6.2 Experiencia Postcomercialización

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de Lynparza. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al medicamento.

Trastornos del sistema inmunitario: Hipersensibilidad, incluido angioedema.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Eritema nodoso, erupción cutánea, dermatitis.

7.1 Uso con agentes anticancerígenos

Los estudios clínicos de Lynparza con otros agentes anticancerígenos mielosupresores, incluidos los agentes que dañan el ADN, indican una potenciación y prolongación de la toxicidad mielosupresora.

7.2 Efecto de otros medicamentos sobre Lynparza

Inhibidores potentes y moderados de CYP3A

La coadministración de inhibidores de CYP3A puede aumentar las concentraciones de olaparib, lo que puede aumentar el riesgo de reacciones adversas [ver Farmacología Clínica (12.3)]. Evite la coadministración de inhibidores potentes o moderados de CYP3A. Si el inhibidor potente o moderado debe ser coadministrado, reduzca la dosis de Lynparza [ver Dosis y Administración (2.4)].

Inductores potentes y moderados de CYP3A

El uso concomitante con un inductor potente o moderado de CYP3A disminuyó la exposición a olaparib, lo que puede reducir la eficacia de Lynparza [ver Farmacología Clínica (12.3)]. Evite la coadministración de inductores potentes o moderados de CYP3A.

8.1 Embarazo

Resumen de riesgos

Basado en los hallazgos en animales y su mecanismo de acción [ver Farmacología Clínica (12.1)], Lynparza puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. No hay datos disponibles sobre el uso de Lynparza en mujeres embarazadas para informar el riesgo asociado al medicamento. En un estudio de reproducción animal, la administración de olaparib a ratas embarazadas durante el período de organogénesis causó teratogenicidad y toxicidad embriofetal a exposiciones por debajo de las de los pacientes que reciben la dosis humana recomendada de 300 mg dos veces al día (ver Datos). Informe a las mujeres embarazadas sobre el peligro potencial para el feto y el riesgo potencial de pérdida del embarazo.

Se desconoce el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo para la población indicada. El riesgo de fondo estimado en la población general de los EE. UU. de defectos congénitos importantes es del 2 al 4 %; y el riesgo de aborto espontáneo es de aproximadamente 15-20 % en embarazos clínicamente reconocidos.

8.2 Lactancia

Resumen de riesgos

No hay datos disponibles sobre la presencia de olaparib en la leche materna, o sobre sus efectos en el lactante o en la producción de leche. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en los lactantes por Lynparza, aconseje a las mujeres en período de lactancia que no amamanten durante el tratamiento con Lynparza y durante un mes después de recibir la última dosis.

8.3 Mujeres y hombres con capacidad reproductiva

Lynparza puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada [ver Uso en poblaciones específicas (8.1)].

Pruebas de embarazo

Verifique el estado de embarazo en mujeres en edad reproductiva antes de iniciar el tratamiento con Lynparza.

Anticoncepción

Mujeres

Aconseje a las mujeres en edad reproductiva que usen anticoncepción efectiva durante el tratamiento con Lynparza y durante 6 meses después de la última dosis.

Hombres

Basado en los hallazgos en estudios de toxicidad genética y reproducción animal, aconseje a los pacientes masculinos con parejas femeninas en edad reproductiva o que estén embarazadas que usen anticoncepción efectiva durante el tratamiento y durante 3 meses después de la última dosis de Lynparza. Aconseje a los pacientes masculinos que no donen esperma durante la terapia y durante 3 meses después de la última dosis de Lynparza [ver Uso en poblaciones específicas (8.1) y Toxicología no clínica (13.1)].

8.4 Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y efectividad de Lynparza en pacientes pediátricos.

8.5 Uso geriátrico

De los 2901 pacientes con tumores sólidos avanzados que recibieron Lynparza como agente único, 680 (23 %) pacientes tenían ≥65 años, y esto incluyó 206 (7 %) pacientes que tenían ≥75 años. Trece (0,4 %) pacientes tenían ≥85 años.

De los 535 pacientes con tumores sólidos avanzados que recibieron comprimidos de Lynparza de 300 mg por vía oral dos veces al día en combinación con bevacizumab (PAOLA-1), 204 (38 %) pacientes tenían ≥65 años, y esto incluyó 31 (6 %) pacientes que tenían ≥75 años.

De los 398 pacientes con tumores sólidos avanzados que recibieron comprimidos de Lynparza de 300 mg por vía oral dos veces al día en combinación con abiraterona y prednisona o prednisolona (PROpel), 268 (67 %) pacientes tenían ≥65 años, y esto incluyó 95 (24 %) pacientes que tenían ≥75 años.

No se observaron diferencias generales en la seguridad o efectividad de Lynparza entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes.

8.6 Insuficiencia renal

No se recomienda ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr 51 a 80 ml/min estimado por Cockcroft-Gault). Reduzca la dosis de Lynparza a 200 mg dos veces al día en pacientes con insuficiencia renal moderada (CLcr 31 a 50 ml/min) [ver Dosis y administración (2.5)]. No hay datos en pacientes con insuficiencia renal grave o enfermedad en etapa terminal (CLcr ≤30 ml/min) [ver Farmacología clínica (12.3)].

8.7 Insuficiencia hepática

No se requiere ajuste de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clasificación de Child-Pugh A y B). No hay datos en pacientes con insuficiencia hepática grave (clasificación de Child-Pugh C) [ver Farmacología clínica (12.3)].

12.1 Mecanismo de acción

Olaparib es un inhibidor de las enzimas poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP), incluyendo PARP1, PARP2 y PARP3. Las enzimas PARP están involucradas en funciones celulares normales, como la transcripción del ADN y la reparación del ADN. Se ha demostrado que olaparib inhibe el crecimiento de líneas celulares tumorales seleccionadas in vitro y disminuye el crecimiento tumoral en modelos de xenoinjerto de ratón de cáncer humano, tanto en monoterapia como después de quimioterapia basada en platino. Se observó una mayor citotoxicidad y actividad antitumoral después del tratamiento con olaparib en líneas celulares y modelos de tumor de ratón con deficiencias en BRCA1/2, ATM u otros genes involucrados en la reparación por recombinación homóloga (HRR) del daño del ADN y se correlacionó con la respuesta al platino. Los estudios in vitro han demostrado que la citotoxicidad inducida por olaparib puede implicar la inhibición de la actividad enzimática de PARP y una mayor formación de complejos PARP-ADN, lo que resulta en daño del ADN y muerte de las células cancerosas. En modelos de cáncer de próstata, se ha demostrado que PARP1 contribuye a la regulación de la actividad del receptor de andrógenos (AR); la combinación de olaparib y la inhibición de AR resultó en citotoxicidad in vitro y actividad antitumoral en modelos de xenoinjerto de ratón.

12.2 Farmacodinámica

Electrofisiología cardíaca

Se evaluó el efecto de olaparib sobre la repolarización cardíaca en 119 pacientes después de una dosis única de 300 mg y en 109 pacientes después de dosis múltiples de 300 mg dos veces al día. No se observó ningún efecto clínicamente relevante de olaparib en el intervalo QT.

12.3 Farmacocinética

El área bajo la curva (AUC) de olaparib aumenta aproximadamente proporcionalmente después de la administración de dosis únicas de 25 mg a 450 mg (0.08 a 1.5 veces la dosis recomendada) y las concentraciones máximas (Cmax) aumentaron ligeramente menos que proporcionalmente para el mismo rango de dosis. Olaparib mostró farmacocinética dependiente del tiempo y se observa una razón de acumulación media del AUC de 1.8 en estado estacionario después de una dosis de 300 mg dos veces al día.

La Cmax media (CV%) de olaparib es de 5.4 μg/mL (32%) y el AUC es de 39.2 μg*h/mL (44%) después de una dosis única de 300 mg. La Cmax y el AUC medios de olaparib en estado estacionario son de 7.6 μg/mL (35%) y 49.2 μg*h/mL (44%), respectivamente, después de una dosis de 300 mg dos veces al día.

Absorción

Después de la administración oral de olaparib, la mediana de tiempo hasta la concentración plasmática máxima es de 1.5 horas.

Efecto de los alimentos

La coadministración de una comida rica en grasas y calorías (800-1000 kcal, 50% del contenido calórico compuesto por grasas) con olaparib ralentizó la velocidad (tmax retrasado en 2.5 horas) de absorción, pero no alteró significativamente la extensión de la absorción de olaparib (el AUC medio aumentó aproximadamente un 8%).

Distribución

El volumen aparente medio (± desviación estándar) de distribución de olaparib es de 158 ± 136 L después de una dosis única de 300 mg de Lynparza. La unión a proteínas de olaparib es de aproximadamente el 82% in vitro.

Eliminación

La vida media plasmática terminal media (± desviación estándar) de olaparib es de 14.9 ± 8.2 horas y el aclaramiento plasmático aparente es de 7.4 ± 3.9 L/h después de una dosis única de 300 mg de Lynparza.

Metabolismo

Olaparib es metabolizado por el citocromo P450 (CYP) 3A in vitro.

Después de una dosis oral de olaparib radiomarcado a pacientes mujeres, el olaparib inalterado representó el 70% de la radioactividad circulante en plasma. Se metabolizó ampliamente con el fármaco inalterado representando el 15% y el 6% de la radioactividad en orina y heces, respectivamente. La mayoría del metabolismo es atribuible a reacciones de oxidación con varios de los componentes producidos sufriendo posterior conjugación con glucurónido o sulfato.

