2.1 Dosis recomendada para CRPC metastásico

La dosis recomendada de tabletas de acetato de abiraterona es de 1,000 mg (dos tabletas de 500 mg o cuatro tabletas de 250 mg) una vez al día por vía oral con 5 mg de prednisona por vía oral dos veces al día.

2.2 Dosis recomendada para CSPC metastásico de alto riesgo

La dosis recomendada de tabletas de acetato de abiraterona es de 1,000 mg (dos tabletas de 500 mg o cuatro tabletas de 250 mg) una vez al día por vía oral con 5 mg de prednisona administrada una vez al día por vía oral.

2.3 Instrucciones importantes de administración

Los pacientes que reciben tabletas de acetato de abiraterona también deben recibir un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) de forma concurrente o deben haber sido sometidos a una orquiectomía bilateral.

Las tabletas de acetato de abiraterona deben tomarse como dosis única una vez al día con el estómago vacío. No coma alimentos 2 horas antes y 1 hora después de tomar las tabletas de acetato de abiraterona. Las tabletas deben tragarse enteras con agua. No triture ni mastique las tabletas.

2.4 Pautas de modificación de dosis en insuficiencia hepática y hepatotoxicidad

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática moderada basal (Child-Pugh Clase B), reduzca la dosis recomendada de tabletas de acetato de abiraterona a 250 mg una vez al día. En pacientes con insuficiencia hepática moderada, monitoree ALT, AST y bilirrubina antes del inicio del tratamiento, cada semana durante el primer mes, cada dos semanas durante los siguientes dos meses de tratamiento y mensualmente a partir de entonces. Si se producen elevaciones de ALT y/o AST superiores a 5 veces el límite superior normal (ULN) o bilirrubina total superior a 3 veces el ULN en pacientes con insuficiencia hepática moderada basal, suspenda las tabletas de acetato de abiraterona y no vuelva a tratar a los pacientes con tabletas de acetato de abiraterona [ver Uso en poblaciones específicas (8.6) y Farmacología clínica (12.3)].

No use tabletas de acetato de abiraterona en pacientes con insuficiencia hepática grave basal (Child-Pugh Clase C).

Hepatotoxicidad

Para los pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento con tabletas de acetato de abiraterona (ALT y/o AST superior a 5 veces el ULN o bilirrubina total superior a 3 veces el ULN), interrumpa el tratamiento con tabletas de acetato de abiraterona [ver Advertencias y precauciones (5.3)]. El tratamiento puede reiniciarse a una dosis reducida de 750 mg una vez al día después de que las pruebas de función hepática vuelvan a los valores basales del paciente o a AST y ALT menores o iguales a 2.5 veces el ULN y bilirrubina total menor o igual a 1.5 veces el ULN. Para los pacientes que reanuden el tratamiento, controle las transaminasas séricas y la bilirrubina como mínimo cada dos semanas durante tres meses y mensualmente a partir de entonces.

Si la hepatotoxicidad recurre con la dosis de 750 mg una vez al día, se puede reiniciar el tratamiento a una dosis reducida de 500 mg una vez al día después de que las pruebas de función hepática vuelvan a los valores basales del paciente o a AST y ALT menores o iguales a 2.5 veces el ULN y bilirrubina total menor o igual a 1.5 veces el ULN.

Si la hepatotoxicidad recurre con la dosis reducida de 500 mg una vez al día, suspenda el tratamiento con tabletas de acetato de abiraterona. Suspenda permanentemente las tabletas de acetato de abiraterona en pacientes que desarrollen una elevación concurrente de ALT superior a 3 veces el ULN y bilirrubina total superior a 2 veces el ULN en ausencia de obstrucción biliar u otras causas responsables de la elevación concurrente [ver Advertencias y precauciones (5.3)].

2.5 Pautas de modificación de dosis para inductores fuertes de CYP3A4

Evite los inductores fuertes concomitantes de CYP3A4 (p. ej., fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital) durante el tratamiento con tabletas de acetato de abiraterona.

Si se debe coadministrar un inductor fuerte de CYP3A4, aumente la frecuencia de dosificación de las tabletas de acetato de abiraterona a dos veces al día solo durante el período de coadministración (p. ej., de 1,000 mg una vez al día a 1,000 mg dos veces al día). Reduzca la dosis a la dosis y frecuencia anteriores, si se suspende el inductor fuerte concomitante de CYP3A4 [ver Interacciones farmacológicas (7.1) y Farmacología clínica (12.3)].

5.1 Hipopotasemia, retención de líquidos y reacciones adversas cardiovasculares debido al exceso de mineralocorticoides

El acetato de abiraterona puede causar hipertensión, hipopotasemia y retención de líquidos como consecuencia de los niveles elevados de mineralocorticoides resultantes de la inhibición de CYP17 [ver Farmacología clínica (12.1)]. Monitorear a los pacientes por hipertensión, hipopotasemia y retención de líquidos al menos una vez al mes. Controle la hipertensión y corrija la hipopotasemia antes y durante el tratamiento con acetato de abiraterona.

En los datos combinados de 4 ensayos controlados con placebo que usaron prednisona 5 mg dos veces al día en combinación con 1,000 mg de acetato de abiraterona diarios, se detectó hipopotasemia de grados 3 a 4 en el 4% de los pacientes en el brazo de acetato de abiraterona y en el 2% de los pacientes en el brazo de placebo. Se observó hipertensión de grados 3 a 4 en el 2% de los pacientes en cada brazo y retención de líquidos de grados 3 a 4 en el 1% de los pacientes en cada brazo.

