2.1 Dosis para adultos

Inicie el tratamiento con 5 mg una vez al día, con o sin tadalafilo 20 mg una vez al día. A intervalos de 4 semanas, se puede aumentar la dosis de ambrisentán o tadalafilo, según sea necesario y se tolere, a ambrisentán 10 mg o tadalafilo 40 mg.

No divida, triture ni mastique los comprimidos.

2.2 Prueba de embarazo en mujeres en edad fértil

Inicie el tratamiento con ambrisentán en mujeres en edad fértil solo después de una prueba de embarazo negativa. Realice pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento [véase Uso en poblaciones específicas (8.3)].

4.1 Embarazo

Ambrisentan puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Ambrisentan está contraindicado en mujeres embarazadas. Se demostró consistentemente que Ambrisentan tiene efectos teratogénicos cuando se administra a animales. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe informar a la paciente sobre el posible peligro para el feto [ver Advertencias y precauciones (5.1, 5.2) y Uso en poblaciones específicas (8.1)].

4.2 Fibrosis Pulmonar Idiopática

Ambrisentan está contraindicado en pacientes con Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI), incluidos pacientes con FPI y hipertensión pulmonar (Grupo 3 de la OMS) [ver Estudios clínicos (14.4)].

5.1 Toxicidad embriofetal

Ambrisentan puede causar daño fetal cuando se administra durante el embarazo y está contraindicado en mujeres embarazadas. En mujeres en edad fértil, se debe descartar el embarazo antes de iniciar el tratamiento, asegurar el uso de métodos anticonceptivos aceptables y realizar pruebas de embarazo mensuales [ver Posología y administración (2.2), y Uso en poblaciones específicas (8.1, 8.3)].

Ambrisentan solo está disponible para mujeres a través de un programa restringido bajo un REMS [ver Advertencias y precauciones (5.2)].

5.2 Estrategia de evaluación y mitigación de riesgos (REMS) de Ambrisentan

Para todas las mujeres, ambrisentan solo está disponible a través de un programa restringido bajo un REMS llamado Ambrisentan REMS debido al riesgo de toxicidad embriofetal [ver Contraindicaciones (4.1), Advertencias y precauciones (5.1), y Uso en poblaciones específicas (8.1, 8.3)].

Los requisitos importantes del Ambrisentan REMS incluyen los siguientes:

• Los médicos deben estar certificados con el Ambrisentan REMS mediante la inscripción y la finalización de la capacitación.
• Todas las mujeres, independientemente de su potencial reproductivo, deben inscribirse en el Ambrisentan REMS antes de iniciar el tratamiento con ambrisentan. Los pacientes masculinos no están inscritos en el REMS.
  • Las mujeres en edad fértil deben cumplir con los requisitos de pruebas de embarazo y anticoncepción [ver Uso en poblaciones específicas (8.3)].
• Las farmacias que dispensan ambrisentan deben estar certificadas con el Ambrisentan REMS y deben dispensar a pacientes mujeres que están autorizadas para recibir ambrisentan.

Más información disponible en www.ambrisentanrems.us.com o Teléfono (1-888-417-3172) y Fax (1-866-750-9802).

5.3 Retención de líquidos

El edema periférico es un efecto de clase conocido de los antagonistas del receptor de endotelina, y también es una consecuencia clínica de la HAP y el empeoramiento de la HAP. En los estudios controlados con placebo, hubo una mayor incidencia de edema periférico en pacientes tratados con dosis de 5 o 10 mg de ambrisentan en comparación con el placebo [ver Reacciones adversas (6.1)]. La mayoría del edema fue de leve a moderado en gravedad.

Además, ha habido informes postcomercialización de retención de líquidos en pacientes con hipertensión pulmonar, que ocurrieron en semanas después de comenzar ambrisentan. Los pacientes requirieron intervención con un diurético, manejo de líquidos o, en algunos casos, hospitalización por insuficiencia cardíaca descompensada.

Si se desarrolla retención de líquidos clínicamente significativa, con o sin aumento de peso asociado, se debe realizar una evaluación adicional para determinar la causa, como ambrisentan o insuficiencia cardíaca subyacente, y la posible necesidad de tratamiento específico o interrupción del tratamiento con ambrisentan.

El edema periférico/retención de líquidos es más común con ambrisentan más tadalafil que con ambrisentan o tadalafil solos.