Excreción

Después de una dosis única de olaparib radiomarcado, se recuperó el 86% de la radioactividad administrada dentro de un período de recolección de 7 días, el 44% a través de la orina y el 42% a través de las heces. La mayoría del material se excretó como metabolitos.

Poblaciones específicas

Pacientes con insuficiencia renal

En un ensayo de insuficiencia renal, el AUC medio aumentó un 24% y la Cmax un 15%, cuando se administró olaparib a pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr=51-80 mL/min definido por la ecuación de Cockcroft-Gault; n=13) y un 44% y 26%, respectivamente, cuando se administró olaparib a pacientes con insuficiencia renal moderada (CLcr=31-50 mL/min; n=13), en comparación con aquellos con función renal normal (CLcr ≥81 mL/min; n=12). No hubo evidencia de una relación entre el grado de unión a proteínas plasmáticas de olaparib y el aclaramiento de creatinina. No hay datos en pacientes con insuficiencia renal grave o enfermedad renal en etapa terminal (CLcr ≤30 mL/min).

Pacientes con insuficiencia hepática

En un ensayo de insuficiencia hepática, el AUC medio aumentó un 15% y la Cmax media aumentó un 13% cuando se administró olaparib a pacientes con insuficiencia hepática leve (clasificación Child-Pugh A; n=10) y el AUC medio aumentó un 8% y la Cmax media disminuyó un 13% cuando se administró olaparib a pacientes con insuficiencia hepática moderada (clasificación Child-Pugh B; n=8), en comparación con pacientes con función hepática normal (n=13). La insuficiencia hepática no tiene efecto sobre la unión a proteínas de olaparib y, por lo tanto, la exposición plasmática total fue representativa del fármaco libre. No hay datos en pacientes con insuficiencia hepática grave (clasificación Child-Pugh C).

Estudios de interacción de fármacos

Estudios clínicos

Inhibidores de CYP3A: El uso concomitante de itraconazol (inhibidor fuerte de CYP3A) aumentó la Cmax de olaparib en un 42% y el AUC en un 170%. Se predice que el uso concomitante de fluconazol (inhibidor moderado de CYP3A) aumentará la Cmax de olaparib en un 14% y el AUC en un 121%.

Inductores de CYP3A: El uso concomitante de rifampicina (inductor fuerte de CYP3A) disminuyó la Cmax de olaparib en un 71% y el AUC en un 87%. Se predice que el uso concomitante de efavirenz (inductor moderado de CYP3A) disminuirá la Cmax de olaparib en un 31% y el AUC en un 60%.

Estudios in vitro

Enzimas CYP: Olaparib es tanto un inhibidor como un inductor de CYP3A y un inductor de CYP2B6. Se predice que olaparib es un inhibidor débil de CYP3A en humanos.

Enzimas UGT: Olaparib es un inhibidor de UGT1A1.

Transportadores: Olaparib es un inhibidor de BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 y MATE2K. Olaparib es un sustrato y un inhibidor del transportador de eflujo P-gp. No se ha evaluado el potencial de olaparib para inducir la P-gp.

13.1 Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con olaparib.

Olaparib fue clastogénico en un ensayo de aberración cromosómica in vitro en células de ovario de hámster chino (CHO) de mamíferos y en un ensayo de micronúcleos de médula ósea de rata in vivo. Esta clastogenicidad es consistente con la inestabilidad genómica resultante de la farmacología primaria de olaparib e indica un potencial de genotoxicidad en humanos. Olaparib no fue mutagénico en una prueba de mutación reversa bacteriana (Ames).

En un estudio de fertilidad, las ratas hembra recibieron olaparib por vía oral en dosis de 0.05, 0.5 y 15 mg/kg/día durante al menos 14 días antes del apareamiento y hasta la primera semana de gestación. No hubo efectos adversos sobre las tasas de apareamiento y fertilidad con dosis de hasta 15 mg/kg/día (exposiciones sistémicas maternas de aproximadamente el 7% de la exposición humana (AUC0-24h) a la dosis recomendada).

En un estudio de fertilidad masculina, olaparib no tuvo efecto sobre el apareamiento y la fertilidad en ratas con dosis orales de hasta 40 mg/kg/día después de al menos 70 días de tratamiento con olaparib (con exposiciones sistémicas de aproximadamente el 5% de la exposición humana (AUC0-24h) a la dosis recomendada).

14.1 Tratamiento de mantenimiento de primera línea del cáncer de ovario avanzado con mutación de BRCA

La eficacia de Lynparza se evaluó en SOLO-1 (NCT01844986), un ensayo aleatorizado (2:1), doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico en pacientes con cáncer de ovario, trompa de Falopio o peritoneo primario avanzado con mutación de BRCA después de la quimioterapia de primera línea basada en platino. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir comprimidos de Lynparza de 300 mg por vía oral dos veces al día o placebo. El tratamiento se continuó hasta 2 años o hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable; sin embargo, los pacientes con evidencia de enfermedad a los 2 años, que en opinión del proveedor de atención médica tratante podrían obtener un beneficio adicional del tratamiento continuo, podrían ser tratados más allá de 2 años. La aleatorización se estratificó por respuesta a la quimioterapia de primera línea basada en platino (respuesta completa o parcial). El principal criterio de valoración de eficacia fue la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por el investigador según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST), versión 1.1.

Se aleatorizaron un total de 391 pacientes, 260 a Lynparza y 131 a placebo. La mediana de edad de los pacientes tratados con Lynparza fue de 53 años (rango: 29 a 82) y de 53 años (rango: 31 a 84) entre los pacientes con placebo. El estado funcional ECOG (PS) fue 0 en el 77% de los pacientes que recibieron Lynparza y en el 80% de los pacientes que recibieron placebo. De todos los pacientes, el 82% eran blancos, el 36% estaban inscritos en EE. UU. o Canadá y el 82% estaban en respuesta completa a su régimen más reciente basado en platino. La mayoría de los pacientes (n=389) tenían mutación germinal de BRCA (gBRCAm), y 2 pacientes tenían mutación somática de BRCA (sBRCAm).

De los 391 pacientes aleatorizados en SOLO-1, 386 fueron analizados retrospectiva o prospectivamente con una prueba Myriad BRACAnalysis y se confirmó que 383 pacientes tenían un estado de gBRCAm deletéreo o presuntamente deletéreo; 253 fueron asignados al azar al brazo de Lynparza y 130 al brazo de placebo. Se confirmó que dos de los 391 pacientes aleatorizados en SOLO-1 tenían sBRCAm según una prueba de tejido de Foundation Medicine en investigación.

SOLO-1 demostró una mejora estadísticamente significativa en la SLP evaluada por el investigador para Lynparza en comparación con el placebo. Los resultados de una revisión independiente enmascarada fueron consistentes. En el momento del análisis de SLP, los datos de supervivencia global (SG) no estaban maduros (el 21% de los pacientes había fallecido). Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 18 y la Figura 1.

Figura 1 Curvas de Kaplan-Meier de supervivencia libre de progresión evaluada por el investigador – SOLO-1

14.2 Tratamiento de mantenimiento de primera línea del cáncer ovárico avanzado con HRD positivo en combinación con bevacizumab

PAOLA-1 (NCT02477644) fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico que comparó la eficacia de Lynparza en combinación con bevacizumab versus placebo/bevacizumab para el tratamiento de mantenimiento del cáncer epitelial ovárico avanzado de alto grado, cáncer de trompas de Falopio o cáncer peritoneal primario después de quimioterapia de primera línea basada en platino y bevacizumab. La aleatorización se estratificó según el resultado del tratamiento de primera línea (tiempo y resultado de la cirugía citorreductora y respuesta a la quimioterapia basada en platino) y el estado de tBRCAm, determinado mediante pruebas locales prospectivas. Todas las muestras clínicas disponibles se analizaron retrospectivamente con Myriad myChoice® CDx. Los pacientes debían no tener evidencia de enfermedad (NED) debido a una resección quirúrgica completa, o que estuvieran en respuesta completa (CR) o respuesta parcial (PR) después de completar la quimioterapia de primera línea con platino y bevacizumab. Los pacientes fueron aleatorizados (2:1) para recibir tabletas de Lynparza 300 mg por vía oral dos veces al día en combinación con bevacizumab (n=537) 15 mg/kg cada tres semanas o placebo/bevacizumab (n=269). Los pacientes continuaron con bevacizumab en el entorno de mantenimiento y comenzaron el tratamiento con Lynparza después de un mínimo de 3 semanas y un máximo de 9 semanas después de completar su última dosis de quimioterapia. El tratamiento con Lynparza se continuó hasta por 2 años o hasta la progresión de la enfermedad subyacente o toxicidad inaceptable. Los pacientes que, en opinión del médico tratante, podrían obtener un beneficio adicional del tratamiento continuo, podrían ser tratados por más de 2 años. El tratamiento con bevacizumab fue por un total de hasta 15 meses, incluido el período administrado con quimioterapia y administrado como mantenimiento.

La principal medida de resultado de eficacia fue la PFS evaluada por el investigador según RECIST, versión 1.1. Un criterio de valoración adicional de eficacia fue la supervivencia general (OS).