En LATITUDE (un ensayo clínico aleatorizado, controlado con placebo y multicéntrico), que utilizó prednisona 5 mg diarios en combinación con 1,000 mg de acetato de abiraterona diarios, se detectó hipopotasemia de grados 3 a 4 en el 10% de los pacientes en el brazo de acetato de abiraterona y en el 1% de los pacientes en el brazo de placebo, se observó hipertensión de grados 3 a 4 en el 20% de los pacientes en el brazo de acetato de abiraterona y en el 10% de los pacientes en el brazo de placebo. La retención de líquidos de grados 3 a 4 ocurrió en el 1% de los pacientes en cada brazo [ver Reacciones adversas (6)].

Vigilar de cerca a los pacientes cuyas afecciones médicas subyacentes puedan verse comprometidas por aumentos en la presión arterial, hipopotasemia o retención de líquidos, como aquellos con insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio reciente, enfermedad cardiovascular o arritmia ventricular. En la experiencia poscomercialización, se han observado prolongación del intervalo QT y torsade de pointes en pacientes que desarrollan hipopotasemia mientras toman acetato de abiraterona.

No se ha establecido la seguridad del acetato de abiraterona en pacientes con fracción de eyección ventricular izquierda <50% o insuficiencia cardíaca clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) (en COU-AA-301) o insuficiencia cardíaca clase II a IV de la NYHA (en COU-AA-302 y LATITUDE) porque estos pacientes fueron excluidos de estos ensayos clínicos aleatorizados [ver Estudios clínicos (14)].

5.2 Insuficiencia adrenocortical

La insuficiencia adrenal ocurrió en el 0.3% de los 2,230 pacientes que tomaron acetato de abiraterona y en el 0.1% de los 1,763 pacientes que tomaron placebo en los datos combinados de los 5 estudios clínicos aleatorizados y controlados con placebo. Se informó insuficiencia adrenocortical en pacientes que recibieron acetato de abiraterona en combinación con prednisona, después de la interrupción de los esteroides diarios y/o con infección o estrés concurrente.

Monitorear a los pacientes en busca de síntomas y signos de insuficiencia adrenocortical, particularmente si los pacientes suspenden la prednisona, tienen reducciones de la dosis de prednisona o experimentan un estrés inusual. Los síntomas y signos de la insuficiencia adrenocortical pueden estar enmascarados por las reacciones adversas asociadas con el exceso de mineralocorticoides que se observan en los pacientes tratados con acetato de abiraterona. Si está clínicamente indicado, realice las pruebas apropiadas para confirmar el diagnóstico de insuficiencia adrenocortical. Puede estar indicado un aumento de la dosis de corticosteroides antes, durante y después de situaciones estresantes [ver Advertencias y precauciones (5.1)].

5.3 Hepatotoxicidad

En la experiencia poscomercialización, ha habido toxicidad hepática grave asociada con el acetato de abiraterona, incluida hepatitis fulminante, insuficiencia hepática aguda y muertes [ver Reacciones adversas (6.2)].

En los datos combinados de 5 ensayos clínicos aleatorizados, se informaron aumentos de ALT o AST de grado 3 a 4 (al menos 5 veces el LSN) en el 6% de los 2,230 pacientes que recibieron acetato de abiraterona, típicamente durante los primeros 3 meses después de comenzar el tratamiento. Los pacientes cuya ALT o AST basal estaban elevadas tenían más probabilidades de experimentar una elevación de las pruebas hepáticas que aquellos que comenzaban con valores normales. La interrupción del tratamiento debido a aumentos de ALT y AST o función hepática anormal ocurrió en el 1.1% de los 2,230 pacientes que tomaron acetato de abiraterona. En estos ensayos clínicos, no se informaron muertes claramente relacionadas con el acetato de abiraterona debido a eventos de hepatotoxicidad.

Mida las transaminasas séricas (ALT y AST) y los niveles de bilirrubina antes de comenzar el tratamiento con acetato de abiraterona, cada dos semanas durante los primeros tres meses de tratamiento y mensualmente a partir de entonces. En pacientes con insuficiencia hepática moderada basal que reciben una dosis reducida de acetato de abiraterona de 250 mg, mida la ALT, AST y bilirrubina antes del inicio del tratamiento, cada semana durante el primer mes, cada dos semanas durante los dos meses siguientes de tratamiento y mensualmente a partir de entonces. Mida rápidamente la bilirrubina sérica total, AST y ALT si se desarrollan síntomas o signos clínicos sugestivos de hepatotoxicidad. Las elevaciones de AST, ALT o bilirrubina desde el inicio del paciente deben impulsar una monitorización más frecuente. Si en algún momento la AST o la ALT aumentan por encima de cinco veces el LSN, o la bilirrubina aumenta por encima de tres veces el LSN, interrumpa el tratamiento con acetato de abiraterona y vigile de cerca la función hepática.

El retratamiento con acetato de abiraterona a un nivel de dosis reducido puede tener lugar solo después de que las pruebas de función hepática regresen al valor inicial del paciente o a AST y ALT menores o iguales a 2.5 X LSN y bilirrubina total menor o igual a 1.5 X LSN [ver Posología y administración (2.4)].

Suspenda permanentemente el acetato de abiraterona en pacientes que desarrollen una elevación concurrente de ALT mayor de 3 x LSN y bilirrubina total mayor de 2 x LSN en ausencia de obstrucción biliar u otras causas responsables de la elevación concurrente [ver Posología y administración (2.4)].