5.4 Edema pulmonar con enfermedad veno-oclusiva pulmonar (PVOD)

Si los pacientes desarrollan edema pulmonar agudo durante el inicio del tratamiento con agentes vasodilatadores como ambrisentan, se debe considerar la posibilidad de PVOD y, si se confirma, se debe suspender ambrisentan.

5.5 Disminución del recuento de espermatozoides

Se han observado disminuciones en el recuento de espermatozoides en estudios humanos y animales con otro antagonista del receptor de endotelina y en estudios de fertilidad en animales con ambrisentan. Ambrisentan puede tener un efecto adverso sobre la espermatogénesis. Se debe aconsejar a los pacientes sobre los posibles efectos sobre la fertilidad [ver Uso en poblaciones específicas (8.6) y Toxicología no clínica (13.1)].

5.6 Cambios hematológicos

Se han producido disminuciones en la concentración de hemoglobina y el hematocrito después de la administración de otros antagonistas del receptor de endotelina y se observaron en estudios clínicos con ambrisentan. Estas disminuciones se observaron en las primeras semanas de tratamiento con ambrisentan y se estabilizaron posteriormente. La disminución media de la hemoglobina desde el inicio hasta el final del tratamiento para aquellos pacientes que recibieron ambrisentan en los estudios controlados con placebo de 12 semanas fue de 0,8 g/dL.

Se observaron disminuciones marcadas en la hemoglobina (disminución >15% desde el inicio que resultó en un valor inferior al límite inferior de lo normal) en el 7% de todos los pacientes que recibieron ambrisentan (y el 10% de los pacientes que recibieron 10 mg) en comparación con el 4% de los pacientes que recibieron placebo. Se desconoce la causa de la disminución de la hemoglobina, pero no parece ser el resultado de hemorragia o hemólisis.

En la extensión de etiqueta abierta a largo plazo de los dos estudios clínicos pivotales, las disminuciones medias desde el inicio (que van de 0,9 a 1,2 g/dL) en las concentraciones de hemoglobina persistieron hasta por 4 años de tratamiento.

Ha habido informes postcomercialización de disminuciones en la concentración de hemoglobina y el hematocrito que han resultado en anemia que requiere transfusión.

Medir la hemoglobina antes de iniciar ambrisentan, a un mes y periódicamente a partir de entonces. No se recomienda el inicio del tratamiento con ambrisentan para pacientes con anemia clínicamente significativa. Si se observa una disminución clínicamente significativa de la hemoglobina y se han excluido otras causas, considere suspender ambrisentan.

6.1 Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan bajo condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y es posible que no reflejen las tasas observadas en la práctica.

Los datos de seguridad de ambrisentan se presentan a partir de dos estudios controlados con placebo de 12 semanas (ARIES-1 y ARIES-2) en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP) y un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con activo en 605 pacientes con HAP (AMBITION) que compara ambrisentan más tadalafil con ambrisentan o tadalafil solo. La exposición a ambrisentan en estos estudios varió de 1 día a 4 años (N = 357 durante al menos 6 meses y N = 279 durante al menos 1 año).

En ARIES-1 y ARIES-2, un total de 261 pacientes recibieron ambrisentan en dosis de 2.5, 5 o 10 mg una vez al día y 132 pacientes recibieron placebo. Las reacciones adversas que ocurrieron en >3% más pacientes que recibieron ambrisentan que los que recibieron placebo se muestran en la Tabla 1.

La mayoría de las reacciones adversas a los medicamentos fueron de leves a moderadas y solo la congestión nasal fue dependiente de la dosis.

Se observaron pocas diferencias notables en la incidencia de reacciones adversas para los pacientes según la edad o el sexo. El edema periférico fue similar en pacientes más jóvenes (<65 años) que recibieron ambrisentan (14%; 29/205) o placebo (13%; 13/104), y fue mayor en pacientes de edad avanzada (≥65 años) que recibieron ambrisentan (29%; 16/56) en comparación con placebo (4%; 1/28). Los resultados de dichos análisis de subgrupos deben interpretarse con cautela.