Se observó una diferencia estadísticamente significativa en la PFS en la población por intención de tratar (ITT). Se realizaron análisis exploratorios planificados de PFS y OS en pacientes con estado HRD conocido. El hazard ratio (HR) de PFS para pacientes con tumores HRD-negativos (277/806; 34%) fue de 1,00 (IC del 95%: 0,75, 1,34) y el HR de OS fue de 1,18 (IC del 95%: 0,87, 1,60), lo que indica que el beneficio clínico se atribuyó principalmente a los resultados observados en la población HRD positiva. Los resultados de eficacia en pacientes con tumores HRD-positivos se resumen en la Tabla 19, la Figura 2 y la Figura 3.

Entre los 387 pacientes (48%) con tumores HRD positivos identificados después de la aleatorización usando la prueba de tumor Myriad myChoice® HRD Plus, la mediana de edad fue de 58 años en ambos brazos (rango 32-82). El cáncer de ovario fue el tipo de tumor primario en el 87% de los pacientes en ambos brazos. El noventa y cinco por ciento (95%) eran de tipo histológico seroso. El estado funcional ECOG fue 0 en el 75% de los pacientes y 1 en el 24% de los pacientes. Todos los pacientes habían recibido terapia de primera línea basada en platino y bevacizumab. Los resultados del tratamiento de primera línea al momento de la selección indicaron que los pacientes no tenían evidencia de enfermedad con resección macroscópica completa en la cirugía de reducción tumoral inicial (36%), no tenían evidencia de enfermedad/CR con resección macroscópica completa en la cirugía de reducción tumoral de intervalo (29%, ambos brazos), no tenían evidencia de enfermedad/CR en pacientes que tenían resección incompleta (en la cirugía de reducción tumoral inicial o de intervalo) o no tenían cirugía de reducción tumoral (16%, ambos brazos) y pacientes con respuesta parcial (19%, ambos brazos). El sesenta y dos por ciento (62%) de los pacientes en el brazo de Lynparza/bevacizumab y el 58% de los pacientes en el brazo de placebo/bevacizumab tenían tumores con una mutación deletérea de BRCA. Los pacientes no estaban restringidos por el resultado quirúrgico, con un 67% teniendo citorreducción completa en la cirugía de reducción tumoral inicial o de intervalo y un 33% teniendo enfermedad macroscópica residual.

Tabla 19 Resultados de eficacia – PAOLA-1 (estado HRD positivo, evaluación del investigador)