Se desconoce la seguridad del retratamiento con acetato de abiraterona en pacientes que desarrollan AST o ALT mayor o igual a 20 veces el LSN y/o bilirrubina mayor o igual a 10 veces el LSN.

5.4 Aumento de fracturas y mortalidad en combinación con dicloruro de radio Ra 223

El acetato de abiraterona más prednisona/prednisolona no se recomienda para uso en combinación con dicloruro de radio Ra 223 fuera de los ensayos clínicos.

La eficacia clínica y la seguridad del inicio concurrente de acetato de abiraterona más prednisona/prednisolona y dicloruro de radio Ra 223 se evaluaron en un estudio multicéntrico aleatorizado y controlado con placebo (ensayo ERA-223) en 806 pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración asintomático o levemente sintomático con metástasis óseas. El estudio se reveló temprano según la recomendación de un Comité Independiente de Monitoreo de Datos.

En el análisis primario, se han observado mayores incidencias de fracturas (28,6 % vs. 11,4 %) y muertes (38,5 % vs. 35,5 %) en pacientes que recibieron acetato de abiraterona más prednisona/prednisolona en combinación con dicloruro de radio Ra 223 en comparación con los pacientes que recibieron placebo en combinación con acetato de abiraterona más prednisona/prednisolona.

5.5 Toxicidad embriofetal

No se ha establecido la seguridad y eficacia del acetato de abiraterona en mujeres. Según estudios de reproducción animal y el mecanismo de acción, el acetato de abiraterona puede causar daño fetal y pérdida del embarazo cuando se administra a una mujer embarazada. En estudios de reproducción animal, la administración oral de acetato de abiraterona a ratas preñadas durante la organogénesis causó efectos adversos en el desarrollo a exposiciones maternas de aproximadamente ≥ 0,03 veces la exposición humana (AUC) a la dosis recomendada. Aconseje a los hombres con parejas femeninas en edad reproductiva que usen anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con acetato de abiraterona y durante 3 semanas después de la última dosis de acetato de abiraterona [ver Uso en poblaciones específicas (8.1, 8.3)]. El acetato de abiraterona no debe ser manipulado por mujeres que están o pueden quedar embarazadas [ver Suministro/Almacenamiento y manipulación (16)].

5.6 Hipoglucemia

Se ha informado de hipoglucemia grave cuando se administró acetato de abiraterona a pacientes con diabetes preexistente que recibían medicamentos que contenían tiazolidinedionas (incluida la pioglitazona) o repaglinida [ver Interacciones farmacológicas (7.2)]. Controle la glucosa en sangre en pacientes con diabetes durante y después de la interrupción del tratamiento con acetato de abiraterona. Evalúe si es necesario ajustar la dosis de los medicamentos antidiabéticos para minimizar el riesgo de hipoglucemia.

6.1 Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan bajo condiciones ampliamente variadas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

Dos ensayos clínicos aleatorizados, multicéntricos y controlados con placebo (COU-AA-301 y COU-AA-302) inscribieron pacientes con CRPC metastásico en los que se administró acetato de abiraterona por vía oral en una dosis de 1,000 mg diarios en combinación con prednisona 5 mg dos veces al día en los brazos de tratamiento activo. A los pacientes en el brazo de control se les administró placebo más prednisona 5 mg dos veces al día. Un tercer ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico y controlado con placebo (LATITUDE) inscribió pacientes con CSPC metastásico de alto riesgo en los que se administró acetato de abiraterona a una dosis de 1,000 mg diarios en combinación con prednisona 5 mg una vez al día. A los pacientes en el brazo de control se les administraron placebos. Además, se realizaron otros dos ensayos aleatorizados y controlados con placebo en pacientes con CRPC metastásico. Los datos de seguridad agrupados de 2,230 pacientes en los 5 ensayos controlados aleatorizados constituyen la base para los datos presentados en las Advertencias y precauciones, las reacciones adversas de Grado 1 a 4 y las anomalías de laboratorio de Grado 1 a 4. En todos los ensayos, se requirió un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) u orquiectomía previa en ambos brazos.

En los datos agrupados, la duración media del tratamiento fue de 11 meses (0.1, 43) para los pacientes tratados con acetato de abiraterona y de 7.2 meses (0.1, 43) para los pacientes tratados con placebo. Las reacciones adversas más frecuentes (≥10%) que ocurrieron con mayor frecuencia (>2%) en el brazo de acetato de abiraterona fueron fatiga, artralgia, hipertensión, náuseas, edema, hipopotasemia, sofocos, diarrea, vómitos, infección respiratoria alta, tos y dolor de cabeza. Las anomalías de laboratorio más frecuentes (>20%) que ocurrieron con mayor frecuencia (≥2%) en el brazo de acetato de abiraterona fueron anemia, elevación de la fosfatasa alcalina, hipertrigliceridemia, linfopenia, hipercolesterolemia, hiperglucemia e hipopotasemia. Se informaron eventos adversos de Grado 3 a 4 en el 53% de los pacientes en el brazo de acetato de abiraterona y en el 46% de los pacientes en el brazo de placebo. La interrupción del tratamiento se informó en el 14% de los pacientes en el brazo de acetato de abiraterona y en el 13% de los pacientes en el brazo de placebo. Los eventos adversos comunes (≥1%) que resultaron en la interrupción del acetato de abiraterona y la prednisona fueron hepatotoxicidad y trastornos cardíacos.

