5.7 Mayor mortalidad en pacientes con MM cuando se añade pembrolizumab a un análogo de talidomida y dexametasona

En dos ensayos clínicos aleatorizados en pacientes con MM, la adición de pembrolizumab a un análogo de talidomida más dexametasona, un uso para el que no está indicado ningún anticuerpo bloqueante de PD-1 o PD-L1, dio lugar a un aumento de la mortalidad. No se recomienda el tratamiento de pacientes con MM con un anticuerpo bloqueante de PD-1 o PD-L1 en combinación con un análogo de talidomida más dexametasona fuera de ensayos clínicos controlados.

5.8 Hepatotoxicidad

Se ha producido fallo hepático, incluso casos mortales, en pacientes tratados con lenalidomida en combinación con dexametasona. En ensayos clínicos, el 15% de los pacientes experimentaron hepatotoxicidad (con características hepatocelulares, colestásicas y mixtas); el 2% de los pacientes con MM y el 1% de los pacientes con mielodisplasia presentaron acontecimientos adversos graves de hepatotoxicidad. Se desconoce el mecanismo de la hepatotoxicidad inducida por el fármaco. La hepatopatía vírica preexistente, las enzimas hepáticas elevadas al inicio del tratamiento y la medicación concomitante pueden ser factores de riesgo. Controle periódicamente las enzimas hepáticas. Suspenda las cápsulas de lenalidomida si aumentan las enzimas hepáticas. Una vez que los valores vuelvan a la normalidad, se puede considerar la posibilidad de administrar el tratamiento a una dosis más baja.

5.9 Reacciones cutáneas graves

Se han notificado reacciones cutáneas graves, como el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), la necrólisis epidérmica tóxica (NET) y la reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS). El síndrome DRESS puede presentarse con una reacción cutánea (como erupción cutánea o dermatitis exfoliativa), eosinofilia, fiebre y/o linfadenopatía con complicaciones sistémicas como hepatitis, nefritis, neumonitis, miocarditis y/o pericarditis. Estos acontecimientos pueden ser mortales. Los pacientes con antecedentes de erupción cutánea de grado 4 asociada al tratamiento con talidomida no deben recibir cápsulas de lenalidomida. Considere la posibilidad de interrumpir o suspender el tratamiento con cápsulas de lenalidomida en caso de erupción cutánea de grado 2-3. Interrumpa permanentemente el tratamiento con cápsulas de lenalidomida en caso de erupción cutánea de grado 4, erupción exfoliativa o bullosa, o en caso de otras reacciones cutáneas graves como SSJ, NET o DRESS [ver Posología y administración (2.5)].

5.10 Síndrome de lisis tumoral

Se han notificado casos mortales de síndrome de lisis tumoral (SLT) durante el tratamiento con lenalidomida. Los pacientes con riesgo de SLT son aquellos con una elevada carga tumoral antes del tratamiento. Vigile estrechamente a los pacientes con riesgo y adopte las medidas preventivas adecuadas.

5.11 Reacción de exacerbación tumoral

Se ha producido reacción de exacerbación tumoral (RET), incluidas reacciones mortales, durante el uso experimental de lenalidomida para la LLC y el linfoma, y se caracteriza por inflamación dolorosa de los ganglios linfáticos, fiebre baja, dolor y erupción cutánea. Las cápsulas de lenalidomida no están indicadas ni se recomienda su uso en la LLC fuera de ensayos clínicos controlados.

La reacción de exacerbación tumoral puede simular la progresión de la enfermedad (PE).

El tratamiento con cápsulas de lenalidomida puede continuarse en pacientes con RET de grado 1 y 2 sin interrupción ni modificación, a criterio del médico. Los pacientes con RET de grado 1 y 2 también pueden ser tratados con corticosteroides, antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y/o analgésicos narcóticos para el manejo de los síntomas de la RET. En pacientes con RET de grado 3 o 4, se recomienda suspender el tratamiento con cápsulas de lenalidomida hasta que la RET se resuelva a ≤ Grado 1. Los pacientes con RET de grado 3 o 4 pueden ser tratados para el manejo de los síntomas según la guía para el tratamiento de la RET de grado 1 y 2.

5.12 Movilización deficiente de células madre

Se ha notificado una disminución en el número de células CD34+ recogidas después del tratamiento (> 4 ciclos) con cápsulas de lenalidomida. En los pacientes que son candidatos a un auto-TCMH, la derivación a un centro de trasplante debe realizarse al principio del tratamiento para optimizar el momento de la recogida de células madre. En pacientes que recibieron más de 4 ciclos de un tratamiento que contiene lenalidomida o para quienes no se han recogido cantidades adecuadas de células CD34+ solo con G-CSF, se puede considerar el G-CSF con ciclofosfamida o la combinación de G-CSF con un inhibidor de CXCR4.

5.13 Trastornos de la tiroides

Se ha notificado tanto hipotiroidismo como hipertiroidismo [ver Reacciones adversas (6.2)]. Mida la función tiroidea antes de iniciar el tratamiento con cápsulas de lenalidomida y durante el mismo.

5.15 Hipersensibilidad

Se ha notificado hipersensibilidad, incluyendo angioedema, anafilaxia y reacciones anafilácticas a las cápsulas de lenalidomida. Interrumpa permanentemente el tratamiento con cápsulas de lenalidomida en caso de angioedema y anafilaxia [ver Posología y administración (2.2)].

5.16 Riesgo de reacciones alérgicas debido a la tartrazina

Este producto contiene amarillo FD&C n.º 5 (tartrazina) que puede causar reacciones de tipo alérgico (incluido asma bronquial) en determinadas personas sensibles. Aunque la incidencia global de sensibilidad al amarillo FD&C n.º 5 (tartrazina) en la población general es baja, se observa con frecuencia en pacientes que también tienen hipersensibilidad a la aspirina.

