fue uno. La dosis mediana general en el estudio fue de 45,2 UI/kg (rango intercuartílico: 38,1, 53,7). La dosis semanal mediana durante los últimos 6 meses en el estudio en 58 sujetos que estuvieron en el estudio durante al menos 9 meses fue de 40,7 UI/kg (rango intercuartílico: 32,3, 54,1).

Veintinueve sujetos en el brazo de intervalo individualizado recibieron inicialmente ALPROLIX para la profilaxis de rutina a una dosis de 100 UI/kg cada 10 días, con el intervalo ajustado para mantener el nivel mínimo de FIX entre 1% y 3% por encima del nivel basal o más alto, según lo indicado clínicamente para prevenir el sangrado. El intervalo mediano general en el estudio fue de 12,5 días (rango intercuartílico: 10,4, 13,4). El intervalo mediano durante los últimos 6 meses en 26 sujetos que estuvieron en el estudio durante al menos 9 meses fue de 13,8 días (rango intercuartílico: 10,5, 14,0).

Veintisiete sujetos recibieron ALPROLIX según fuera necesario para el tratamiento de episodios hemorrágicos en el brazo de tratamiento episódico (a demanda).

Doce sujetos recibieron ALPROLIX para el manejo perioperatorio en 14 procedimientos quirúrgicos mayores. La cirugía mayor se definió como cualquier procedimiento quirúrgico con o sin anestesia general en el que se penetró y expuso una cavidad corporal mayor, o se produjo un deterioro sustancial de las funciones físicas o fisiológicas. Cuatro sujetos en este brazo no participaron en los otros brazos.

Estudio pediátrico (1 a 11 años)

El estudio pediátrico reclutó un total de 30 pacientes pediátricos masculinos previamente tratados con hemofilia B grave a moderadamente grave (≤2% de actividad FIX endógena). Los sujetos tenían menos de 12 años de edad (15 tenían de 1 a 5 años de edad y 15 tenían de 6 a 11 años de edad). Todos los sujetos recibieron tratamiento con ALPROLIX y fueron seguidos durante un máximo de 52 semanas.

Los 30 sujetos fueron tratados con ALPROLIX en un régimen de dosis profiláctica individualizado comenzando con 50–60 UI/kg cada 7 días, con ajuste de la dosis a un máximo de 100 UI/kg y el intervalo de dosificación ajustado entre una y dos veces por semana. El intervalo de dosificación mediano fue de 7,0 días (rango intercuartílico: 6,9 a 7,0) sin diferencia entre los grupos de edad. La dosis semanal promedio mediana de ALPROLIX fue de 59,4 UI/kg y (rango intercuartílico: 53,0 a 64,8) para los sujetos de 1 a 5 años de edad y 57,8 UI/kg (rango intercuartílico: 51,7 a 65,0) para los sujetos de 6 a 11 años de edad. Al final del ensayo, la dosis profiláctica semanal mediana prescrita fue de 60 UI/kg en ambos subgrupos de edad pediátrica (rango: 40 a 70 UI/kg).

Tratamiento a demanda y control de episodios hemorrágicos

Manejo Perioperatorio

Se realizaron 35 procedimientos quirúrgicos mayores en 22 sujetos (rango de edad: 10–63 años) en el estudio de adultos y adolescentes y en el estudio de extensión. De las 35 cirugías mayores, 28 cirugías (80.0%) requirieron una sola dosis perioperatoria para mantener la hemostasia durante la cirugía. La dosis promedio mediana por inyección para mantener la hemostasia durante la cirugía fue de 94.7 UI/kg (rango: 49 a 152). El reemplazo perioperatorio del Factor IX con ALPROLIX fue solo por infusión en bolo. La seguridad de la infusión continua no se evaluó.

La hemostasia fue evaluada por el investigador después de la cirugía. La evaluación de la respuesta hemostática intraoperatoria y posoperatoria para cirugías mayores en el estudio de adultos y adolescentes y el estudio de extensión en curso se resumen en la Tabla 8.

Hubo 62 procedimientos quirúrgicos menores adicionales en 37 sujetos en el estudio de adultos y adolescentes, el estudio pediátrico y el estudio de extensión. La respuesta hemostática se evaluó para 38 cirugías menores; 36 cirugías menores se calificaron como excelentes o buenas y 2 como regulares.

Profilaxis de rutina

Presentación

ALPROLIX se suministra como un kit que comprende:

• un vial de vidrio de dosis única que contiene polvo de rFIXFc,
• una jeringa precargada que contiene 5 mL de diluyente y está sellada con un tapón de émbolo y una tapa de punta, y
• un adaptador de vial estéril (dispositivo de reconstitución).

ALPROLIX está disponible en potencias de dosis nominales (aproximadas) de 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI, 3000 UI o 4000 UI. La potencia real del Factor IX, expresada en UI, se indica en cada vial de rFIXFc y en la etiqueta de la caja. No fabricado con látex de caucho natural.

Almacenamiento y manipulación

• Almacenar ALPROLIX en el envase original para protegerlo de la luz.
• Almacenar ALPROLIX a 2°C a 8°C (36°F a 46°F). No congelar. La congelación dañará la jeringa precargada con diluyente.
• ALPROLIX se puede almacenar a temperatura ambiente, no superior a 30°C (86°F), durante un período único de hasta 6 meses dentro de la fecha de caducidad impresa en la caja y la etiqueta del vial. Si se almacena a temperatura ambiente, registre la fecha en la caja cuando el producto se retiró de la refrigeración. Utilice el producto antes del final de este período de 6 meses o deséchelo. No vuelva a colocar el producto en refrigeración después de calentarlo a temperatura ambiente. La vida útil entonces expira después del almacenamiento a temperatura ambiente durante 6 meses, o después de la fecha de caducidad en el vial del producto, lo que ocurra primero.
• No utilice el producto o el diluyente después de la fecha de caducidad impresa en la caja, el vial o la jeringa.
• El producto reconstituido se puede almacenar a temperatura ambiente, no superior a 30°C (86°F) durante no más de 3 horas. Proteger de la luz solar directa. Deseche cualquier producto que no se haya utilizado dentro de las 3 horas posteriores a la reconstitución.