Se informaron muertes asociadas con eventos adversos emergentes del tratamiento en el 7.5% de los pacientes en el brazo de acetato de abiraterona y en el 6.6% de los pacientes en el brazo de placebo. De los pacientes en el brazo de acetato de abiraterona, la causa de muerte más común fue la progresión de la enfermedad (3.3%). Otras causas de muerte reportadas en ≥5 pacientes incluyeron neumonía, paro cardiorrespiratorio, muerte (sin información adicional) y deterioro general de la salud física.

COU-AA-301: CRPC metastásico después de la quimioterapia

COU-AA-301 inscribió a 1195 pacientes con CRPC metastásico que habían recibido quimioterapia previa con docetaxel. Los pacientes no eran elegibles si la AST y/o ALT eran ≥2.5 X ULN en ausencia de metástasis hepáticas. Los pacientes con metástasis hepáticas fueron excluidos si la AST y/o ALT eran >5 X ULN.

La Tabla 1 muestra las reacciones adversas en el brazo de acetato de abiraterona en COU-AA-301 que ocurrieron con un aumento absoluto en la frecuencia ≥2% en comparación con el placebo o fueron eventos de interés especial. La duración media del tratamiento con acetato de abiraterona con prednisona fue de 8 meses.

Tabla 1: Reacciones adversas debidas al acetato de abiraterona en COU-AA-301

La Tabla 2 muestra anormalidades de laboratorio de interés del estudio COU-AA-301.

Tabla 2: Anormalidades de Laboratorio de Interés en COU-AA-301

COU-AA-302: CPRC metastásico antes de quimioterapia

COU-AA-302 inscribió a 1.088 pacientes con CPRC metastásico que no habían recibido quimioterapia citotóxica previa. Los pacientes no eran elegibles si la AST y/o ALT eran ≥2.5 X ULN y se excluyó a los pacientes si tenían metástasis hepáticas.

La Tabla 3 muestra las reacciones adversas en el brazo de acetato de abiraterona en COU-AA-302 que ocurrieron en ≥5% de los pacientes con un aumento de frecuencia absoluto ≥2% en comparación con placebo. La mediana de duración del tratamiento con acetato de abiraterona con prednisona fue de 13.8 meses.

Tabla 3: Reacciones Adversas en ≥5% de los Pacientes en el Brazo de Acetato de Abiraterona en COU-AA-302

La Tabla 4 muestra las anomalías de laboratorio que ocurrieron en más del 15% de los pacientes, y con mayor frecuencia (>5%) en el brazo de acetato de abiraterona en comparación con placebo en COU-AA-302.

Tabla 4: Anomalías de laboratorio en >15% de los pacientes en el brazo de acetato de abiraterona de COU-AA-302

LATITUDE: Pacientes con CSPC metastásico de alto riesgo

LATITUDE inscribió a 1,199 pacientes con CSPC metastásico de alto riesgo recién diagnosticado que no habían recibido quimioterapia citotóxica previa. Los pacientes no eran elegibles si AST y/o ALT ≥2.5 x ULN o si tenían metástasis hepáticas. Todos los pacientes recibieron análogos de GnRH o habían tenido orquiectomía bilateral previa durante el ensayo. La duración media del tratamiento con comprimidos de acetato de abiraterona y prednisona fue de 24 meses.

La Tabla 5 muestra las reacciones adversas en el brazo de comprimidos de acetato de abiraterona que ocurrieron en ≥5% de los pacientes con un aumento absoluto de la frecuencia ≥2% en comparación con los del brazo de placebos.

La Tabla 6 muestra las anomalías de laboratorio que se produjeron en >15% de los pacientes, y con mayor frecuencia (>5%) en el brazo de acetato de abiraterona en comparación con los placebos.

Reacciones adversas cardiovasculares

En los datos combinados de 5 estudios clínicos aleatorizados y controlados con placebo, la insuficiencia cardíaca se produjo con más frecuencia en los pacientes del brazo de acetato de abiraterona en comparación con los pacientes del brazo de placebo (2,6% frente a 0,9%). La insuficiencia cardíaca de grado 3 a 4 se produjo en el 1,3% de los pacientes que tomaban acetato de abiraterona y condujo a 5 interrupciones del tratamiento y 4 muertes. La insuficiencia cardíaca de grado 3 a 4 ocurrió en el 0,2% de los pacientes que tomaban placebo. No hubo interrupciones del tratamiento y dos muertes por insuficiencia cardíaca en el grupo placebo.

En los mismos datos combinados, la mayoría de las arritmias fueron de grado 1 o 2. Hubo una muerte asociada con arritmia y tres pacientes con muerte súbita en los brazos de acetato de abiraterona y cinco muertes en los brazos de placebo. Hubo 7 (0,3%) muertes por paro cardiorrespiratorio en los brazos de acetato de abiraterona y 2 (0,1%) muertes en los brazos de placebo. La isquemia miocárdica o el infarto de miocardio condujeron a la muerte de 3 pacientes en los brazos de placebo y 3 muertes en los brazos de acetato de abiraterona.

6.2 Experiencia poscomercialización

Las siguientes reacciones adversas adicionales se han identificado durante el uso post aprobación del acetato de abiraterona con prednisona. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: neumonitis no infecciosa.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: miopatía, incluyendo rabdomiólisis.

Trastornos hepatobiliares: hepatitis fulminante, incluyendo insuficiencia hepática aguda y muerte.

Trastornos cardíacos: Prolongación del intervalo QT y Torsades de Pointes (observados en pacientes que desarrollaron hipopotasemia o tenían afecciones cardiovasculares subyacentes).