6.1 Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

6.2 Experiencia posterior a la comercialización

Las siguientes reacciones adversas a medicamentos se han identificado a partir de la experiencia posterior a la comercialización de las cápsulas de lenalidomida en todo el mundo. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco [véase la sección de Advertencias y precauciones (5.8 a 5.11 y 5.13)].

Trastornos endocrinos: Hipotiroidismo, hipertiroidismo

Trastornos hepatobiliares: Insuficiencia hepática (incluida la muerte), hepatitis tóxica, hepatitis citolítica, hepatitis colestásica, hepatitis mixta citolítica/colestásica, pruebas de laboratorio hepáticas anormales transitorias

Trastornos del sistema inmunitario: Angioedema, anafilaxia, enfermedad aguda de injerto contra huésped (tras un trasplante hematopoyético alogénico), rechazo de un trasplante de órgano sólido

Infecciones e infestaciones: Reactivación vírica (como el virus de la hepatitis B y el herpes zóster), leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluidos quistes y pólipos): Síndrome de lisis tumoral, reacción de exacerbación tumoral

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Neumonitis

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)

7.1 Digoxina

Cuando se administró digoxina junto con dosis múltiples de cápsulas de lenalidomida (10 mg/día), la Cmáx y el AUCinf de digoxina aumentaron en un 14 %. Controle periódicamente las concentraciones plasmáticas de digoxina, de acuerdo con el criterio clínico y según la práctica clínica estándar en pacientes que reciben este medicamento, durante la administración de cápsulas de lenalidomida.

7.2 Tratamientos concomitantes que pueden aumentar el riesgo de trombosis

Los agentes eritropoyéticos u otros agentes que pueden aumentar el riesgo de trombosis, como las terapias que contienen estrógenos, deben utilizarse con precaución tras realizar una evaluación beneficio-riesgo en pacientes que reciben cápsulas de lenalidomida [ver Advertencias y precauciones (5.4)].

7.3 Warfarina

La administración conjunta de dosis múltiples de cápsulas de lenalidomida (10 mg/día) con una dosis única de warfarina (25 mg) no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de la lenalidomida ni de la warfarina R y S. Se observaron cambios esperados en las evaluaciones de laboratorio del TP y el INR después de la administración de warfarina, pero estos cambios no se vieron afectados por la administración conjunta de cápsulas de lenalidomida. Se desconoce si existe una interacción entre la dexametasona y la warfarina. Se recomienda un estrecho seguimiento del TP y el INR en pacientes con MM que toman warfarina de forma concomitante.

8.1 Embarazo

Registro de exposición durante el embarazo

Existe un registro de exposición durante el embarazo que monitorea los resultados del embarazo en mujeres expuestas a las cápsulas de lenalidomida durante el embarazo, así como en las parejas femeninas de pacientes masculinos que están expuestos a las cápsulas de lenalidomida. Este registro también se utiliza para comprender la causa raíz del embarazo. Informe cualquier sospecha de exposición fetal a las cápsulas de lenalidomida a la FDA a través del programa MedWatch al 1-800-FDA-1088 y también al Centro de llamadas REMS al 1-888-423-5436.

Resumen de riesgos

De acuerdo con el mecanismo de acción [ver Farmacología clínica (12.1)] y los hallazgos de estudios en animales [ver Datos], las cápsulas de lenalidomida pueden causar daño embriofetal cuando se administran a una mujer embarazada y están contraindicadas durante el embarazo [ver Recuadro de advertencia, Contraindicaciones (4.1), Uso en poblaciones específicas (5.1)].

Las cápsulas de lenalidomida son un análogo de la talidomida. La talidomida es un teratógeno humano que induce una alta frecuencia de defectos de nacimiento graves y potencialmente mortales, como amelia (ausencia de extremidades), focomelia (extremidades cortas), hipoplasia de los huesos, ausencia de huesos, anomalías del oído externo (incluida la anotia, la micropinna, los conductos auditivos externos pequeños o ausentes), parálisis facial, anomalías oculares (anoftalmia, microftalmia) y defectos cardíacos congénitos. También se han documentado malformaciones del tracto alimentario, del tracto urinario y genitales, y se ha informado de mortalidad en el momento del nacimiento o poco después en aproximadamente el 40% de los lactantes.

La lenalidomida causó defectos en las extremidades de tipo talidomida en crías de mono. La lenalidomida cruzó la placenta después de su administración a conejas y ratas preñadas [ver Datos]. Si se utiliza este medicamento durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras lo está tomando, debe informársele del riesgo potencial para el feto.

Si se produce un embarazo durante el tratamiento, interrumpa inmediatamente la administración del medicamento. En estas condiciones, remita a la paciente a un obstetra/ginecólogo con experiencia en toxicidad reproductiva para que la evalúe y la asesore. Informe cualquier sospecha de exposición fetal a las cápsulas de lenalidomida a la FDA a través del programa MedWatch al 1-800-FDA-1088 y también al Centro de llamadas REMS al 1-888-423-5436.

Se desconoce el riesgo de base estimado de defectos de nacimiento importantes y aborto espontáneo para la población indicada. Todos los embarazos tienen un riesgo de base de defectos de nacimiento, pérdida u otros resultados adversos. El riesgo de base estimado en la población general de los Estados Unidos de defectos de nacimiento importantes es del 2% al 4% y de aborto espontáneo es del 15% al 20% de los embarazos clínicamente reconocidos.

Datos

Datos en animales

En un estudio de toxicidad para el desarrollo embriofetal en monos, se produjo teratogenicidad, incluidos defectos en las extremidades similares a los de la talidomida, en las crías cuando las monas preñadas recibieron lenalidomida oral durante la organogénesis. La exposición (AUC) en monos a la dosis más baja fue de 0.17 veces la exposición humana a la dosis máxima recomendada en humanos (DMRH) de 25 mg. Estudios similares en conejas y ratas preñadas a 20 veces y 200 veces la DMRH, respectivamente, produjeron letalidad embrionaria en conejos y ningún efecto adverso sobre la reproducción en ratas.