La incidencia de interrupciones del tratamiento debido a eventos adversos que no estaban relacionados con la HAP durante los ensayos clínicos en pacientes con HAP fue similar para ambrisentan (2%; 5/261 pacientes) y placebo (2%; 3/132 pacientes). La incidencia de pacientes con eventos adversos graves que no estaban relacionados con la HAP durante los ensayos clínicos en pacientes con HAP fue similar para placebo (7%; 9/132 pacientes) y para ambrisentan (5%; 13/261 pacientes).

Durante los ensayos clínicos controlados de 12 semanas, la incidencia de elevaciones de aminotransferasas >3 x límite superior de lo normal (LSN) fue del 0% con ambrisentan y del 2,3% con placebo. En la práctica, los casos de lesión hepática deben evaluarse cuidadosamente para determinar la causa.

Uso en combinación con Tadalafilo

La exposición media a ambrisentan + tadalafilo en el estudio AMBITION fue de 78,7 semanas. Las reacciones adversas que ocurrieron en >5% más pacientes que recibieron ambrisentan + tadalafilo que los que recibieron monoterapia con ambrisentan o tadalafilo en AMBITION se muestran en la Tabla 2.

El edema periférico fue más frecuente con la terapia combinada; sin embargo, no se observó ninguna diferencia notable en la incidencia de edema periférico en pacientes ancianos (≥65 años) versus pacientes más jóvenes (<65 años) con terapia combinada (44% vs. 45%) o monoterapia con ambrisentan (37% vs. 39%) en AMBITION.

Las interrupciones del tratamiento debido a eventos adversos durante el tratamiento aleatorizado fueron similares en todos los grupos de tratamiento: 16% para ambrisentan + tadalafilo, 14% para ambrisentan solo y 13% para tadalafilo solo.

Uso en pacientes con anomalías en las enzimas hepáticas séricas relacionadas con antagonistas previos del receptor de endotelina (ERA)
En un estudio abierto, no controlado, se trataron con ambrisentan 36 pacientes que habían interrumpido previamente el tratamiento con antagonistas del receptor de endotelina (ERA: bosentan, un fármaco en investigación o ambos) debido a elevaciones de aminotransferasas >3 x LSN. Las elevaciones previas fueron predominantemente moderadas, con el 64% de las elevaciones de ALT <5 x LSN, pero 9 pacientes tuvieron elevaciones >8 x LSN. Ocho pacientes habían recibido de nuevo bosentan y/o el ERA en investigación y los ocho tuvieron una recurrencia de anomalías de aminotransferasas que requirieron la interrupción del tratamiento con ERA. Todos los pacientes debieron tener niveles normales de aminotransferasas al ingresar a este estudio. Veinticinco de los 36 pacientes también recibieron tratamiento con prostanoides y/o inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5). Dos pacientes interrumpieron el tratamiento de forma precoz (incluido uno de los pacientes con una elevación previa de 8 x LSN). De los 34 pacientes restantes, un paciente experimentó una elevación leve de aminotransferasas a las 12 semanas con ambrisentan 5 mg que se resolvió al disminuir la dosis a 2,5 mg y que no se repitió con aumentos posteriores a 10 mg. Con una mediana de seguimiento de 13 meses y con el 50% de los pacientes aumentando la dosis de ambrisentan a 10 mg, ningún paciente interrumpió el tratamiento por elevaciones de aminotransferasas. Si bien el diseño de estudio no controlado no proporciona información sobre lo que habría ocurrido con la re–administración de los ERA utilizados previamente o muestra que ambrisentan provocó menos elevaciones de aminotransferasas de las que se habrían observado con esos fármacos, el estudio indica que ambrisentan puede probarse en pacientes que han experimentado elevaciones asintomáticas de aminotransferasas con otros ERA después de que los niveles de aminotransferasas hayan vuelto a la normalidad.

6.2 Experiencia postcomercialización

Las siguientes reacciones adversas se identificaron durante el uso posterior a la aprobación de ambrisentan. Debido a que estas reacciones se informaron voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no es posible estimar de manera confiable la frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco: anemia que requiere transfusión [ver Advertencias y precauciones (5.6)], insuficiencia cardíaca (asociada con retención de líquidos), hipotensión sintomática e hipersensibilidad (p. ej., angioedema, erupción cutánea).