Trastornos del sistema inmunológico: Hipersensibilidad: reacciones anafilácticas (reacciones alérgicas graves que incluyen, entre otras, dificultad para tragar o respirar, hinchazón de la cara, labios, lengua o garganta, o una erupción cutánea con picazón (urticaria)).

7.1 Medicamentos que inhiben o inducen las enzimas CYP3A4

Basado en datos in vitro, acetato de abiraterona es un sustrato de CYP3A4.

En un estudio de interacción farmacológica dedicado, la coadministración de rifampicina, un fuerte inductor de CYP3A4, disminuyó la exposición de abiraterona en un 55%. Evite los inductores fuertes concomitantes de CYP3A4 durante el tratamiento con acetato de abiraterona. Si se debe coadministrar un inductor fuerte de CYP3A4, aumente la frecuencia de dosificación de acetato de abiraterona [ver Dosificación y administración (2.5) y Farmacología clínica (12.3)].

En un estudio de interacción farmacológica dedicado, la coadministración de ketoconazol, un fuerte inhibidor de CYP3A4, no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de abiraterona [ver Farmacología clínica (12.3)].

7.2 Efectos de abiraterona sobre las enzimas metabolizadoras de fármacos

El acetato de abiraterona es un inhibidor de las enzimas metabolizadoras de fármacos hepáticas CYP2D6 y CYP2C8. En un estudio de interacción farmacológica CYP2D6, la Cmax y el AUC de dextrometorfano (sustrato CYP2D6) aumentaron 2.8 y 2.9 veces, respectivamente, cuando se administró dextrometorfano con 1,000 mg diarios de acetato de abiraterona y 5 mg de prednisona dos veces al día. Evite la coadministración de acetato de abiraterona con sustratos de CYP2D6 con un índice terapéutico estrecho (p. ej., tioridazina). Si no se pueden usar tratamientos alternativos, considere una reducción de la dosis del medicamento sustrato concomitante de CYP2D6 [ver Farmacología clínica (12.3)].

En un estudio de interacción farmacológica CYP2C8 en sujetos sanos, el AUC de pioglitazona (sustrato CYP2C8) aumentó un 46% cuando se administró pioglitazona junto con una dosis única de 1,000 mg de acetato de abiraterona. Por lo tanto, los pacientes deben ser monitoreados de cerca para detectar signos de toxicidad relacionados con un sustrato de CYP2C8 con un índice terapéutico estrecho si se usa concomitantemente con acetato de abiraterona [ver Farmacología clínica (12.3) y Advertencias y precauciones (5.6)].

8.1 Embarazo

Resumen de Riesgos

La seguridad y eficacia de acetato de abiraterona no han sido establecidas en mujeres. Basado en hallazgos de estudios en animales y el mecanismo de acción, acetato de abiraterona puede causar daño fetal y pérdida potencial del embarazo.

No hay datos en humanos sobre el uso de acetato de abiraterona en mujeres embarazadas. En estudios de reproducción animal, la administración oral de acetato de abiraterona a ratas preñadas durante la organogénesis causó efectos adversos en el desarrollo a exposiciones maternas de aproximadamente ≥ 0.03 veces la exposición humana (AUC) a la dosis recomendada (ver Datos).

8.2 Lactancia

Resumen de Riesgos

La seguridad y eficacia de acetato de abiraterona no han sido establecidas en mujeres. No hay información disponible sobre la presencia de abiraterona en la leche humana, o sobre los efectos en el niño lactante o en la producción de leche.

8.3 Mujeres y Hombres con Capacidad Reproductiva

Anticoncepción

Hombres

Basado en los hallazgos de estudios de reproducción animal y su mecanismo de acción, se aconseja a los hombres con parejas femeninas con capacidad reproductiva que usen anticoncepción efectiva durante el tratamiento y durante 3 semanas después de la dosis final de acetato de abiraterona [ver Uso en Poblaciones Específicas (8.1)].

Infertilidad

Basado en estudios en animales, acetato de abiraterona puede perjudicar la función reproductiva y la fertilidad en hombres con capacidad reproductiva [ver Toxicología No Clínica (13.1)].

8.4 Uso Pediátrico

La seguridad y efectividad de acetato de abiraterona en pacientes pediátricos no han sido establecidas.

8.5 Uso Geriátrico

Del número total de pacientes que recibieron acetato de abiraterona en ensayos clínicos aleatorizados, el 70% de los pacientes tenían 65 años o más y el 27% tenían 75 años o más. No se observaron diferencias generales en seguridad o efectividad entre estos pacientes ancianos y pacientes más jóvenes. Otra experiencia clínica reportada no ha identificado diferencias en las respuestas entre pacientes ancianos y más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos individuos mayores.

8.6 Pacientes con Insuficiencia Hepática

Se examinó la farmacocinética de abiraterona en sujetos con insuficiencia hepática leve (N=8) o moderada (N=8) al inicio (Child-Pugh Clase A y B, respectivamente) y en 8 sujetos control sanos con función hepática normal. La exposición sistémica (AUC) de abiraterona después de una dosis oral única de 1,000 mg de acetato de abiraterona aumentó aproximadamente 1.1 veces y 3.6 veces en sujetos con insuficiencia hepática leve y moderada al inicio, respectivamente, en comparación con sujetos con función hepática normal.