En un estudio de desarrollo pre y posnatal en ratas, los animales recibieron lenalidomida desde la organogénesis hasta la lactancia. El estudio reveló algunos efectos adversos en las crías de ratas hembra tratadas con lenalidomida a dosis de hasta 500 mg/kg (aproximadamente 200 veces la dosis humana de 25 mg basada en el área de superficie corporal). Las crías macho mostraron un ligero retraso en la maduración sexual y las crías hembra tuvieron un aumento de peso corporal ligeramente inferior durante la gestación cuando se cruzaron con crías macho. Al igual que con la talidomida, el modelo de rata puede no abordar adecuadamente el espectro completo de los posibles efectos sobre el desarrollo embriofetal humano de la lenalidomida.

Tras la administración oral diaria de lenalidomida desde el día 7 hasta el día 20 de gestación en conejas preñadas, las concentraciones plasmáticas de lenalidomida en el feto fueron aproximadamente del 20% al 40% de la Cmáx materna. Tras una dosis oral única a ratas preñadas, se detectó lenalidomida en el plasma y los tejidos fetales; las concentraciones de radiactividad en los tejidos fetales fueron generalmente inferiores a las de los tejidos maternos. Estos datos indicaron que la lenalidomida cruzaba la placenta.

8.2 Lactancia

Resumen de riesgos

No hay información sobre la presencia de lenalidomida en la leche materna, los efectos de las cápsulas de lenalidomida en el lactante o los efectos de las cápsulas de lenalidomida en la producción de leche. Dado que muchos medicamentos se excretan en la leche materna y debido al potencial de reacciones adversas en los lactantes por las cápsulas de lenalidomida, se aconseja a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento con cápsulas de lenalidomida.

8.3 Mujeres y hombres con potencial reproductivo

Prueba de embarazo

Las cápsulas de lenalidomida pueden causar daño fetal cuando se administran durante el embarazo [ver Uso en poblaciones específicas (8.1)]. Verifique el estado de embarazo de las mujeres con potencial reproductivo antes de iniciar el tratamiento con cápsulas de lenalidomida y durante el mismo. Advierta a las mujeres con potencial reproductivo que deben evitar el embarazo 4 semanas antes del tratamiento, mientras toman cápsulas de lenalidomida, durante las interrupciones de la dosis y durante al menos 4 semanas después de completar el tratamiento.

Las mujeres con potencial reproductivo deben tener 2 pruebas de embarazo negativas antes de iniciar el tratamiento con cápsulas de lenalidomida. La primera prueba debe realizarse en un plazo de 10 a 14 días, y la segunda prueba en las 24 horas previas a la prescripción de las cápsulas de lenalidomida. Una vez iniciado el tratamiento y durante las interrupciones de la dosis, las pruebas de embarazo en mujeres con potencial reproductivo deben realizarse semanalmente durante las primeras 4 semanas de uso, y luego deben repetirse cada 4 semanas en mujeres con ciclos menstruales regulares. Si los ciclos menstruales son irregulares, la prueba de embarazo debe realizarse cada 2 semanas. Se debe realizar una prueba de embarazo y asesoramiento si una paciente se salta un periodo o si hay alguna anomalía en su sangrado menstrual. El tratamiento con cápsulas de lenalidomida debe interrumpirse durante esta evaluación.

Anticoncepción

Mujeres

Las mujeres en edad fértil deben comprometerse a abstenerse continuamente de las relaciones sexuales heterosexuales o a utilizar 2 métodos anticonceptivos fiables de forma simultánea: un método anticonceptivo muy eficaz – ligadura de trompas, DIU, hormonal (píldoras anticonceptivas, inyecciones, parches hormonales, anillos vaginales o implantes) o vasectomía de la pareja, y 1 método anticonceptivo eficaz adicional – preservativo masculino de látex o sintético, diafragma o capuchón cervical. La anticoncepción debe comenzar 4 semanas antes de iniciar el tratamiento con cápsulas de lenalidomida, durante el mismo, durante las interrupciones del tratamiento y continuar durante 4 semanas después de la interrupción del tratamiento con cápsulas de lenalidomida. La anticoncepción fiable está indicada incluso cuando ha habido antecedentes de infertilidad, a menos que se deba a una histerectomía. Las mujeres en edad fértil deben ser remitidas a un proveedor cualificado de métodos anticonceptivos, si es necesario.

Varones

La lenalidomida está presente en el semen de los varones que toman cápsulas de lenalidomida. Por lo tanto, los varones deben utilizar siempre un preservativo de látex o sintético durante cualquier contacto sexual con mujeres en edad fértil mientras estén tomando cápsulas de lenalidomida y hasta 4 semanas después de interrumpir el tratamiento con cápsulas de lenalidomida, incluso si se han sometido a una vasectomía con éxito. Los pacientes varones que toman cápsulas de lenalidomida no deben donar esperma hasta 4 semanas después de interrumpir el tratamiento con cápsulas de lenalidomida.

8.4 Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.