Se han notificado elevaciones de aminotransferasas hepáticas (ALT, AST) con el uso de ambrisentan; en la mayoría de los casos, se pudieron identificar causas alternativas de la lesión hepática (insuficiencia cardíaca, congestión hepática, hepatitis, consumo de alcohol, medicamentos hepatotóxicos). Otros antagonistas del receptor de endotelina se han asociado con elevaciones de aminotransferasas, hepatotoxicidad y casos de insuficiencia hepática [ver Reacciones adversas (6.1)].

8.1 Embarazo

Resumen de Riesgo

Basándose en datos de estudios de reproducción animal, el ambrisentan puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada y está contraindicado durante el embarazo. Hay datos limitados sobre el uso de ambrisentan en mujeres embarazadas. En estudios de reproducción animal, el ambrisentan fue teratogénico en ratas y conejos a dosis que resultaron en exposiciones de 3,5 y 1,7 veces, respectivamente, la dosis humana de 10 mg por día [ver Datos en animales]. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, informe a la paciente del posible peligro para el feto [ver Contraindicaciones (4.1), Advertencias y precauciones (5.1)].

El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos mayores y aborto espontáneo para la población indicada es desconocido. Todos los embarazos tienen un riesgo de fondo de defectos de nacimiento, pérdida u otros resultados adversos. En la población general de EE. UU., el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos mayores y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2% al 4% y del 15% al 20%, respectivamente.

Datos

Datos en animales

El ambrisentan fue teratogénico a dosis orales de ≥15 mg/kg/día (AUC 51,7 h•mcg/mL) en ratas y ≥7 mg/kg/día (24,7 h•mcg/mL) en conejos; no se estudió a dosis más bajas. Estas dosis son de 3,5 y 1,7 veces, respectivamente, la dosis humana de 10 mg por día (14,8 h•mcg/mL) basada en el AUC. En ambas especies, hubo anomalías de la mandíbula inferior y del paladar duro y blando, malformación del corazón y de los grandes vasos, e insuficiencia de formación del timo y la tiroides.

Un estudio preclínico en ratas ha mostrado una disminución de la supervivencia de las crías recién nacidas (dosis medias y altas) y efectos sobre el tamaño de los testículos y la fertilidad de las crías (dosis alta) después del tratamiento materno con ambrisentan desde la gestación tardía hasta el destete. Las dosis medias y altas fueron 51 x y 170 x (sobre una base de mg/m2 de superficie corporal) la dosis humana oral máxima de 10 mg y un peso corporal adulto promedio de 70 kg. Estos efectos estuvieron ausentes a una dosis materna 17 veces la dosis humana basada en mg/m2.

8.2 Lactancia

Resumen de Riesgo

No se sabe si el ambrisentan está presente en la leche materna. Debido a que muchos medicamentos están presentes en la leche materna y debido al potencial de reacciones adversas graves en los bebés amamantados por el ambrisentan, se debe tomar una decisión sobre si suspender la lactancia materna o suspender el ambrisentan, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

8.3 Mujeres y hombres en edad fértil

Prueba de embarazo

Las pacientes en edad fértil deben hacerse una prueba de embarazo negativa antes de iniciar el tratamiento, una prueba de embarazo mensual durante el tratamiento y una prueba de embarazo 1 mes después de suspender el tratamiento con ambrisentan. Aconseje a las pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica si quedan embarazadas o sospechan que pueden estar embarazadas. Realice una prueba de embarazo si se sospecha embarazo por cualquier motivo. Para las pruebas de embarazo positivas, asesore a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto y las opciones de la paciente [ver Advertencia en recuadro y Dosis y administración (2.2)].

Anticoncepción

Las pacientes en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos aceptables durante el tratamiento con ambrisentan y durante 1 mes después de suspender el tratamiento con ambrisentan. Las pacientes pueden elegir una forma de anticoncepción altamente eficaz (dispositivo intrauterino [DIU], implante anticonceptivo o esterilización tubárica) o una combinación de métodos (método hormonal con un método de barrera o dos métodos de barrera). Si la vasectomía de un compañero es el método anticonceptivo elegido, se debe utilizar un método hormonal o de barrera junto con este método. Aconseje a las pacientes sobre la planificación y prevención del embarazo, incluida la anticoncepción de emergencia, o designe el asesoramiento por parte de otro proveedor de atención médica capacitado en asesoramiento anticonceptivo [ver Advertencia en recuadro].