En otro ensayo, se examinó la farmacocinética de abiraterona en sujetos con insuficiencia hepática grave (N=8) al inicio (Child-Pugh Clase C) y en 8 sujetos control sanos con función hepática normal. La exposición sistémica (AUC) de abiraterona aumentó aproximadamente 7 veces y la fracción de fármaco libre aumentó 2 veces en sujetos con insuficiencia hepática grave al inicio en comparación con sujetos con función hepática normal.

No es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve al inicio. En pacientes con insuficiencia hepática moderada al inicio (Child-Pugh Clase B), reduzca la dosis recomendada de acetato de abiraterona a 250 mg una vez al día. No use acetato de abiraterona en pacientes con insuficiencia hepática grave al inicio (Child-Pugh Clase C). Si ocurren elevaciones de ALT o AST >5 veces el LSN o bilirrubina total >3 veces el LSN en pacientes con insuficiencia hepática moderada al inicio, discontinúe el tratamiento con acetato de abiraterona [ver Dosis y Administración (2.4) y Farmacología Clínica (12.3)].

Para pacientes que desarrollen hepatotoxicidad durante el tratamiento, puede ser necesaria la interrupción del tratamiento y el ajuste de la dosis [ver Dosis y Administración (2.4), Advertencias y Precauciones (5.3), y Farmacología Clínica (12.3)].

8.7 Pacientes con Insuficiencia Renal

No es necesario un ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal [ver Farmacología Clínica (12.3)].

12.1 Mecanismo de acción

El acetato de abiraterona se convierte in vivo en abiraterona, un inhibidor de la biosíntesis de andrógenos, que inhibe la 17 α-hidroxilasa/C17,20-liasa (CYP17). Esta enzima se expresa en los tejidos testiculares, suprarrenales y tumorales prostáticos y es necesaria para la biosíntesis de andrógenos.

La CYP17 cataliza dos reacciones secuenciales: 1) la conversión de pregnenolona y progesterona en sus derivados 17α-hidroxi por la actividad de la 17α-hidroxilasa y 2) la posterior formación de dehidroepiandrosterona (DHEA) y androstenediona, respectivamente, por la actividad de la C17, 20-liasa. La DHEA y la androstenediona son andrógenos y precursores de la testosterona. La inhibición de la CYP17 por la abiraterona también puede provocar un aumento de la producción de mineralocorticoides por las glándulas suprarrenales [ver Advertencias y precauciones (5.1)].

El carcinoma de próstata sensible a andrógenos responde al tratamiento que reduce los niveles de andrógenos. Las terapias de deprivación androgénica, como el tratamiento con agonistas de la GnRH u orquiectomía, disminuyen la producción de andrógenos en los testículos pero no afectan la producción de andrógenos por las glándulas suprarrenales o en el tumor.

El acetato de abiraterona disminuyó los niveles séricos de testosterona y otros andrógenos en pacientes en el ensayo clínico controlado con placebo. No es necesario monitorear el efecto del acetato de abiraterona en los niveles séricos de testosterona.

Se pueden observar cambios en los niveles séricos del antígeno prostático específico (PSA), pero no se ha demostrado que se correlacionen con el beneficio clínico en pacientes individuales.

12.2 Farmacodinámica

Electrofisiología cardíaca

En un ensayo multicéntrico, abierto, de un solo brazo, 33 pacientes con CPRC metastásico recibieron acetato de abiraterona por vía oral a una dosis de 1000 mg una vez al día al menos 1 hora antes o 2 horas después de una comida en combinación con prednisona 5 mg por vía oral dos veces al día. Las evaluaciones hasta el Ciclo 2 Día 2 no mostraron cambios grandes en el intervalo QTc (es decir, >20 ms) desde el inicio. Sin embargo, no se pueden excluir pequeños aumentos en el intervalo QTc (es decir, <10 ms) debido al acetato de abiraterona debido a las limitaciones del diseño del estudio.

12.3 Farmacocinética

Después de la administración de acetato de abiraterona, se ha estudiado la farmacocinética de abiraterona en sujetos sanos y en pacientes con CPRC metastásico. In vivo, el acetato de abiraterona se convierte en abiraterona. En estudios clínicos, las concentraciones plasmáticas de acetato de abiraterona estuvieron por debajo de los niveles detectables (<0,2 ng/ml) en >99% de las muestras analizadas.

Absorción

Después de la administración oral de acetato de abiraterona a pacientes con CPRC metastásico, la mediana de tiempo para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas de abiraterona es de 2 horas. Se observa acumulación de abiraterona en estado estacionario, con una exposición 2 veces mayor (AUC en estado estacionario) en comparación con una dosis única de 1000 mg de acetato de abiraterona.

A la dosis de 1000 mg diarios en pacientes con CPRC metastásico, los valores en estado estacionario (media ± DE) de Cmax fueron 226 ± 178 ng/ml y de AUC fueron 993 ± 639 ng.h/ml. No se observó una desviación importante de la proporcionalidad de la dosis en el rango de dosis de 250 mg a 1000 mg. Sin embargo, la exposición no aumentó significativamente cuando la dosis se duplicó de 1000 a 2000 mg (aumento del 8 % en la AUC media).