* Los resultados de una revisión independiente cegada de la PFS fueron consistentes con los de la PFS evaluada por el investigador † El análisis se realizó utilizando un modelo de riesgos proporcionales de Cox no estratificado. ‡ Basado en el análisis final de subgrupos de OS.
	Lynparza/bevacizumab (n=255)	Placebo/bevacizumab (n=132)
Supervivencia libre de progresión*
Número de eventos (%)	87 (34%)	92 (70%)
Mediana, meses	37.2	17.7
Hazard ratio† (IC del 95%)	0.33 (0.25, 0.45)
Supervivencia general‡
Número de eventos (%)	93 (36%)	69 (52%)
Mediana, meses	75.2	57.3
Hazard ratio† (IC del 95%)	0.62 (0.45, 0.85)
IC Intervalo de confianza. 14.3 Tratamiento de mantenimiento del cáncer de ovario recurrente con mutación BRCA La eficacia de Lynparza se evaluó en SOLO-2 (NCT01874353), un ensayo aleatorizado (2:1), doble ciego, controlado con placebo en pacientes con cáncer de ovario, de trompas de Falopio o peritoneal primario con mutación BRCA que estaban respondiendo a la terapia basada en platino. Los pacientes fueron aleatorizados a Lynparza tabletas de 300 mg por vía oral dos veces al día o placebo hasta toxicidad inaceptable o progresión de la enfermedad. La aleatorización se estratificó por respuesta a la última quimioterapia con platino (completa versus parcial) y el tiempo hasta la progresión de la enfermedad en la penúltima quimioterapia basada en platino antes de la inscripción (6-12 meses versus >12 meses). Todos los pacientes habían recibido al menos dos regímenes previos que contenían platino y estaban respondiendo (completa o parcialmente) a su régimen más reciente basado en platino. La medida principal de eficacia fue la PFS evaluada por el investigador según RECIST, versión 1.1. Una medida de eficacia adicional fue la OS. Un total de 295 pacientes fueron aleatorizados, 196 a Lynparza y 99 a placebo. La mediana de edad de los pacientes tratados con Lynparza fue de 56 años (rango: 28 a 83) y 56 años (rango: 39 a 78) entre los pacientes tratados con placebo. El ECOG PS fue 0 en el 83% de los pacientes que recibieron Lynparza y el 78% de los pacientes que recibieron placebo. De todos los pacientes, el 89% eran blancos, el 17% estaban inscritos en los EE. UU. o Canadá, el 47% tenían una respuesta completa a su régimen más reciente basado en platino y el 40% tenían un intervalo libre de progresión de 6 a 12 meses desde su penúltimo régimen con platino. Se informó terapia previa con bevacizumab para el 17% de los tratados con Lynparza y el 20% de los que recibieron placebo. Aproximadamente el 44% de los pacientes en el brazo de Lynparza y el 37% en el de placebo habían recibido tres o más líneas de tratamiento basado en platino. Todos (100%) los pacientes inscritos tenían mutaciones gBRCA. Todos los pacientes tenían una mutación BRCA germinal deletérea o sospechada de ser deletérea detectada por una prueba local (n=236) o una prueba central de Myriad CLIA (n=59), posteriormente confirmada por BRACAnalysis CDx® (n=286). SOLO-2 demostró una mejora estadísticamente significativa en la PFS evaluada por el investigador en los pacientes aleatorizados a Lynparza en comparación con el placebo. Los resultados de una revisión independiente enmascarada fueron consistentes. El análisis final de OS no alcanzó significación estadística. Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 20 y las Figuras 4 y 5. Tabla 20 Resultados de eficacia – SOLO-2 (Evaluación del investigador) Tabletas de Lynparza (n=196) Placebo (n=99) * Hazard ratio de un modelo de riesgos proporcionales de Cox que incluye la respuesta a la última quimioterapia con platino (respuesta completa versus respuesta parcial) y el tiempo hasta la progresión de la enfermedad en la penúltima quimioterapia basada en platino antes de la inscripción (6-12 meses versus >12 meses) como covariables. † El valor p se deriva de una prueba de log-rank estratificada. Supervivencia libre de progresión Número de eventos (%) 107 (55%) 80 (81%) Mediana, meses 19.1 5.5 Hazard ratio* (IC del 95%) 0.30 (0.22, 0.41) Valor p† <0.0001 Supervivencia general Número de eventos (%) 116 (59) 65 (66) Mediana, meses 51.7 38.8 Hazard ratio* (IC del 95%) 0.74 (0.54, 1.00) Valor p† 0.0537 Figura 4 Curvas de Kaplan-Meier de supervivencia libre de progresión evaluada por el investigador – SOLO-2 Figura 5 Curvas de Kaplan-Meier de supervivencia general – SOLO-2 14.4 Tratamiento adyuvante del cáncer de mama temprano de alto riesgo HER2-negativo con mutación germinal BRCA La eficacia de Lynparza se evaluó en OlympiA (NCT02032823), un estudio internacional, aleatorizado (1:1), doble ciego y controlado con placebo en pacientes con cáncer de mama temprano de alto riesgo HER2-negativo con gBRCAm que habían completado el tratamiento local definitivo y la quimioterapia neoadyuvante o adyuvante. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir comprimidos de Lynparza 300 mg por vía oral dos veces al día o placebo. El tratamiento se continuó hasta por 1 año, o hasta la recurrencia de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes debían haber completado al menos 6 ciclos de quimioterapia neoadyuvante o adyuvante que contenía antraciclinas, taxanos o ambos. Se permitió el uso previo de platino para cáncer previo (por ejemplo, de ovario) o como tratamiento adyuvante o neoadyuvante para el cáncer de mama. Los pacientes con cáncer de mama temprano de alto riesgo se definieron de la siguiente manera: • pacientes que recibieron quimioterapia neoadyuvante previa: las pacientes con cáncer de mama triple negativo (TNBC) o con cáncer de mama con receptor hormonal positivo debían tener cáncer invasivo residual en la mama y/o en los ganglios linfáticos resecados (respuesta no patológica completa) en el momento de la cirugía. Además, las pacientes con cáncer de mama con receptor hormonal positivo debían tener una puntuación ≥3 basada en la etapa clínica previa al tratamiento y la etapa patológica posterior al tratamiento (CPS), el estado del receptor de estrógeno (ER) y el grado histológico, como se muestra en la Tabla 21. Tabla 21 Requisitos de puntuación de etapa, estado del receptor y grado del cáncer de mama temprano para la inscripción en el estudio* Etapa/característica Puntos * Se requiere una puntuación total de ≥3 para pacientes con cáncer de mama con receptor hormonal positivo. Etapa clínica (pretratamiento) I/IIA 0 IIB/IIIA 1 IIIB/IIIC 2 Etapa patológica (postratamiento) 0/I 0 IIA/IIB/IIIA/IIIB 1 IIIC 2 Estado del receptor ER positivo 0 ER negativo 1 Grado nuclear Grado nuclear 1-2 0 Grado nuclear 3 1 • pacientes que recibieron quimioterapia adyuvante previa: las pacientes con TNBC debían tener enfermedad con ganglios positivos o enfermedad con ganglios negativos con un tumor primario ≥2 cm; las pacientes con cáncer de mama con receptor hormonal positivo y HER2-negativo debían tener ≥4 ganglios linfáticos positivos confirmados patológicamente. La aleatorización se estratificó según el estado del receptor hormonal (receptor hormonal positivo versus triple negativo), la quimioterapia neoadyuvante versus adyuvante previa y el uso previo de platino para el cáncer de mama (sí versus no). La principal medida de resultado de eficacia fue la supervivencia libre de enfermedad invasiva (IDFS), definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la fecha de la primera recurrencia, donde la recurrencia se define como recurrencia locorregional invasiva, recurrencia a distancia, cáncer de mama contralateral invasivo, nuevo cáncer o muerte por cualquier causa. Una medida de resultado de eficacia adicional fue la OS. Se aleatorizaron un total de 1836 pacientes, 921 a Lynparza y 915 a placebo. Las características demográficas y basales estaban bien equilibradas entre los brazos. La mediana de edad fue de 42 años. El sesenta y siete por ciento (67%) de las pacientes eran blancas, el 29% asiáticas y el 3% negras. El tres por ciento (3%) de las pacientes eran hispanas o latinas. Dos pacientes (0,2%) en el brazo de Lynparza y cuatro pacientes (0,4%) en el brazo de placebo eran hombres. El sesenta y uno por ciento (61%) de las pacientes eran premenopáusicas. El ochenta y nueve por ciento (89%) de las pacientes tenían un estado funcional ECOG de 0 y el 11% un estado funcional ECOG de 1. El ochenta y dos por ciento (82%) de las pacientes tenían TNBC y el 18% tenían enfermedad con receptor hormonal positivo. El cincuenta por ciento (50%) de las pacientes habían recibido quimioterapia neoadyuvante previa y el 50% quimioterapia adyuvante previa. El noventa y cuatro por ciento (94%) de las pacientes recibieron antraciclina y quimioterapia con taxanos. Veintiséis (26%) de las pacientes en general habían recibido platino previamente para el cáncer de mama. El noventa por ciento (90%) de las pacientes con cáncer de mama receptor hormonal positivo recibieron terapia endocrina concurrente. Las pacientes inscritas en base a los resultados de la prueba gBRCA local proporcionaron una muestra para pruebas confirmatorias retrospectivas centrales con BRACAnalysis®. De las 1836 pacientes inscritas en OlympiA, se confirmó que 1623 eran gBRCAm por Myriad BRACAnalysis®, ya sea de forma prospectiva o retrospectiva. Se demostró una mejora estadísticamente significativa en la IDFS y la OS en las pacientes del brazo de Lynparza en comparación con el brazo de placebo. Los datos de eficacia de OlympiA (FAS) se presentan en la Tabla 22 y las Figuras 6 y 7. Tabla 22 Resultados de eficacia – OlympiA * Datos del análisis interino preespecificado (86% del número de eventos para el análisis final planificado). † Basado en el modelo estratificado de riesgos proporcionales de Cox. ‡ Valor p de una prueba de log-rank estratificada. Comparado con el alfa asignado de 0.005 para IDFS y 0.015 para OS. § Los porcentajes se calculan utilizando las estimaciones de Kaplan-Meier. ¶ Datos del segundo análisis interino preespecificado de OS (en ~330 eventos IDFS). Tabletas de Lynparza (N=921) Placebo (N=915) Invasive Disease Free Survival (IDFS)* Número de eventos (%) 106 (12) 178 (20) Hazard ratio (IC del 95%)† 0.58 (0.46, 0.74) Valor p (bilateral)‡ < 0.0001 Tasa libre de eventos a 3 años, % (IC del 95%)§ 86 (82.8, 88.4) 77 (73.7, 80.1) Overall Survival¶ Número de eventos (%) 75 (8) 109 (12) Hazard ratio (IC del 