Infertilidad

Hombres

En un estudio de 6 meses de otro antagonista del receptor de endotelina, bosentán, se evaluó a 25 pacientes masculinos con HAP de clase funcional III y IV de la OMS y recuento de espermatozoides basal normal para detectar efectos sobre la función testicular. Hubo una disminución en el recuento de espermatozoides de al menos el 50% en el 25% de los pacientes después de 3 o 6 meses de tratamiento con bosentán. Un paciente desarrolló oligospermia marcada a los 3 meses, y el recuento de espermatozoides se mantuvo bajo con 2 mediciones de seguimiento durante las 6 semanas siguientes. Se suspendió el bosentán y después de 2 meses el recuento de espermatozoides había vuelto a los niveles basales. En 22 pacientes que completaron 6 meses de tratamiento, el recuento de espermatozoides se mantuvo dentro del rango normal y no se observaron cambios en la morfología de los espermatozoides, la motilidad de los espermatozoides o los niveles hormonales. Con base en estos hallazgos y datos preclínicos [ver Toxicología no clínica (13.1)] de antagonistas del receptor de endotelina, no se puede excluir que los antagonistas del receptor de endotelina como el ambrisentan tengan un efecto adverso sobre la espermatogénesis. Aconseje a los pacientes sobre los posibles efectos sobre la fertilidad [ver Advertencias y precauciones (5.5)].

8.4 Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia del ambrisentan en pacientes pediátricos.

Datos en animales jóvenes

En ratas juveniles a las que se administró ambrisentan por vía oral una vez al día desde el día postnatal 7 hasta los días 26, 36 o 62, se produjo una disminución del peso cerebral (−3% a −8%) sin cambios morfológicos o neuroconductuales después de observar sonidos respiratorios, apnea e hipoxia, a exposiciones aproximadamente 1,8 a 7,0 veces las exposiciones pediátricas humanas a 10 mg, según el AUC.

8.5 Uso en geriatría

En los dos estudios clínicos controlados con placebo de ambrisentan, el 21% de los pacientes tenían ≥65 años y el 5% tenían ≥75 años. Los pacientes de edad avanzada (≥65 años) mostraron una menor mejoría en las distancias de marcha con ambrisentan que los pacientes más jóvenes, pero los resultados de dichos análisis de subgrupos deben interpretarse con cautela. El edema periférico fue más frecuente en los pacientes de edad avanzada que en los pacientes más jóvenes.

8.6 Insuficiencia renal

El impacto de la insuficiencia renal en la farmacocinética de ambrisentan se ha examinado utilizando un enfoque farmacocinético poblacional en pacientes con HAP con aclaramiento de creatinina que oscila entre 20 y 150 mL/min. No hubo un impacto significativo de la insuficiencia renal leve o moderada en la exposición a ambrisentan [ver Farmacología clínica (12.3)]. Por lo tanto, no se requiere ajuste de la dosis de ambrisentan en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No hay información sobre la exposición a ambrisentan en pacientes con insuficiencia renal grave.

No se ha investigado el impacto de la hemodiálisis en la disposición de ambrisentan.

8.7 Insuficiencia hepática

Insuficiencia hepática preexistente

No se ha evaluado la influencia de la insuficiencia hepática preexistente en la farmacocinética de ambrisentan. Debido a que existe evidencia in vitro e in vivo de una contribución metabólica y biliar significativa a la eliminación de ambrisentan, se podría esperar que la insuficiencia hepática tenga efectos significativos en la farmacocinética de ambrisentan [ver Farmacología clínica (12.3)]. No se recomienda el uso de ambrisentan en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. No hay información sobre el uso de ambrisentan en pacientes con insuficiencia hepática leve preexistente; sin embargo, la exposición a ambrisentan puede aumentar en estos pacientes.

Elevación de las transaminasas hepáticas

Otros antagonistas del receptor de endotelina (ERA) se han asociado con elevaciones de aminotransferasas (AST, ALT), hepatotoxicidad y casos de insuficiencia hepática [ver Reacciones adversas (6.1, 6.2)]. En pacientes que desarrollan insuficiencia hepática después del inicio del tratamiento con ambrisentan, se debe investigar completamente la causa de la lesión hepática. Suspenda el tratamiento con ambrisentan si las elevaciones de las aminotransferasas hepáticas son >5 x LSN o si las elevaciones se acompañan de bilirrubina >2 x LSN, o de signos o síntomas de disfunción hepática y se excluyen otras causas.