8.5 Uso geriátrico

MM en combinación: En general, de los 1613 pacientes del estudio NDMM que recibieron el tratamiento del estudio, el 94% (1521/1613) tenían 65 años o más, mientras que el 35% (561/1613) tenían más de 75 años. El porcentaje de pacientes mayores de 75 años fue similar entre los grupos de estudio (Rd Continuo: 33%; Rd18: 34%; MPT: 33%). En general, en todos los grupos de tratamiento, la frecuencia en la mayoría de las categorías de reacciones adversas (por ejemplo, todas las reacciones adversas, reacciones adversas de grado 3/4, reacciones adversas graves) fue mayor en los sujetos de mayor edad (> 75 años) que en los más jóvenes (≤75 años). Las reacciones adversas de grado 3 o 4 en el sistema orgánico de trastornos generales y afecciones en el lugar de administración se notificaron de forma sistemática con una frecuencia mayor (con una diferencia de al menos el 5%) en los sujetos de mayor edad que en los más jóvenes en todos los grupos de tratamiento. Las reacciones adversas de grado 3 o 4 en los sistemas orgánicos de infecciones e infestaciones, trastornos cardíacos (incluida la insuficiencia cardíaca y la insuficiencia cardíaca congestiva), trastornos cutáneos y del tejido subcutáneo y trastornos renales y urinarios (incluida la insuficiencia renal) también se notificaron de forma ligeramente, pero sistemáticamente, más frecuente (diferencia < 5%), en los sujetos de mayor edad que en los más jóvenes en todos los grupos de tratamiento. En otros sistemas orgánicos (por ejemplo, trastornos de la sangre y del sistema linfático, infecciones e infestaciones, trastornos cardíacos, trastornos vasculares), hubo una tendencia menos constante a que aumentara la frecuencia de reacciones adversas de grado 3/4 en los sujetos de mayor edad en comparación con los más jóvenes en todos los grupos de tratamiento. Las reacciones adversas graves se notificaron generalmente con mayor frecuencia en los sujetos de mayor edad que en los más jóvenes en todos los grupos de tratamiento.

MM después de al menos un tratamiento previo: De los 703 pacientes con MM que recibieron el tratamiento del estudio en los Estudios 1 y 2, el 45% tenían 65 años o más, mientras que el 12% de los pacientes tenían 75 años o más. El porcentaje de pacientes de 65 años o más no fue significativamente diferente entre los grupos de lenalidomida/dexametasona y placebo/dexametasona. De los 353 pacientes que recibieron lenalidomida/dexametasona, el 46% tenían 65 años o más. En ambos estudios, los pacientes > 65 años de edad fueron más propensos que los pacientes ≤ 65 años de edad a experimentar TVP, embolia pulmonar, fibrilación auricular e insuficiencia renal después del uso de cápsulas de lenalidomida. No se observaron diferencias en la eficacia entre los pacientes mayores de 65 años y los más jóvenes.

De los 148 pacientes con SMD del 5q- que participaron en el estudio principal, el 38% tenían 65 años o más, mientras que el 33% tenían 75 años o más. Aunque la frecuencia global de reacciones adversas (100%) fue la misma en los pacientes mayores de 65 años que en los más jóvenes, la frecuencia de reacciones adversas graves fue mayor en los pacientes mayores de 65 años que en los más jóvenes (54% frente a 33%). Una mayor proporción de pacientes mayores de 65 años abandonaron los estudios clínicos debido a reacciones adversas que la proporción de pacientes más jóvenes (27% frente a 16%). No se observaron diferencias en la eficacia entre los pacientes mayores de 65 años y los más jóvenes.

Dado que los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de presentar una disminución de la función renal, se debe tener precaución a la hora de seleccionar la dosis. Vigile la función renal.

8.6 Insuficiencia renal

Ajuste la dosis inicial de las cápsulas de lenalidomida en función del valor de aclaramiento de creatinina y en los pacientes en diálisis [véase Posología y administración (2.6)].

12.1 Mecanismo de acción

La lenalidomida es un análogo de la talidomida con propiedades inmunomoduladoras, antiangiogénicas y antineoplásicas. Las actividades celulares de la lenalidomida están mediadas por su diana cereblon, un componente de un complejo enzimático de ubiquitina ligasa E3 de anillo de culina. In vitro, en presencia del fármaco, las proteínas sustrato (incluidas Aiolos, Ikaros y CK1α) son objetivo de ubiquitinación y posterior degradación, lo que provoca efectos citotóxicos e inmunomoduladores directos. La lenalidomida inhibe la proliferación e induce la apoptosis de determinadas células tumorales hematopoyéticas, incluidos los síndromes mielodisplásicos MM y del (5q) in vitro. La lenalidomida provoca un retraso en el crecimiento tumoral en algunos modelos tumorales hematopoyéticos no clínicos in vivo, incluido el MM. Las propiedades inmunomoduladoras de la lenalidomida incluyen un mayor número y activación de células T y células asesinas naturales (NK), lo que conduce a una citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) directa y mejorada a través del aumento de la secreción de interleucina-2 e interferón-gamma, un mayor número de células NKT y la inhibición de las citocinas proinflamatorias (p. ej., TNF-α e IL-6) por los monocitos. En las células MM, la combinación de lenalidomida y dexametasona sinergiza la inhibición de la proliferación celular y la inducción de la apoptosis.

12.2 Farmacodinamia

Electrofisiología cardíaca

El efecto de la lenalidomida sobre el intervalo QTc se evaluó en 60 sujetos masculinos sanos en un estudio exhaustivo de QT. A una dosis dos veces superior a la dosis máxima recomendada, la lenalidomida no prolongó el intervalo QTc. El límite superior más grande del IC del 90 % bilateral para las diferencias medias entre lenalidomida y placebo fue inferior a 10 ms.

12.3 Farmacocinética

Absorción

Tras dosis únicas y múltiples de cápsulas de lenalidomida en pacientes con MM o SMD, las concentraciones plasmáticas máximas se produjeron entre 0,5 y 6 horas después de la dosis. La disposición farmacocinética de dosis única y múltiple de lenalidomida es lineal, y los valores de AUC y Cmáx. aumentan proporcionalmente con la dosis. Las dosis múltiples de cápsulas de lenalidomida a la dosis recomendada no dan lugar a la acumulación del fármaco.

La administración de una dosis única de 25 mg de cápsulas de lenalidomida con una comida rica en grasas en sujetos sanos reduce el grado de absorción, con una disminución aproximada del 20 % en el AUC y del 50 % en la Cmáx.. En los ensayos en los que se estableció la eficacia y la seguridad de las cápsulas de lenalidomida, el fármaco se administró independientemente de la ingesta de alimentos. Las cápsulas de lenalidomida pueden administrarse con o sin alimentos.