Efecto de los alimentos

La exposición sistémica de abiraterona aumenta cuando la tableta de acetato de abiraterona se administra con alimentos. En sujetos sanos, la Cmax y el AUC0-∞ de abiraterona fueron aproximadamente 7 y 5 veces mayores, respectivamente, cuando se administró una dosis única de acetato de abiraterona con una comida baja en grasas (7 % de grasa, 300 calorías) y aproximadamente 17 y 10 veces mayores, respectivamente, cuando se administró una dosis única de acetato de abiraterona con una comida alta en grasas (57 % de grasa, 825 calorías) en comparación con el ayuno nocturno. El AUC0-∞ de abiraterona fue aproximadamente 7 veces o 1,6 veces mayor, respectivamente, cuando se administró una dosis única de acetato de abiraterona 2 horas después o 1 hora antes de una comida con contenido medio de grasa (25 % de grasa, 491 calorías) en comparación con el ayuno nocturno.

Las exposiciones sistémicas de abiraterona en pacientes con CPRC metastásico, después de dosis repetidas de acetato de abiraterona, fueron similares cuando se tomó acetato de abiraterona con comidas bajas en grasas durante 7 días y aumentaron aproximadamente 2 veces cuando se tomó con comidas altas en grasas durante 7 días en comparación con cuando se tomó al menos 2 horas después de una comida y al menos 1 hora antes de una comida durante 7 días.

Dada la variación normal en el contenido y la composición de las comidas, tomar acetato de abiraterona con las comidas tiene el potencial de producir exposiciones aumentadas y altamente variables.

Distribución

La abiraterona se une en gran medida (>99 %) a las proteínas del plasma humano, la albúmina y la glucoproteína ácida alfa-1. El volumen de distribución aparente en estado estacionario (media ± DE) es 19 669 ± 13 358 L.


Eliminación

En pacientes con CPRC metastásico, la vida media terminal media de abiraterona en plasma (media ± DE) es de 12 ± 5 horas.

Metabolismo

Después de la administración oral de acetato de abiraterona 14C en cápsulas, el acetato de abiraterona se hidroliza a abiraterona (metabolito activo). La conversión probablemente se produce a través de la actividad de esterasas (no se han identificado las esterasas) y no está mediada por CYP. Los dos principales metabolitos circulantes de abiraterona en el plasma humano son el sulfato de abiraterona (inactivo) y el sulfato de N-óxido de abiraterona (inactivo), que representan aproximadamente el 43 % de la exposición cada uno. Las enzimas involucradas en la formación de sulfato de N-óxido de abiraterona son CYP3A4 y SULT2A1, y SULT2A1 participa en la formación de sulfato de abiraterona.

Excreción

Después de la administración oral de acetato de abiraterona 14C, aproximadamente el 88 % de la dosis radiactiva se recupera en las heces y aproximadamente el 5 % en la orina. Los principales compuestos presentes en las heces son acetato de abiraterona sin cambios y abiraterona (aproximadamente el 55 % y el 22 % de la dosis administrada, respectivamente).

Poblaciones específicas

Pacientes con insuficiencia hepática

Se examinó la farmacocinética de abiraterona en sujetos con insuficiencia hepática leve (N=8) o moderada (N=8) al inicio (Child-Pugh Clase A y B, respectivamente) y en 8 sujetos de control sanos con función hepática normal. La exposición sistémica a abiraterona después de una dosis oral única de 1000 mg administrada en condiciones de ayuno aumentó aproximadamente 1,1 veces y 3,6 veces en sujetos con insuficiencia hepática leve y moderada al inicio, respectivamente. La vida media media de abiraterona se prolonga a aproximadamente 18 horas en sujetos con insuficiencia hepática leve y a aproximadamente 19 horas en sujetos con insuficiencia hepática moderada.

En otro ensayo, se examinó la farmacocinética de abiraterona en sujetos con insuficiencia hepática grave basal (N=8) (Child-Pugh Clase C) y en 8 sujetos control sanos con función hepática normal. La exposición sistémica (AUC) de abiraterona aumentó aproximadamente 7 veces en sujetos con insuficiencia hepática grave basal en comparación con sujetos con función hepática normal. Además, se encontró que la unión media a proteínas era menor en el grupo con insuficiencia hepática grave en comparación con el grupo con función hepática normal, lo que resultó en un aumento de dos veces en la fracción de fármaco libre en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Pacientes con insuficiencia renal

Se examinó la farmacocinética de abiraterona en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) en un programa de hemodiálisis estable (N=8) y en sujetos control pareados con función renal normal (N=8). En la cohorte de ESRD del ensayo, se administró una dosis única de 1,000 mg de acetato de abiraterona en condiciones de ayuno 1 hora después de la diálisis, y se recolectaron muestras para análisis farmacocinético hasta 96 horas después de la dosis. La exposición sistémica a abiraterona después de una dosis oral única de 1,000 mg no aumentó en sujetos con enfermedad renal en etapa terminal en diálisis, en comparación con sujetos con función renal normal.

Estudios de interacción de medicamentos

Estudios clínicos

Efecto de otros medicamentos sobre acetato de abiraterona

Inductores fuertes de CYP3A4:. En un estudio clínico de interacción farmacocinética de sujetos sanos pretratados con un inductor fuerte de CYP3A4 (rifampicina, 600 mg diarios durante 6 días) seguido de una dosis única de 1,000 mg de acetato de abiraterona, el AUC∞ plasmático medio de abiraterona se redujo en un 55%.

Inhibidores fuertes de CYP3A4: La coadministración de ketoconazol, un inhibidor fuerte de CYP3A4, no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de abiraterona.

Efecto de acetato de abiraterona sobre otros medicamentos

Sustratos de CYP2D6: La Cmax y el AUC de dextrometorfano (sustrato de CYP2D6) aumentaron 2.8 y 2.9 veces, respectivamente, cuando se administraron 30 mg de dextrometorfano con 1,000 mg diarios de acetato de abiraterona (más 5 mg de prednisona dos veces al día). El AUC de dextrorfano, el metabolito activo de dextrometorfano, aumentó aproximadamente 1.3 veces.