95%)† 0.68 (0.50, 0.91) Valor p (bilateral)‡ 0.0091 Tasa libre de eventos a 3 años, % (IC del 95%)§ 93 (90.8, 94.4) 89 (86.7, 91) IC = intervalo de confianza. Figura 6 Curvas de Kaplan-Meier de IDFS – OlympiA Figura 7 Curvas de Kaplan-Meier de OS – OlympiA 14.5 Tratamiento del cáncer de mama metastásico HER2-negativo con mutación germinal BRCA La eficacia de Lynparza se evaluó en OlympiAD (NCT02000622), un estudio aleatorizado abierto (2:1) en pacientes con cáncer de mama metastásico gBRCAm HER2-negativo. Se requirió que los pacientes hubieran recibido tratamiento con una antraciclina (a menos que estuviera contraindicado) y un taxano, en el entorno neoadyuvante, adyuvante o metastásico. Los pacientes con enfermedad positiva para receptores hormonales debían haber progresado con al menos 1 terapia endocrina (adyuvante o metastásica), o tener una enfermedad que el proveedor de atención médica considerara inapropiada para la terapia endocrina. Se requirió que los pacientes con terapia previa con platino no tuvieran evidencia de progresión de la enfermedad durante el tratamiento con platino. No se permitió ningún tratamiento previo con un inhibidor de PARP. Los pacientes fueron aleatorizados a tabletas de Lynparza 300 mg por vía oral dos veces al día o la elección del proveedor de atención médica de quimioterapia (capecitabina, eribulina o vinorelbina, a dosis estándar) hasta la progresión o toxicidad inaceptable. La aleatorización se estratificó según el uso previo de quimioterapia para la enfermedad metastásica (sí vs no), el estado del receptor hormonal (positivo para el receptor hormonal vs triple negativo) y el uso previo de quimioterapia basada en platino (sí vs no). La principal medida de resultado de eficacia fue la PFS evaluada por revisión central independiente cegada (BICR) utilizando RECIST versión 1.1. Un total de 302 pacientes fueron aleatorizados, 205 a Lynparza y 97 a quimioterapia. Entre los 205 pacientes tratados con Lynparza, la mediana de edad fue de 44 años (rango: 22 a 76), el 65% eran blancos, el 4% eran hombres y todos los pacientes tenían un ECOG PS de 0 o 1. Aproximadamente el 50% de los pacientes tenían tumores triple negativos y el 50% tenían tumores positivos para el receptor de estrógeno y/o el receptor de progesterona y las proporciones estaban equilibradas entre los brazos de tratamiento. Los pacientes de cada brazo de tratamiento habían recibido una mediana de 1 régimen de quimioterapia previo para la enfermedad metastásica; aproximadamente el 30% no había recibido un régimen de quimioterapia previo para el cáncer de mama metastásico. El veintiún por ciento de los pacientes en el brazo de Lynparza y el 14% en el brazo de quimioterapia habían recibido terapia con platino para la enfermedad metastásica. El siete por ciento de los pacientes en cada brazo de tratamiento había recibido terapia con platino para la enfermedad localizada. De los 302 pacientes aleatorizados en OlympiAD, 299 fueron evaluados con BRACAnalysis CDx® y 297 se confirmaron como portadores de gBRCAm deletéreo o sospechado deletéreo; 202 fueron aleatorizados al brazo de Lynparza y 95 al brazo de quimioterapia elegida por el profesional de la salud. Se demostró una mejoría estadísticamente significativa en la PFS para el brazo de Lynparza en comparación con el brazo de quimioterapia. Los datos de eficacia para OlympiAD se muestran en la Tabla 23 y la Figura 8. Se observaron resultados consistentes en los subgrupos de pacientes definidos por los factores de estratificación del estudio. Un análisis exploratorio de la PFS evaluada por el investigador fue consistente con los resultados de PFS evaluados por BICR. Tabla 23 Resultados de eficacia – OlympiAD (evaluados por BICR) * El hazard ratio se deriva de una prueba de log-rank estratificada, estratificada por ER, PgR negativo versus ER y/o PgR positivo y quimioterapia previa (sí versus no). † Para PFS, el valor p (2 colas) se comparó con 0.05. ‡ Respuesta basada en respuestas confirmadas. La tasa de respuesta completa confirmada fue del 7.8% para Lynparza en comparación con el 1.5% para el brazo de quimioterapia. Comprimidos de Lynparza (n=205) Quimioterapia (n=97) Supervivencia libre de progresión Número de eventos (%) 163 (80%) 71 (73%) Mediana, meses 7.0 4.2 Hazard ratio (IC 95%)* 0.58 (0.43, 0.80) Valor p† 0.0009 Pacientes con enfermedad medible n=167 n=66 Tasa de respuesta objetiva (IC 95%)‡ 52% (44, 60) 23% (13, 35) Supervivencia global Número de eventos (%) 130 (63%) 62 (64%) Mediana, meses 19.3 17.1 Hazard ratio (IC 95%)* 0.90 (0.66, 1.23) Figura 8 Curvas de Kaplan-Meier de supervivencia libre de progresión – OlympiAD 14.6 Tratamiento de mantenimiento de primera línea de adenocarcinoma pancreático metastásico con mutación germinal BRCA La eficacia de Lynparza se evaluó en POLO (NCT02184195), un ensayo aleatorizado (3:2), doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico. Los pacientes debían tener adenocarcinoma pancreático metastásico con una mutación germinal BRCA deletérea o sospechada deletérea (gBRCAm) y ausencia de progresión de la enfermedad después de recibir quimioterapia de primera línea basada en platino durante al menos 16 semanas. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir comprimidos de Lynparza 300 mg por vía oral dos veces al día o placebo hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La principal medida de resultado de eficacia fue la PFS por BICR usando RECIST, versión 1.1 modificada para evaluar a los pacientes con respuesta clínica completa al inicio que se evaluaron como sin evidencia de enfermedad a menos que hubieran progresado en función de la aparición de nuevas lesiones. Las medidas de resultado de eficacia adicionales fueron OS y ORR. Un total de 154 pacientes fueron aleatorizados, 92 a Lynparza y 62 a placebo. La mediana de edad fue de 57 años (rango de 36 a 84); el 54% eran hombres; el 92% eran blancos, el 4% asiáticos y el 3% negros; el ECOG PS basal fue 0 (67%) o 1 (31%). La mediana de tiempo desde el inicio de la quimioterapia de primera línea basada en platino hasta la aleatorización fue de 5,8 meses (rango de 3,4 a 33,4 meses). El setenta y cinco por ciento (75%) de los pacientes recibieron FOLFIRINOX con una mediana de 9 ciclos (rango de 4 a 61), el 8% recibió FOLFOX o XELOX, el 4% recibió GEMOX y el 3% recibió gemcitabina más cisplatino; el 49% logró una respuesta completa o parcial a la quimioterapia basada en platino. Todos los pacientes tenían una mutación germinal deletérea o sospechada deletérea en BRCA detectada por el Myriad BRACAnalysis® o BRACAnalysis CDx® en un laboratorio central solamente (n=106), prueba local de BRCA solamente (n=4), o ambas pruebas local y central (n=44). Entre los 150 pacientes con resultados de pruebas centrales, 30% tenían una mutación en BRCA1; 69% tenían una mutación en BRCA2; y 1 paciente (1%) tenía mutaciones tanto en BRCA1 como en BRCA2. POLO demostró una mejora estadísticamente significativa en la SLP evaluada por BICR en pacientes aleatorizados a Lynparza en comparación con placebo. El análisis final de SG no alcanzó significación estadística. Los resultados de eficacia de POLO se proporcionan en la Tabla 24 y la Figura 9. Tabla 24 Resultados de eficacia – POLO (evaluados por BICR) * Número de eventos: Progresión – Lynparza 55, placebo 44; muerte antes de progresión documentada por BICR – Lynparza 5, placebo 0. † Hazard ratio, IC del 95% y valor p calculados a partir de una prueba de log-rank. Un hazard ratio <1 favorece a Lynparza. Comprimidos de Lynparza (n=92) Placebo (n=62) Supervivencia libre de progresión Número de eventos (%)* 60 (65) 44 (71) Mediana, meses (IC del 95%) 7.4 (4.1, 11.0) 3.8 (3.5, 4.9) Hazard ratio† (IC del 95%) 0.53 (0.35, 0.81) Valor p 0.0035 Supervivencia global Número de eventos (%) 61 (66) 47 (76) Mediana, meses (IC del 95%) 19.0 (15.3, 26.3) 19.2 (14.3, 26.1) Hazard ratio† (IC del 95%) 0.83 (0.56, 1.22) Valor p 0.3487 Pacientes con enfermedad medible n=78 n=52 Tasa de respuesta objetiva (IC del 95%) 23% (14, 34) 12% (4, 23) Respuesta completa (%) 2 (2.6) 0 Respuesta parcial (%) 16 (21) 6 (12) Duración de la respuesta (DOR) Mediana de tiempo en meses (IC del 95%) 25 (15, NC) 4 (2, NC) NC No calculable. Figura 9 Curvas de Kaplan-Meier de supervivencia libre de progresión evaluada por BICR – POLO 14.7 Cáncer de próstata metastásico resistente a la castración con mutación en el gen HRR La eficacia de Lynparza se evaluó en PROfound (NCT02987543), un ensayo aleatorizado, abierto y multicéntrico que evaluó la eficacia de Lynparza 300 mg dos veces al día versus un brazo comparador de elección del investigador de enzalutamida o acetato de abiraterona en hombres con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC). Todos los pacientes recibieron un análogo de GnRH o tenían orquiectomía bilateral previa. Los pacientes debían haber progresado con enzalutamida o abiraterona previas para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico y/o CRPC y tener una mutación tumoral en uno de los 15 genes involucrados en la vía de reparación por recombinación homóloga (HRR). Los pacientes se dividieron en dos cohortes según el estado de la mutación del gen HRR. Los pacientes con mutaciones en BRCA1, BRCA2 o ATM se aleatorizaron en la Cohorte A; los pacientes con mutaciones entre otros 12 genes involucrados en la vía HRR (BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D o RAD54L) se aleatorizaron en la Cohorte B; los pacientes con comutaciones (BRCA1, BRCA2 o ATM más un gen de la Cohorte B) se asignaron a la Cohorte A. Aunque los pacientes con mutaciones del gen PPP2R2A se inscribieron en el ensayo, Lynparza no está indicado para el tratamiento de pacientes con esta mutación genética debido a una relación riesgo-beneficio desfavorable. Los pacientes se aleatorizaron (2:1), 256 al brazo de Lynparza y 131 al brazo de enzalutamida o acetato de abiraterona; en la Cohorte A había 245 (162 en el brazo de Lynparza y 83 en el brazo de enzalutamida o acetato de abiraterona) y en la Cohorte B había 142 pacientes (94 en el brazo de Lynparza y 48 en el brazo de enzalutamida o acetato de abiraterona). La aleatorización se estratificó según la administración previa de quimioterapia con taxanos y la presencia de