Distribución

La unión de [14C]-lenalidomida in vitro a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 30 %.

La lenalidomida está presente en el semen a las 2 horas (1379 ng/eyaculado) y 24 horas (35 ng/eyaculado) después de la administración de la cápsula de lenalidomida 25 mg al día.

Eliminación

La semivida media de la lenalidomida es de 3 horas en sujetos sanos y de 3 a 5 horas en pacientes con MM o SMD.

Metabolismo

La lenalidomida sufre un metabolismo limitado. La lenalidomida inalterada es el componente circulante predominante en humanos. Dos metabolitos identificados son la 5-hidroxi-lenalidomida y la N-acetil-lenalidomida; cada uno constituye menos del 5 % de los niveles parentales en circulación.

Excreción

La eliminación es principalmente renal. Tras una única administración oral de 25 mg de [14C]-lenalidomida a sujetos sanos, aproximadamente el 90 % y el 4 % de la dosis radiactiva se eliminó en diez días en la orina y las heces, respectivamente. Aproximadamente el 82 % de la dosis radiactiva se excretó como lenalidomida en la orina en 24 horas. La hidroxi-lenalidomida y la N-acetil-lenalidomida representaron el 4,6 % y el 1,8 % de la dosis excretada, respectivamente. El aclaramiento renal de la lenalidomida supera la tasa de filtración glomerular.

Poblaciones específicas

Insuficiencia renal: Ocho sujetos con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina (CLcr) de 50 a 79 ml/min calculado mediante Cockcroft-Gault), 9 sujetos con insuficiencia renal moderada (CLcr de 30 a 49 ml/min), 4 sujetos con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/min) y 6 pacientes con enfermedad renal terminal (ERT) que requerían diálisis recibieron una dosis única de 25 mg de cápsulas de lenalidomida. Tres sujetos sanos de edad similar con función renal normal (CLcr > 80 ml/min) también recibieron una dosis única de 25 mg de cápsulas de lenalidomida. A medida que el CLcr disminuía, la semivida aumentaba y el aclaramiento del fármaco disminuía linealmente. Los pacientes con insuficiencia moderada y grave tuvieron un aumento de 3 veces en la semivida y una disminución del 66 % al 75 % en el aclaramiento del fármaco en comparación con los sujetos sanos. Los pacientes en hemodiálisis (n=6) tuvieron un aumento aproximado de 4,5 veces en la semivida y una disminución del 80 % en el aclaramiento del fármaco en comparación con los sujetos sanos. Aproximadamente el 30 % del fármaco en el cuerpo se eliminó durante una sesión de hemodiálisis de 4 horas.

Ajuste la dosis inicial de cápsulas de lenalidomida en pacientes con insuficiencia renal según el valor de CLcr [ver Dosis y administración (2.6)].

Insuficiencia hepática: La insuficiencia hepática leve (definida como bilirrubina total > 1 a 1,5 veces el límite superior normal (LSN) o cualquier aspartato transaminasa superior al LSN) no influyó en la disposición de la lenalidomida. No se dispone de datos farmacocinéticos para pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave.

Otros factores intrínsecos: La edad (de 39 a 85 años), el peso corporal (de 33 a 135 kg), el sexo, la raza y el tipo de neoplasias hematológicas (MM o SMD) no tuvieron un efecto clínicamente relevante sobre el aclaramiento de lenalidomida en pacientes adultos.

Interacciones farmacológicas

La administración conjunta de una dosis única o de dosis múltiples de dexametasona (40 mg) no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de dosis múltiples de las cápsulas de lenalidomida (25 mg).

La administración conjunta de cápsulas de lenalidomida (25 mg) después de dosis múltiples de un inhibidor de la P-gp como la quinidina (600 mg dos veces al día) no aumentó significativamente la Cmáx. ni el AUC de la lenalidomida.

La administración conjunta de temsirolimus (25 mg), inhibidor y sustrato de la P-gp, con cápsulas de lenalidomida (25 mg) no alteró significativamente la farmacocinética de la lenalidomida, el temsirolimus o el sirolimus (metabolito del temsirolimus).

Los estudios in vitro demostraron que las cápsulas de lenalidomida son un sustrato de la glicoproteína P (P-gp). Las cápsulas de lenalidomida no son un sustrato de la proteína de resistencia al cáncer de mama humano (BCRP), los transportadores de resistencia a múltiples fármacos (MRP) MRP1, MRP2 o MRP3, los transportadores de aniones orgánicos (OAT) OAT1 y OAT3, el polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1), los transportadores de cationes orgánicos (OCT) OCT1 y OCT2, la proteína de extrusión de toxinas y múltiples fármacos (MATE) MATE1 y los nuevos transportadores de cationes orgánicos (OCTN) OCTN1 y OCTN2. La lenalidomida no es un inhibidor de la P-gp, la bomba de exportación de sales biliares (BSEP), la BCRP, la MRP2, la OAT1, la OAT3, la OATP1B1, la OATP1B3 ni la OCT2. La lenalidomida no inhibe ni induce las isoenzimas del CYP450. Además, la lenalidomida no inhibe la formación de glucuronidación de la bilirrubina en los microsomas hepáticos humanos con UGT1A1 genotipado como UGT1A1*1/*1, UGT1A1*1/*28 y UGT1A1*28/*28.

13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con lenalidomida.

La lenalidomida no fue mutagénica en la prueba de mutación inversa bacteriana (prueba de Ames) y no indujo aberraciones cromosómicas en linfocitos de sangre periférica humana cultivados, ni mutaciones en el locus de la timidina quinasa (tk) de células de linfoma murino L5178Y. La lenalidomida no aumentó la transformación morfológica en el ensayo de embrión de hámster sirio ni indujo micronúcleos en los eritrocitos policromáticos de la médula ósea de ratas macho.