Sustratos de CYP1A2: Cuando se administraron 1,000 mg diarios de acetato de abiraterona (más 5 mg de prednisona dos veces al día) con una dosis única de 100 mg de teofilina (sustrato de CYP1A2), no se observó aumento en la exposición sistémica de teofilina.

Sustratos de CYP2C8: El AUC de pioglitazona (sustrato de CYP2C8) aumentó un 46% cuando se administró pioglitazona a sujetos sanos con una dosis única de 1,000 mg de acetato de abiraterona.

Estudios in vitro

Enzimas del citocromo P450 (CYP): La abiraterona es un sustrato de CYP3A4 y tiene el potencial de inhibir CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8 y, en menor medida, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4/5.

Sistemas transportadores: Estudios in vitro muestran que a concentraciones clínicamente relevantes, el acetato de abiraterona y la abiraterona no son sustratos de la glicoproteína P (P-gp) y que el acetato de abiraterona es un inhibidor de la P-gp.

In vitro, se demostró que la abiraterona y sus principales metabolitos inhiben el transportador de captación hepática OATP1B1. No hay datos clínicos disponibles para confirmar la interacción basada en el transportador.

13.1 Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad

Se realizó un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratas con dosis orales de acetato de abiraterona de 5, 15 y 50 mg/kg/día para machos y 15, 50 y 150 mg/kg/día para hembras. El acetato de abiraterona aumentó la incidencia combinada de adenomas de células intersticiales y carcinomas en los testículos en todos los niveles de dosis probados. Se considera que este hallazgo está relacionado con la actividad farmacológica de la abiraterona. Las ratas se consideran más sensibles que los humanos a desarrollar tumores de células intersticiales en los testículos. El acetato de abiraterona no fue carcinogénico en ratas hembras con niveles de exposición de hasta 0,8 veces la exposición clínica humana basada en el AUC. El acetato de abiraterona no fue carcinogénico en un estudio de 6 meses en el ratón transgénico (Tg.rasH2).

El acetato de abiraterona y la abiraterona no fueron mutagénicos en un ensayo de mutagénesis microbiana in vitro (Ames) ni clastogénicos en un ensayo citogenético in vitro usando linfocitos humanos primarios o en un ensayo de micronúcleos de rata in vivo.

En estudios de toxicidad de dosis repetidas en ratas macho (13 y 26 semanas) y monos (39 semanas), se observó atrofia, aspermia/hipospermia e hiperplasia en el sistema reproductivo a dosis ≥50 mg/kg/día en ratas y ≥250 mg/kg/día en monos y fueron consistentes con la actividad farmacológica antiandrógena de la abiraterona. Estos efectos se observaron en ratas con exposiciones sistémicas similares a las de los humanos y en monos con exposiciones aproximadamente 0,6 veces el AUC en humanos.

En un estudio de fertilidad en ratas macho, se observó reducción del peso de los órganos del sistema reproductivo, recuentos de espermatozoides, motilidad de los espermatozoides, alteración de la morfología de los espermatozoides y disminución de la fertilidad en animales dosificados durante 4 semanas a dosis ≥30 mg/kg/día por vía oral. El apareamiento de hembras no tratadas con machos que recibieron 30 mg/kg/día de acetato de abiraterona por vía oral resultó en un número reducido de cuerpos lúteos, implantaciones y embriones vivos y una mayor incidencia de pérdida preimplantacional. Los efectos en las ratas macho fueron reversibles después de 16 semanas desde la última administración de acetato de abiraterona.

En un estudio de fertilidad en ratas hembra, los animales dosificados por vía oral durante 2 semanas hasta el día 7 de gestación a dosis ≥30 mg/kg/día tuvieron una mayor incidencia de ciclos estrales irregulares o prolongados y pérdida preimplantacional (300 mg/kg/día). No hubo diferencias en el apareamiento, la fertilidad y los parámetros de la camada en ratas hembra que recibieron acetato de abiraterona. Los efectos en las ratas hembra fueron reversibles después de 4 semanas desde la última administración de acetato de abiraterona.

La dosis de 30 mg/kg/día en ratas es aproximadamente 0,3 veces la dosis recomendada de 1.000 mg/día basada en el área de superficie corporal.

En estudios de 13 y 26 semanas en ratas y de 13 y 39 semanas en monos, se produjo una reducción en los niveles de testosterona circulante con acetato de abiraterona a aproximadamente la mitad de la exposición clínica humana basada en el AUC. Como resultado, se observaron disminuciones en el peso de los órganos y toxicidades en el sistema reproductivo masculino y femenino, las glándulas suprarrenales, el hígado, la hipófisis (solo en ratas) y las glándulas mamarias masculinas. Los cambios en los órganos reproductivos son consistentes con la actividad farmacológica antiandrógena del acetato de abiraterona.

13.2 Toxicología y/o farmacología animal

Se observó un aumento dependiente de la dosis en las cataratas en ratas después de la administración diaria de acetato de abiraterona por vía oral durante 26 semanas a partir de dosis ≥50 mg/kg/día (similar a la exposición clínica humana basada en el AUC). En un estudio de 39 semanas en monos con administración diaria de acetato de abiraterona por vía oral, no se observaron cataratas a dosis más altas (2 veces mayor que la exposición clínica basada en el AUC).