enfermedad medible por RECIST 1.1. El tratamiento continuó hasta la progresión radiológica objetiva de la enfermedad determinada por BICR. Tras la progresión radiológica confirmada por BICR, los pacientes aleatorizados a enzalutamida o acetato de abiraterona tuvieron la opción de cambiar a Lynparza. Los pacientes con mutaciones del gen HRR se identificaron mediante pruebas basadas en tejidos utilizando el ensayo clínico Foundation Medicine FoundationOne® HRR realizado en un laboratorio central. La determinación del estado de mutación HRR somática o germinal deletérea o sospechada deletérea de acuerdo con la clasificación de mutaciones aprobada por la FDA y los criterios de prueba para el ensayo basado en tejido Foundation Medicine F1CDx y la evaluación del estado germinal-BRCA utilizando el ensayo basado en sangre Myriad BRACAnalysis CDx se realizó retrospectivamente. La representación de las mutaciones genéticas individuales por cohorte se proporciona en la Tabla 25. No se inscribieron pacientes que tuvieran mutaciones en dos de los 15 genes HRR preespecificados: FANCL y RAD51C. Tabla 25 Frecuencia de pacientes con mutaciones HRR inscritos en PROfound * Tres pacientes con mutaciones únicas del gen BRCA2 o ATM y 1 paciente con mutaciones concurrentes de los genes BRCA2+CDK12 se asignaron incorrectamente a la Cohorte B. † Lynparza no está indicado para pacientes con mutaciones PPP2R2A. ‡ Los pacientes con mutaciones concurrentes (BRCA1, BRCA2 o ATM más un gen de la Cohorte B) se asignaron a la Cohorte A. Mutación HRR Cohorte A N=245 n (%) Cohorte B* N=142 n (%) Mutación única 224 (91) 135 (95) BRCA2 127 (52) 1 (<1) ATM 84 (34) 2 (1) BRCA1 13 (5) 0 CDK12 0 89 (63) CHEK2 0 12 (8) PPP2R2A† 0 10 (7) RAD51B 0 5 (4) RAD54L 0 5 (4) PALB2 0 4 (3) BRIP1 0 3 (2) CHEK1 0 2 (1) BARD1 0 1 (<1) RAD51D 0 1 (<1) Mutación coocurrente‡ 21 (9) 7 (5) En la Cohorte A+B, la mediana de edad fue de 69 años (rango: 47 a 91 años) en ambos brazos; el 69 % eran de raza blanca, el 29 % asiática y el 1 % de raza negra. La puntuación de estado funcional del ECOG fue de 0 o 1 en la mayoría de los pacientes (95 %) en ambos brazos. En los pacientes tratados con Lynparza, la proporción de pacientes con enfermedad medible por RECIST 1.1 en la visita inicial fue del 58 %, de los cuales el 17 % presentaban metástasis pulmonares y el 10 % metástasis hepáticas. Al momento de la asignación al azar, el 66 % de los pacientes habían recibido quimioterapia previa con taxanos, el 40 % había recibido enzalutamida, el 38 % acetato de abiraterona, y el 20 % tanto enzalutamida como acetato de abiraterona. Las características de los pacientes estaban bien equilibradas entre los brazos del tratamiento. El criterio principal de valoración de la eficacia del estudio fue la supervivencia libre de progresión radiológica (rPFS) (Cohorte A), determinada por el BICR utilizando los criterios RECIST versión 1.1 y los criterios del Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3 (PCWG3) (hueso). Los criterios de valoración adicionales de eficacia incluyeron la tasa de respuesta objetiva confirmada (ORR) (Cohorte A), la rPFS (Cohortes A+B combinadas) evaluada por el BICR y la supervivencia global (OS) (Cohorte A). PROfound demostró una mejoría estadísticamente significativa en la rPFS evaluada por el BICR para Lynparza en comparación con la elección del investigador de enzalutamida o acetato de abiraterona en la Cohorte A y en la Cohorte A+B. En un análisis exploratorio para los pacientes de la Cohorte B, la mediana de rPFS fue de 4,8 meses para Lynparza frente a 3,3 meses para el comparador con un HR de 0,88 (IC del 95%: 0,58; 1,36). El criterio principal de valoración de eficacia se apoyó en una mejoría estadísticamente significativa de la ORR determinada por el BICR para los pacientes con enfermedad medible al inicio del estudio en la Cohorte A. En la Cohorte B, la ORR determinada por el BICR fue del 3,7 % (IC del 95 %: 0,5; 12,7) en los pacientes tratados con Lynparza y del 8,3 % (IC del 95 %: 1,0; 27,0) en los pacientes tratados con enzalutamida o acetato de abiraterona. El análisis final de la supervivencia global (OS) demostró una mejoría estadísticamente significativa en la OS en los pacientes asignados aleatoriamente a Lynparza en comparación con los pacientes del brazo de enzalutamida o acetato de abiraterona en la Cohorte A. En las Tablas 26 y 27, y en las Figuras 10 y 11 se presentan los resultados de eficacia de PROfound. Tabla 26 Resultados de eficacia – PROfound (evaluados por el BICR) * Aunque se incluyeron 10 pacientes con mutación en PPP2R2A en todos los análisis de la Cohorte A+B, Lynparza no está indicado para esta población debido a una relación beneficio-riesgo desfavorable. † El HR y el IC se calcularon usando un modelo de riesgos proporcionales de Cox ajustado por el uso previo de taxano y enfermedad medible. Un HR <1 favorece a Lynparza 300 mg administrado por vía oral dos veces al día. ‡ El análisis se realizó usando la prueba de log-rank estratificada por el uso previo de taxano y la enfermedad medible. Cohorte A Cohorte A+B* Comprimidos de Lynparza (n=162) Enzalutamida o acetato de abiraterona (n=83) Comprimidos de Lynparza (n=256) Enzalutamida o acetato de abiraterona (n=131) Supervivencia libre de progresión radiológica (rPFS) Número de eventos (%) 106 (65) 68 (82) 180 (70) 99 (76) Mediana (IC del 95 %), en meses 7,4 (6,2; 9,3) 3,6 (1,9; 3,7) 5,8 (5,5; 7,4) 3,5 (2,2; 3,7) Hazard ratio (IC del 95 %)† 0,34 (0,25; 0,47) 0,49 (0,38; 0,63) Valor p‡ <0,0001 <0,0001 ORR confirmada Pacientes con enfermedad medible al inicio n=84 n=43 – – ORR, n (%) 28 (33) 1 (2) – – (IC del 95%) (23, 45) (0, 12) – – Valor p <0.0001 – Supervivencia general n=162 n=83 – – Número de eventos (%) 91 (56) 57 (69) – – Mediana (IC del 95%), en meses 19.1 (17.4, 23.4) 14.7 (11.9, 18.8) – – Razón de riesgo (IC del 95%)† 0.69 (0.50, 0.97) – Valor p‡ 0.0175 – IC Intervalo de confianza Figura 10 Curvas de Kaplan-Meier de rPFS evaluada por BICR – PROfound – Cohorte A Se observaron resultados consistentes en los análisis exploratorios de rPFS para los pacientes que recibieron o no recibieron terapia previa con taxanos y para aquellos con mutaciones BRCA germinales identificadas utilizando el ensayo Myriad BRACAnalysis CDx en comparación con aquellos con mutaciones BRCA identificadas utilizando el ensayo Foundation Medicine F1CDx. Figura 11 Curvas de Kaplan-Meier de supervivencia general – PROfound – Cohorte A Los datos de respuesta por mutaciones HRR para los pacientes en el brazo de Lynparza se presentan en la Tabla 27. En el brazo comparador de las Cohortes A y B, un total de tres pacientes lograron una respuesta parcial, incluido un paciente con una mutación ATM sola y 2 pacientes con mutaciones concurrentes (uno con PALB2+PPP2R2A y uno con CDK12+PALB2). Tabla 27 Tasa de respuesta y duración de la respuesta por mutación HRR en pacientes con enfermedad medible al inicio en el brazo de Lynparza – PROfound (evaluado por BICR) * Ningún paciente con mutación FANCL o RAD51C se inscribió. Tres pacientes con mutaciones PPP2R2A tenían enfermedad medible, sin embargo, Lynparza no está indicado para pacientes con mutación PPP2R2A. † En pacientes con una sola mutación BRCA2, la mediana de duración de la respuesta en el brazo de Lynparza (n=24) fue de 5.6 meses (IC del 95%: 5.5, 9.2). En los 3 respondedores con una sola mutación ATM en el brazo de Lynparza, la duración de la respuesta varió de 5.8+ a 9.0 meses. En los 2 respondedores con una sola mutación CDK12 en el brazo de Lynparza, la duración de la respuesta fue de 3.7 y 7.2 meses. + denota respuesta en curso. Mutación HRR* Pacientes (N=138) ORR confirmada† n (%) IC del 95% Mutación única BRCA2 43 24 (56) (40, 71) ATM 30 3 (10) (2, 27) CDK12 34 2 (6) (1, 20) BRCA1 6 SD, PD (4), NE NA CHEK2 4 SD (2), PD (2) NA BRIP1 2 SD, PD NA PALB2 2 SD, PD NA CHEK1 1 PD NA RAD51B 1 SD NA RAD51D 1 PD NA RAD54L 1 SD NA Mutaciones concurrentes BRCA2/CDK12 2 PR, SD NA BRCA2/ATM 2 SD, SD NA BRCA2/BARD1 1 PD NA BRCA2/CHEK2 14 ESTUDIOS CLÍNICOS Tabla 28 Resultados de eficacia – PROpel (Pacientes con BRCAm) * Evaluado por el investigador. † Calculado utilizando un modelo de riesgos proporcionales de Cox univariable no estratificado. Lynparza/abiraterona N = 47 Placebo/abiraterona N = 38 Supervivencia libre de progresión radiológica (rPFS)* Eventos, n (%) 14 (30) 28 (74) Mediana (IC del 95%), meses NR (NR, NR) 8 (6, 15) Hazard ratio (IC del 95%)† 0.24 (0.12, 0.45) 14.8 Tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración con mutación BRCA en combinación con abiraterona y prednisona o prednisolona La eficacia de Lynparza en el tratamiento de pacientes con mCRPC se investigó en PROpel (NCT03732820), un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico que comparó la eficacia de Lynparza en combinación con abiraterona frente a placebo más abiraterona para pacientes con mCRPC. Los pacientes (n=796) fueron aleatorizados (1:1) para recibir comprimidos de Lynparza 300 mg por vía oral dos veces al día en combinación con abiraterona 1000 mg diarios (n=399) en comparación con placebo más abiraterona (n=397). Todos los pacientes recibieron prednisona o prednisolona 5 mg dos veces al día y un análogo de GnRH u orquiectomía bilateral previa. Se excluyeron los pacientes con tratamiento previo con abiraterona. Se permitió el tratamiento previo con docetaxel para el cáncer de próstata localizado o metastásico sensible a hormonas (mHSPC). La aleatorización se estratificó por metástasis (solo óseas, viscerales u otras) y el tratamiento con docetaxel en la etapa de mHSPC (sí o no). El tratamiento con Lynparza se continuó hasta la progresión de la enfermedad radiológica objetiva determinada por el investigador o toxicidad inaceptable. El estado de la mutación del gen BRCA (BRCAm) se evaluó después de la aleatorización y antes del análisis primario mediante pruebas de tejido tumoral y ctDNA basadas en NGS. Se utilizaron los criterios de clasificación de BRCAm en consonancia con los ensayos aprobados por la FDA para determinar el estado de mutación deletérea y sospechada deletérea somática o germinal de los pacientes. La principal medida de resultado de eficacia fue la rPFS evaluada por el investigador de acuerdo con los