Un estudio de fertilidad y desarrollo embrionario temprano en ratas, con administración de lenalidomida hasta 500 mg/kg (aproximadamente 200 veces la dosis humana de 25 mg, según el área de superficie corporal) no produjo toxicidad parental ni efectos adversos sobre la fertilidad.

14.1 Mieloma múltiple

Ensayo clínico aleatorizado, abierto en pacientes con MM recién diagnosticado:

Se realizó un ensayo aleatorizado, abierto, multicéntrico, de 3 brazos con 1623 pacientes para comparar la eficacia y seguridad de las cápsulas de lenalidomida y dosis bajas de dexametasona (Rd) administradas durante 2 duraciones diferentes en comparación con melfalán, prednisona y talidomida (MPT) en pacientes con MM recién diagnosticado que no eran candidatos para trasplante de células madre. En el primer brazo del estudio, se administró Rd de forma continua hasta la progresión de la enfermedad [Brazo Rd continuo]. En el segundo brazo, se administró Rd hasta por dieciocho ciclos de 28 días [72 semanas, Brazo Rd18]). En el tercer brazo, se administró melfalán, prednisona y talidomida (MPT) durante un máximo de doce ciclos de 42 días (72 semanas). Para los fines de este estudio, un paciente menor de 65 años no era candidato para SCT si se negaba a someterse a la terapia SCT o si no tenía acceso a SCT debido al costo u otras razones. Los pacientes se estratificaron en la aleatorización por edad (≤75 frente a >75 años), estadio (estadios ISS I y II frente a estadio III) y país.

Los pacientes de los brazos Rd continuo y Rd18 recibieron cápsulas de lenalidomida de 25 mg una vez al día los días 1 a 21 de ciclos de 28 días. La dexametasona se dosificó a 40 mg una vez al día los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de 28 días. Para los pacientes mayores de > 75 años, la dosis inicial de dexametasona fue de 20 mg por vía oral una vez al día los días 1, 8, 15 y 22 de ciclos repetidos de 28 días. La dosis inicial y los regímenes para Rd continuo y Rd18 se ajustaron según la edad y la función renal. Todos los pacientes recibieron anticoagulación profiláctica y la más utilizada fue la aspirina.

Las características demográficas y basales relacionadas con la enfermedad de los pacientes se equilibraron entre los 3 brazos. En general, los sujetos del estudio tenían enfermedad en estadio avanzado. De la población total del estudio, la mediana de edad fue de 73 años en los 3 brazos, con un 35 % del total de pacientes > 75 años; el 59 % tenía estadio ISS I/II; el 41 % tenía estadio ISS III; el 9 % tenía insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina [CLcr] < 30 ml/min); el 23 % tenía insuficiencia renal moderada (CLcr > 30 a 50 ml/min; el 44 % tenía insuficiencia renal leve (CLcr >50 a 80 ml/min). Para el estado funcional ECOG, el 29 % eran de grado 0, el 49 % de grado 1, el 21 % de grado 2 y el 0,4 % ≥ grado 3.

El criterio principal de valoración de la eficacia, la supervivencia libre de progresión (SLP), se definió como el tiempo desde la aleatorización hasta la primera documentación de progresión de la enfermedad según lo determinado por el Comité Independiente de Adjudicación de Respuesta (IRAC), según los criterios del Grupo de Trabajo Internacional sobre Mieloma [IMWG] o la muerte por cualquier causa, lo que ocurriera primero durante el estudio hasta el final de la fase de seguimiento de la SLP. Para el análisis de eficacia de todos los criterios de valoración, la comparación principal fue entre los brazos Rd continuo y MPT. Los resultados de eficacia se resumen en la siguiente tabla. La SLP fue significativamente más prolongada con Rd continuo que con MPT: HR 0,72 (IC del 95 %: 0,61-0,85 p <0,0001). Un porcentaje menor de sujetos en el brazo Rd continuo en comparación con el brazo MPT tuvo eventos de SLP (52 % frente a 61 %, respectivamente). La mejora en el tiempo medio de SLP en el brazo Rd continuo en comparación con el brazo MPT fue de 4,3 meses. La tasa de respuesta del mieloma fue mayor con Rd continuo en comparación con MPT (75,1 % frente a 62,3 %); con una respuesta completa en el 15,1 % de los pacientes del brazo Rd continuo frente al 9,3 % en el brazo MPT. El tiempo medio hasta la primera respuesta fue de 1,8 meses en el brazo Rd continuo frente a 2,8 meses en el brazo MPT.

Para el análisis intermedio de SG con datos de corte del 3 de marzo de 2014, el tiempo medio de seguimiento de todos los pacientes supervivientes es de 45,5 meses, con 697 eventos de muerte, lo que representa el 78 % de los eventos preespecificados necesarios para el análisis final planificado de SG (697/896 de los eventos finales de SG). La HR de SG observada fue de 0,75 para Rd continuo frente a MPT (IC del 95 % = 0,62, 0,90).

Tabla 13: Resumen de los resultados de eficacia – Estudio MM-020 (Población por intención de tratar)

Curvas de Kaplan-Meier de supervivencia sin progresión basadas en la evaluación del IRAC (población con MM del ITT)

Entre los brazos Rd continuo, Rd18 y MPT

Fecha de corte: 24 de mayo de 2013

IC = intervalo de confianza; d = dosis baja de dexametasona; HR = hazard ratio; IRAC = Comité de Adjudicación de Respuesta Independiente; M = melfalán; P = prednisona; R = cápsulas de lenalidomida;
Rd continuo = Rd administrado hasta la documentación de enfermedad progresiva; Rd18 = Rd administrado durante ≤ 18 ciclos; T = talidomida.

Curvas de Kaplan-Meier de supervivencia global (población con MM del ITT)
Entre los brazos Rd continuo, Rd18 y MPT
Fecha de corte: 03 de marzo de 2014

IC = intervalo de confianza; d = dosis baja de dexametasona; HR = hazard ratio; M = melfalán; P = prednisona; R = cápsulas de lenalidomida;
Rd continuo = Rd administrado hasta la documentación de enfermedad progresiva; Rd18 = Rd administrado durante ≤ 18 ciclos; T = talidomida.

Estudios clínicos aleatorizados y abiertos en pacientes con MM después de al menos un tratamiento previo

Se realizaron dos estudios aleatorizados (Estudios 1 y 2) para evaluar la eficacia y seguridad de las cápsulas de lenalidomida. Estos estudios multicéntricos, multinacionales, doble ciego y controlados con placebo compararon las cápsulas de lenalidomida más la terapia oral de dosis altas de dexametasona con la terapia de dexametasona sola en pacientes con MM que habían recibido al menos un tratamiento previo. Estos estudios incluyeron a pacientes con recuentos absolutos de neutrófilos (RAN) ≥ 1000/mm3, recuentos de plaquetas ≥ 75 000/mm3, creatinina sérica ≤ 2,5 mg/dl, SGOT/AST o SGPT/ALT séricas ≤ 3 x límite superior normal (LSN) y bilirrubina directa sérica ≤ 2 mg/dl.

En ambos estudios, los pacientes del grupo de lenalidomida/dexametasona tomaron 25 mg de cápsulas de lenalidomida por vía oral una vez al día los días 1 a 21 y una cápsula de placebo equivalente una vez al día los días 22 a 28 de cada ciclo de 28 días. Los pacientes del grupo de placebo/dexametasona tomaron 1 cápsula de placebo los días 1 a 28 de cada ciclo de 28 días. Los pacientes de ambos grupos de tratamiento tomaron 40 mg de dexametasona por vía oral una vez al día los días 1 a 4, 9 a 12 y 17 a 20 de cada ciclo de 28 días durante los primeros 4 ciclos de terapia.

La dosis de dexametasona se redujo a 40 mg por vía oral una vez al día los días 1 a 4 de cada ciclo de 28 días después de los primeros 4 ciclos de terapia. En ambos estudios, el tratamiento debía continuar hasta la progresión de la enfermedad.

En ambos estudios, se permitieron ajustes de dosis en función de los hallazgos clínicos y de laboratorio. Se permitieron reducciones secuenciales de la dosis a 15 mg diarios, 10 mg diarios y 5 mg diarios por toxicidad [ver Dosificación y administración (2.1)].

La Tabla 16 resume las características basales de los pacientes y de la enfermedad en los dos estudios. En ambos estudios, las características basales demográficas y relacionadas con la enfermedad fueron comparables entre los grupos de lenalidomida/dexametasona y placebo/dexametasona.

Tabla 16: Características demográficas y relacionadas con la enfermedad basales – Estudios 1 y 2 del MM

El criterio principal de valoración de la eficacia en ambos estudios fue el tiempo hasta la progresión (TTP). El TTP se definió como el tiempo desde la aleatorización hasta la primera aparición de enfermedad progresiva.

Los análisis provisionales planificados de ambos estudios mostraron que la combinación de lenalidomida/dexametasona fue significativamente superior a la dexametasona sola para el TTP. Los estudios se desenmascaron para permitir que los pacientes del grupo de placebo/dexametasona recibieran tratamiento con la combinación de lenalidomida/dexametasona. Para ambos estudios, se analizaron los datos de supervivencia de seguimiento ampliado con cruces. En el estudio 1, el tiempo medio de supervivencia fue de 39,4 meses (IC del 95%: 32,9, 47,4) en el grupo de lenalidomida/dexametasona y de 31,6 meses (IC del 95%: 24,1, 40,9) en el grupo de placebo/dexametasona, con una razón de riesgo de 0,79 (IC del 95%: 0,61-1,03). En el estudio 2, el tiempo medio de supervivencia fue de 37,5 meses (IC del 95%: 29,9, 46,6) en el grupo de lenalidomida/dexametasona y de 30,8 meses (IC del 95%: 23,5, 40,3) en el grupo de placebo/dexametasona, con una razón de riesgo de 0,86 (IC del 95%: 0,65-1,14).

Tabla 17: Resultados del TTP en el estudio 1 y el estudio 2 del MM

Estimación de Kaplan-Meier del tiempo hasta la progresión – Estudio MM 1

Estimación de Kaplan-Meier del tiempo hasta la progresión – Estudio MM 2

14.2 Síndromes mielodisplásicos (MDS) con anomalía citogenética con deleción 5q

Se evaluó la eficacia y seguridad de las cápsulas de lenalidomida en pacientes con anemia dependiente de transfusiones con riesgo bajo o intermedio-1 de MDS con una anomalía citogenética 5q (q31-33) de forma aislada o con anomalías citogenéticas adicionales, a una dosis de 10 mg una vez al día o 10 mg una vez al día durante 21 días cada 28 días en un estudio abierto, de un solo grupo, multicéntrico. El estudio principal no fue diseñado ni tuvo la potencia para comparar prospectivamente la eficacia de los 2 regímenes de dosificación. Se permitieron reducciones de dosis secuenciales a 5 mg al día y 5 mg en días alternos, así como retrasos en la dosis, por toxicidad [ver Dosificación y administración (2.2)].

Este importante estudio reclutó a 148 pacientes que tenían anemia dependiente de transfusiones de GR. La dependencia de la transfusión de GR se definió como haber recibido ≥ 2 unidades de GR en las 8 semanas previas al tratamiento del estudio. El estudio reclutó a pacientes con recuentos absolutos de neutrófilos (RAN) ≥ 500/mm3, recuentos de plaquetas ≥ 50 000/mm3, creatinina sérica ≤ 2.5 mg/dL, SGOT/AST o SGPT/ALT sérica ≤ 3 x límite superior normal (LSN) y bilirrubina directa sérica ≤ 2 mg/dL. Se permitió el factor estimulante de colonias de granulocitos para los pacientes que desarrollaron neutropenia o fiebre en asociación con neutropenia. Las características basales de los pacientes y de la enfermedad se resumen en la Tabla 18.