criterios RECIST, versión 1.1 y del Prostate Cancer Working Group (PCWG3) (hueso). La supervivencia general (OS) fue una medida de resultado de eficacia adicional. De los 796 pacientes evaluados, 85 (11%) tenían BRCAm determinada por una prueba de ctDNA positiva (9%) o una prueba de tejido tumoral (6%). Entre estos 85 pacientes, la mediana de edad fue de 68 años (rango de 43 a 85) y el 67% tenían 65 años o más; el 72% eran blancos, el 22% asiáticos y el 2% negros o afroamericanos; el 66% tenían un estado funcional ECOG (PS) 0 y el 34% tenían un PS ECOG 1; el 25% había recibido tratamiento previo con docetaxel para mHSPC; el 53% tenía metástasis solo óseas, el 15% tenía metástasis viscerales y el 32% tenía otras metástasis. Se observó una mejora estadísticamente significativa en la rPFS para Lynparza/abiraterona en comparación con placebo/abiraterona en la población por intención de tratar (ITT). En un análisis exploratorio en el subgrupo de 711 pacientes sin una BRCAm identificada, el hazard ratio de rPFS fue 0.77 (IC del 95%: 0.63, 0.96) y el hazard ratio de OS fue 0.92 (IC del 95%: 0.74, 1.14), lo que indica que la mejora en la población ITT se atribuyó principalmente a los resultados observados en el subgrupo de pacientes con BRCAm. Los resultados de un análisis exploratorio en el subgrupo de 85 pacientes en PROpel con BRCAm se resumen en la Tabla 28 y las Figuras 12 y 13. Los resultados de la evaluación del BICR fueron consistentes con los resultados de rPFS evaluados por el investigador. Supervivencia global (SG) Eventos, n (%) 13 (28) 25 (66) Mediana (IC del 95 %), meses NR (NR, NR) 23 (18, 34) Hazard ratio (IC del 95 %)† 0.30 (0.15, 0.59) NR: No alcanzado. Figura 12 Curvas de Kaplan-Meier de rPFS – PROpel (Pacientes con BRCAm, Evaluación del Investigador) Figura 13 Curvas de Kaplan-Meier de SG – PROpel (Pacientes con BRCAm) 16 PRESENTACIÓN/CONSERVACIÓN Y MANIPULACIÓN Lynparza está disponible en comprimidos de 150 mg y 100 mg. • Los comprimidos de 150 mg: comprimidos recubiertos con película, de color verde a verde/gris, ovalados, biconvexos, con la inscripción “OP150” en un lado y lisos en el reverso, están disponibles en: ∘ Frascos de 60 comprimidos (NDC 0310-0679-60) y ∘ Frascos de 120 comprimidos (NDC 0310-0679-12). • Los comprimidos de 100 mg: comprimidos recubiertos con película, de color amarillo a amarillo oscuro, ovalados, biconvexos, con la inscripción “OP100” en un lado y lisos en el reverso, están disponibles en: ∘ Frascos de 60 comprimidos (NDC 0310-0668-60) y ∘ Frascos de 120 comprimidos (NDC 0310-0668-12). Conservar a una temperatura entre 20 °C y 25 °C (68 °F a 77 °F), se permiten excursiones entre 15 °C y 30 °C (59 °F a 86 °F) [consulte la temperatura ambiente controlada según la USP]. Conservar en el frasco original para proteger de la humedad. 17 INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO AL PACIENTE Aconseje al paciente que lea el etiquetado para el paciente aprobado por la FDA (Guía de medicación). MDS/AML Aconseje a los pacientes que se comuniquen con su proveedor de atención médica si experimentan debilidad, cansancio, fiebre, pérdida de peso, infecciones frecuentes, moretones, sangrado fácil, dificultad para respirar, sangre en la orina o las heces, y/o hallazgos de laboratorio de recuentos bajos de células sanguíneas, o la necesidad de transfusiones de sangre. Esto puede ser un signo de toxicidad hematológica o un problema de médula ósea poco común más grave llamado “síndrome mielodisplásico” (MDS) o “leucemia mieloide aguda” (AML), que se ha reportado en pacientes tratados con Lynparza [ver Advertencias y precauciones (5.1)]. Neumonitis Aconseje a los pacientes que se comuniquen con su proveedor de atención médica si experimentan algún síntoma respiratorio nuevo o que empeora, incluida dificultad para respirar, fiebre, tos o sibilancias [ver Advertencias y precauciones (5.2)]. Tromboembolismo venoso Aconseje a los pacientes que informen inmediatamente cualquier signo o síntoma de tromboembolismo, como dolor o hinchazón en una extremidad, dificultad para respirar, dolor en el pecho, taquipnea y taquicardia [ver Advertencias y precauciones (5.3)]. Toxicidad embriofetal Informe a las mujeres embarazadas sobre el riesgo para el feto y la posible pérdida del embarazo. Aconseje a las mujeres que informen a su proveedor de atención médica sobre un embarazo conocido o sospechado [ver Uso en poblaciones específicas (8.1)]. Aconseje a las mujeres en edad reproductiva que utilicen anticoncepción eficaz durante el tratamiento con Lynparza y durante 6 meses después de la última dosis [ver Uso en poblaciones específicas (8.3)]. Aconseje a los pacientes masculinos con parejas femeninas en edad reproductiva o que estén embarazadas que utilicen anticoncepción eficaz durante el tratamiento y durante 3 meses después de recibir la última dosis de Lynparza. Aconseje a los pacientes masculinos que no donen esperma durante la terapia y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de Lynparza [ver Advertencias y precauciones (5.4) y Uso en poblaciones específicas (8.3)]. Lactancia Aconseje a las pacientes que no amamanten mientras toman Lynparza y durante un mes después de recibir la última dosis [ver Uso en poblaciones específicas (8.2)]. Interacciones medicamentosas Aconseje a los pacientes y cuidadores que informen a su proveedor de atención médica sobre todos los medicamentos concomitantes, incluidos medicamentos recetados, medicamentos de venta libre, vitaminas y productos a base de hierbas. Informe a los pacientes que eviten el pomelo, el jugo de pomelo, las naranjas amargas y el jugo de naranja amarga mientras toman Lynparza [ver Interacciones medicamentosas (7.2)]. Náuseas/Vómitos Aconseje a los pacientes que las náuseas y/o vómitos leves o moderados son muy comunes en los pacientes que reciben Lynparza y que deben comunicarse con su proveedor de atención médica, quien les aconsejará sobre las opciones de tratamiento antiemético disponibles [ver Reacciones adversas (6.1)]. Distribuido por: AstraZeneca Pharmaceuticals LP Wilmington, DE 19850 © AstraZeneca 2023 GUÍA DEL MEDICAMENTO Guía de medicación Lynparza® (Lin-par-zah) (olaparib) tabletas ¿Cuál es la información más importante que debo saber sobre Lynparza? Lynparza puede causar efectos secundarios graves, que incluyen: Problemas de la médula ósea llamados síndrome mielodisplásico (MDS) o leucemia mieloide aguda (AML). Algunas personas que han recibido tratamiento previo con quimioterapia, radioterapia o ciertos otros medicamentos para su cáncer han desarrollado MDS o AML durante el tratamiento con Lynparza. MDS o AML pueden provocar la muerte. Si desarrolla MDS o AML, su proveedor de atención médica suspenderá el tratamiento con Lynparza. Los síntomas de recuentos bajos de células sanguíneas son comunes durante el tratamiento con Lynparza, pero pueden ser un signo de problemas graves de la médula ósea, incluidos MDS o AML. Los síntomas pueden incluir: • debilidad • pérdida de peso • fiebre • infecciones frecuentes • sangre en la orina o heces • dificultad para respirar • sentirse muy cansado • moretones o sangrado con más facilidad Su proveedor de atención médica le hará análisis de sangre para verificar sus recuentos de células sanguíneas: • antes del tratamiento con Lynparza • cada mes durante el tratamiento con Lynparza • semanalmente si tiene recuentos bajos de células sanguíneas que duran mucho tiempo. Su proveedor de atención médica puede suspender el tratamiento con Lynparza hasta que mejoren sus recuentos de células sanguíneas. Problemas pulmonares (neumonitis). Informe a su proveedor de atención médica si tiene síntomas nuevos o que empeoran de problemas pulmonares, incluida dificultad para respirar, fiebre, tos o sibilancias. Su proveedor de atención médica puede realizar una radiografía de tórax si tiene alguno de estos síntomas. Su proveedor de atención médica puede suspender temporal o completamente el tratamiento si desarrolla neumonitis. La neumonitis puede provocar la muerte. Coágulos de sangre (tromboembolismo venoso). Algunas personas pueden desarrollar un coágulo de sangre en una vena profunda, generalmente en la pierna (trombosis venosa), o un coágulo en los pulmones (embolia pulmonar) que puede ser grave o provocar la muerte. Informe a su proveedor de atención médica de inmediato si tiene algún síntoma como dolor o hinchazón en una extremidad, dificultad para respirar, dolor en el pecho, respiración más rápida de lo normal (taquipnea) o latidos cardíacos más rápidos de lo normal (taquicardia). Su proveedor de atención médica lo monitoreará para detectar estos síntomas y puede recetarle un medicamento anticoagulante. ¿Qué es Lynparza? Lynparza es un medicamento recetado que se usa para tratar a adultos que tienen: • cáncer de ovario avanzado, cáncer de trompas de Falopio o cáncer peritoneal primario con cierto tipo de gen BRCA anormal heredado (germinal) o adquirido (somático). Lynparza se usa solo como tratamiento de mantenimiento después de que el cáncer haya respondido a su primer tratamiento con quimioterapia a base de platino. Su proveedor de atención médica realizará una prueba para asegurarse de que Lynparza sea adecuado para usted. • cáncer de ovario avanzado, cáncer de trompas de Falopio o cáncer peritoneal primario con cierto tipo de gen BRCA anormal o una prueba de tumor de laboratorio positiva para inestabilidad genómica llamada HRD. Lynparza se usa en combinación con otro medicamento contra el cáncer, bevacizumab, como tratamiento de mantenimiento después de que el cáncer haya respondido a su primer tratamiento con quimioterapia a base de platino. Su proveedor de atención médica realizará una prueba para asegurarse de que Lynparza sea adecuado para usted. • cáncer de ovario, cáncer de trompas de Falopio o cáncer peritoneal primario con cierto tipo de gen BRCA anormal heredado (germinal) o adquirido (somático). Lynparza se usa como tratamiento de mantenimiento cuando el cáncer ha regresado. Lynparza se usa después de que el cáncer haya respondido al tratamiento con quimioterapia a base de platino. Su proveedor de atención médica realizará una prueba para asegurarse de que Lynparza sea adecuado para usted. • cáncer de mama temprano con receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) negativo con cierto tipo de gen BRCA anormal heredado (germinal). Lynparza se administra después de la cirugía (el tratamiento después de la cirugía se llama terapia adyuvante). Debería haber recibido medicamentos de quimioterapia antes o después de la cirugía para extirpar el tumor. Su proveedor de atención médica realizará una prueba para asegurarse de que Lynparza sea adecuado para usted. • cierto tipo de cáncer de mama con gen BRCA anormal heredado, receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) negativo que se ha propagado a otras partes del cuerpo (metastásico). Debería haber recibido medicamentos de quimioterapia, ya sea antes o después de que su cáncer se haya propagado. Si tiene una enfermedad con receptor hormonal (HR) positivo, debería haber sido tratado con terapia hormonal. Su proveedor de atención médica realizará una prueba para asegurarse de que Lynparza sea adecuado para usted. • cáncer de páncreas metastásico con cierto tipo de gen BRCA anormal heredado. Lynparza se usa como tratamiento de mantenimiento después de que su cáncer no haya progresado durante al menos 16 semanas de tratamiento con quimioterapia a base de platino. Su proveedor de atención médica realizará una prueba para asegurarse de que Lynparza sea adecuado para usted. • cáncer de próstata con ciertos genes anormales heredados o adquiridos llamados genes de reparación por recombinación homóloga (HRR). Lynparza se usa cuando el cáncer se ha diseminado a otras partes del cuerpo (metastásico) y ya no responde a un tratamiento médico o quirúrgico que reduce la testosterona, y ha progresado después del tratamiento con enzalutamida o abiraterona. Su proveedor de atención médica realizará una prueba para asegurarse de que Lynparza sea adecuado para usted. • cáncer de próstata con cierto tipo de gen BRCA anormal heredado o adquirido que se ha propagado a otras partes del cuerpo (metastásico) y ya no responde a un tratamiento médico o quirúrgico que reduce la testosterona. Lynparza se usa en combinación con otro medicamento contra el cáncer, abiraterona, junto con el medicamento esteroide, prednisona o prednisolona. Su proveedor de atención médica realizará una prueba para asegurarse de que Lynparza sea adecuado para usted. No se sabe si Lynparza es seguro y eficaz en niños. Antes de tomar Lynparza, informe a su proveedor de atención médica sobre todas sus afecciones médicas, incluso si usted: Guía de medicación • tiene problemas pulmonares o respiratorios • tiene problemas renales • está embarazada, se embaraza o planea quedar embarazada. Lynparza puede dañar a su bebé por nacer y puede causar pérdida del embarazo (aborto espontáneo). ∘ Si puede quedar embarazada, su proveedor de atención médica puede hacer una prueba de embarazo antes de que comience el tratamiento con Lynparza. ∘ Las mujeres que pueden quedar embarazadas deben usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con Lynparza y durante 6 meses después de la última dosis de Lynparza. Hable con su proveedor de atención médica sobre los métodos anticonceptivos que pueden ser adecuados para usted. Informe a su proveedor de atención médica de inmediato si queda embarazada o cree que podría estar embarazada después del tratamiento con Lynparza. ∘ Los hombres con parejas femeninas que están embarazadas o pueden quedar embarazadas deben usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con Lynparza y durante 3 meses después de la última dosis de Lynparza. ∘ No done esperma durante el tratamiento con Lynparza y durante 3 meses después de su última dosis. • está amamantando o planea amamantar. Se desconoce si Lynparza pasa a la leche materna. No amamante durante el tratamiento con Lynparza y durante 1 mes después de recibir la última dosis de Lynparza. Hable con su proveedor de atención médica sobre la mejor manera de alimentar a su bebé durante este tiempo. Informe a su proveedor de atención médica sobre todos los medicamentos que toma, incluidos los medicamentos recetados y de venta libre, las vitaminas y los suplementos a base de hierbas. Tomar Lynparza y ciertos otros medicamentos puede afectar el funcionamiento de Lynparza y puede causar efectos secundarios. ¿Cómo debo tomar Lynparza? • Tome los comprimidos de Lynparza exactamente como le indique su proveedor de atención médica. • No cambie su dosis ni deje de tomar Lynparza a menos que su proveedor de atención médica se lo indique. Su proveedor de atención médica puede suspender temporalmente el tratamiento con Lynparza o cambiar su dosis de Lynparza si experimenta efectos secundarios. • Su proveedor de atención médica decidirá cuánto tiempo permanecerá en tratamiento. • Tome Lynparza por vía oral 2 veces al día con o sin alimentos. • Cada dosis debe tomarse con aproximadamente 12 horas de diferencia. • Trague los comprimidos de Lynparza enteros. No los mastique, triture, disuelva ni divida. • Si está tomando Lynparza para el cáncer de mama temprano y tiene una enfermedad con receptores hormonales positivos, debe continuar tomando la terapia hormonal durante su tratamiento con Lynparza. • Si está tomando Lynparza para el cáncer de próstata y está recibiendo terapia con análogos de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), debe continuar con este tratamiento durante su tratamiento con Lynparza a menos que se haya sometido a una cirugía para reducir la cantidad de testosterona en su cuerpo (castración quirúrgica). • Si olvida una dosis de Lynparza, tome su próxima dosis a la hora programada habitual. No tome una dosis extra para compensar una dosis olvidada. • Si toma demasiado Lynparza, llame a su proveedor de atención médica o vaya a la sala de emergencias del hospital más cercano de inmediato. ¿Qué debo evitar mientras tomo Lynparza? Evite el pomelo, el jugo de pomelo, las naranjas amargas y el jugo de naranja amarga durante el tratamiento con Lynparza, ya que pueden aumentar el nivel de Lynparza en la sangre. ¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de Lynparza? Lynparza puede causar efectos secundarios graves. Consulte “¿Cuál es la información más importante que debo saber sobre Lynparza?” Los efectos secundarios más comunes de Lynparza cuando se usa solo son: • náuseas o vómitos. Informe a su proveedor de atención médica si tiene náuseas o vómitos. Su proveedor de atención médica puede recetar medicamentos para tratar estos síntomas. • cansancio o debilidad • recuentos bajos de glóbulos rojos • diarrea • pérdida del apetito • dolor de cabeza • cambios en la forma en que sabe la comida • tos • recuentos bajos de glóbulos blancos • dificultad para respirar • mareos • indigestión o acidez estomacal • recuentos bajos de plaquetas Los efectos secundarios más comunes de Lynparza cuando se usa en combinación con bevacizumab son: • náuseas o vómitos. Informe a su proveedor de atención médica si tiene náuseas o vómitos. Su proveedor de atención médica puede recetar medicamentos para tratar estos síntomas. • cansancio o debilidad • recuentos bajos de glóbulos rojos • recuentos bajos de glóbulos blancos • diarrea • infección del tracto urinario • dolor de cabeza Los efectos secundarios más comunes de Lynparza cuando se usa en combinación con abiraterona son: • recuentos bajos de glóbulos rojos • cansancio o debilidad • náuseas o vómitos. Informe a su proveedor de atención médica si tiene náuseas o vómitos. Su proveedor de atención médica puede recetar medicamentos para tratar estos síntomas. • diarrea • pérdida de apetito • recuentos bajos de glóbulos blancos • mareos • dolor abdominal Estos no son todos los posibles efectos secundarios de Lynparza. Llame a su proveedor de atención médica para obtener asesoramiento médico sobre los efectos secundarios. Puede informar efectos secundarios a la FDA al 1-800-FDA-1088. ¿Cómo debo almacenar Lynparza? • Almacene Lynparza a temperatura ambiente, entre 68 °F y 77 °F (20 °C a 25 °C). • Almacene Lynparza en el frasco original para protegerlo de la humedad. Mantenga Lynparza y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños. Información general sobre el uso seguro y eficaz de Lynparza. Los medicamentos a veces se recetan para fines distintos a los enumerados en una Guía de medicación. No use Lynparza para una afección para la cual no fue recetado. No le dé Lynparza a otras personas, incluso si tienen los mismos síntomas que usted. Puede dañarlos. Puede preguntar a su proveedor de atención médica o farmacéutico para obtener información sobre Lynparza que está escrita para profesionales de la salud. ¿Cuáles son los ingredientes de Lynparza? Ingrediente activo: olaparib Ingredientes inactivos: El comprimido contiene: copovidona, manitol, dióxido de silicio coloidal y fumarato de estearilo de sodio El recubrimiento del comprimido contiene: hipromelosa, polietilenglicol 400, dióxido de titanio, óxido férrico amarillo y óxido ferrosofárrico (sólo comprimidos de 150 mg) Lynparza es una marca registrada del grupo de compañías AstraZeneca. © AstraZeneca 2023 Distribuido por: AstraZeneca Pharmaceuticals LP Wilmington, DE 19850 Para obtener más información, llame al 1-800-236-9933 o visite www.Lynparza.com. Esta Guía de Medicación ha sido aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. Revisado: 11/2023 ETIQUETA DEL PAQUETE/ETIQUETA PRINCIPAL DE LA PANTALLA – 100 mg NDC 0310-0668-60 Lynparza® (olaparib) tabletas 100 mg Dispense la Guía de medicación adjunta a cada paciente. 60 Tabletas Rx solamente AstraZeneca ETIQUETA/EMPAQUE PANTALLA PRINCIPAL – 150 mg NDC 0310-0679-12 Lynparza® (olaparib) comprimidos 150 mg Dispense la Guía de medicación adjunta a cada paciente. 120 Comprimidos Rx only AstraZeneca Tags: Cáncer de mamaCáncer de ovario Cáncer de páncreas Cáncer de próstata PARP-2 PARP-3 PARP1 Related Posts TERIFLUNOMIDE tablet Fabricante de medicamentos: Aurobindo Pharma Limited     (Updated: 2024-10-11) Tags: DHODHEsclerosis Múltiple (EM) ASPECTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓNEstos aspectos destacados no incluyen toda la información necesaria para usar las TABLETAS DE TERIFLUNOMIDA de forma segura y eficaz. Consulte la información completa de prescripción para las TABLETAS DE… More ... 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