Tabla 18: Características demográficas y de la enfermedad basales en el estudio de MDS

a Categoría de riesgo IPSS: Bajo (puntuación combinada = 0), Intermedio-1 (puntuación combinada = 0.5 a 1), Intermedio-2 (puntuación combinada = 1.5 a 2.0), Alto (puntuación combinada ≥ 2.5); Puntuación combinada = (Puntuación de blastocitos en médula ósea + Puntuación de cariotipo + Puntuación de citopenia)

b Clasificación franco-estadounidense-británica (FAB) de los MDS.

La frecuencia de la independencia de la transfusión de GR se evaluó utilizando criterios modificados de los criterios de respuesta del Grupo de Trabajo Internacional (IWG) para los MDS. La independencia de la transfusión de GR se definió como la ausencia de cualquier transfusión de GR durante 56 días (8 semanas) “consecutivos” durante el período de tratamiento.

Se observó independencia de la transfusión en 99/148 (67 %) pacientes (IC del 95 % [59, 74]). La mediana de la duración desde la fecha en que se declaró por primera vez la independencia de la transfusión de GR (es decir, el último día del período de 56 días sin transfusión de GR) hasta la fecha en que se recibió una transfusión adicional después del período de 56 días sin transfusión entre los 99 respondedores fue de 44 semanas (rango de 0 a >67 semanas). El 90 % de los pacientes que lograron un beneficio transfusional lo hicieron al completar los tres meses del estudio.

Las tasas de independencia de la transfusión de GR no se vieron afectadas por la edad ni el sexo.

La dosis de cápsulas de lenalidomida se redujo o interrumpió al menos una vez debido a un evento adverso en 118 (79.7 %) de los 148 pacientes; la mediana del tiempo hasta la primera reducción o interrupción de la dosis fue de 21 días (media, 35.1 días; rango, 2 a 253 días), y la mediana de la duración de la primera interrupción de la dosis fue de 22 días (media, 28.5 días; rango, 2 a 265 días). Se requirió una segunda reducción o interrupción de la dosis debido a eventos adversos en 50 (33.8 %) de los 148 pacientes. La mediana del intervalo entre la primera y la segunda reducción o interrupción de la dosis fue de 51 días (media, 59.7 días; rango, 15 a 205 días) y la mediana de la duración de la segunda interrupción de la dosis fue de 21 días (media, 26 días; rango, 2 a 148 días).

16.1 Cómo se suministra

Cápsula de cuerpo opaco naranja claro/tapa opaca azul oscuro, tamaño de la cápsula n.° 4 con la impresión en tinta negra “LP” en la tapa y “637” en el cuerpo y llena de polvo blanco.
Frascos de 2,5 mg con 28 unidades (NDC 47781-483-28)
Frascos de 2,5 mg con 100 unidades (NDC 47781-483-01)

Cápsula de cuerpo opaco color caramelo claro/tapa opaca verde, tamaño de la cápsula n.° 2 con la impresión en tinta negra “LP” en la tapa y “638” en el cuerpo y llena de polvo blanco.
Frascos de 5 mg con 28 unidades (NDC 47781-484-28)
Frascos de 5 mg con 100 unidades (NDC 47781-484-01)

Cápsula de cuerpo opaco gris/tapa opaca dorada, tamaño de la cápsula n.° 0 con la impresión en tinta negra “LP” en la tapa y “639” en el cuerpo y llena de polvo blanco.
Frascos de 10 mg con 28 unidades (NDC 47781-485-28)
Frascos de 10 mg con 100 unidades (NDC 47781-485-01)

Cápsula de cuerpo opaco gris/tapa opaca color caramelo, tamaño de la cápsula n.° 2 con la impresión en tinta negra “LP” en la tapa y “640” en el cuerpo y llena de polvo blanco.
Frascos de 15 mg con 21 unidades (NDC 47781-486-77)
Frascos de 15 mg con 100 unidades (NDC 47781-486-01)

Cápsula de cuerpo opaco gris claro/tapa opaca rojo ladrillo cálido, tamaño de la cápsula n.° 1 con la impresión en tinta negra “LP” en la tapa y “641” en el cuerpo y llena de polvo blanco.
Frascos de 20 mg con 21 unidades (NDC 47781-487-77)
Frascos de 20 mg con 100 unidades (NDC 47781-487-01)

Cápsula de cuerpo opaco blanco/tapa opaca blanca, tamaño de la cápsula n.° 0 con la impresión en tinta negra “LP” en la tapa y “642” en el cuerpo y llena de polvo blanco.
Frascos de 25 mg con 21 unidades (NDC 47781-488-77)
Frascos de 25 mg con 100 unidades (NDC 47781-488-01)

16.2 Almacenamiento

Almacenar a una temperatura de 20 °C a 25 °C (68 °F a 77 °F); se permiten variaciones de temperatura de 15 °C a 30 °C (59 °F a 86 °F) [Ver USP Temperatura ambiente controlada].

16.3 Manipulación y eliminación

Se debe tener cuidado al manipular las cápsulas de lenalidomida. Las cápsulas de lenalidomida no deben abrirse ni romperse. Si el polvo de las cápsulas de lenalidomida entra en contacto con la piel, lave la piel inmediatamente y meticulosamente con agua y jabón. Si las cápsulas de lenalidomida entran en contacto con las membranas mucosas, enjuague meticulosamente con agua.

Se deben considerar los procedimientos para la manipulación y eliminación adecuadas de los medicamentos contra el cáncer. Se han publicado varias pautas sobre el tema.1

No dispense más de un suministro para 28 días.