12.1 Mecanismo de acción

La endotelina-1 (ET-1) es un péptido autocrino y paracrino potente. Dos subtipos de receptores, ETA y ETB, median los efectos de la ET-1 en el músculo liso vascular y el endotelio. Las acciones principales de ETA son la vasoconstricción y la proliferación celular, mientras que las acciones predominantes de ETB son la vasodilatación, la antiproliferación y la eliminación de ET-1.

En pacientes con HAP, las concentraciones plasmáticas de ET-1 aumentan hasta 10 veces y se correlacionan con el aumento de la presión auricular derecha media y la gravedad de la enfermedad. Las concentraciones de ET-1 y ARNm de ET-1 aumentan hasta 9 veces en el tejido pulmonar de pacientes con HAP, principalmente en el endotelio de las arterias pulmonares. Estos hallazgos sugieren que la ET-1 puede desempeñar un papel crítico en la patogenia y la progresión de la HAP.

El ambrisentán es un antagonista del receptor ETA de alta afinidad (Ki=0,011 nM) con una alta selectividad para el receptor ETA frente al receptor ETB (>4000 veces). No se conoce el impacto clínico de la alta selectividad para ETA.

12.2 Farmacodinamia

Electrofisiología cardíaca

En un estudio aleatorizado, controlado con placebo y positivo, de grupos paralelos, sujetos sanos recibieron ambrisentán 10 mg diarios seguido de una dosis única de 40 mg, placebo seguido de una dosis única de moxifloxacino 400 mg, o placebo solo. El ambrisentán 10 mg diarios no tuvo ningún efecto significativo en el intervalo QTc. La dosis de 40 mg de ambrisentán aumentó el QTc medio en tmax en 5 ms con un límite superior del 95 % del intervalo de confianza de 9 ms. Para los pacientes que reciben ambrisentán de 5 a 10 mg diarios y que no toman inhibidores metabólicos, no se espera ninguna prolongación significativa del QT.

Péptido natriurético tipo B N-terminal (NT-proBNP)

En AMBITION [véase Estudios clínicos (14.2)], la disminución de NT-proBNP en pacientes con ambrisentán más tadalafilo se observó precozmente (semana 4) y se mantuvo, con una reducción del 63 % con ambrisentán más tadalafilo, del 50 % con ambrisentán solo y del 41 % con tadalafilo solo en la semana 24.

12.3 Farmacocinética

La farmacocinética del ambrisentán (S-ambrisentán) en sujetos sanos es proporcional a la dosis. No se conoce la biodisponibilidad absoluta del ambrisentán. El ambrisentán se absorbe con concentraciones máximas que se producen aproximadamente 2 horas después de la administración oral en sujetos sanos y pacientes con HAP. Los alimentos no afectan a su biodisponibilidad. In vitro, los estudios indican que el ambrisentán es un sustrato de la P-gp. El ambrisentán se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (99 %). La eliminación del ambrisentán se realiza predominantemente por vías no renales, pero las contribuciones relativas del metabolismo y la eliminación biliar no se han caracterizado bien. En plasma, el AUC de 4-hidroximetilambrisentán representa aproximadamente el 4 % en relación con el AUC del ambrisentán original. La inversión in vivo de S-ambrisentán a R-ambrisentán es insignificante. El aclaramiento oral medio del ambrisentán es de 38 mL/min y 19 mL/min en sujetos sanos y en pacientes con HAP, respectivamente. Aunque el ambrisentán tiene una semivida terminal de 15 horas, la concentración mínima media del ambrisentán en estado estacionario es aproximadamente el 15 % de la concentración máxima media y el factor de acumulación es de aproximadamente 1,2 después de la administración diaria a largo plazo, lo que indica que la semivida efectiva del ambrisentán es de aproximadamente 9 horas.

Interacciones medicamentosas

Estudios in vitro

Los estudios con tejido hepático humano indican que el ambrisentán se metaboliza mediante CYP3A, CYP2C19 y uridina 5’-difosfato glucuronosiltransferasas (UGT) 1A9S, 2B7S y 1A3S. Los estudios in vitro sugieren que el ambrisentán es un sustrato de las polipéptidos transportadores de aniones orgánicos OATP1B1 y OATP1B3, y de la glucoproteína P (P-gp). Podrían esperarse interacciones medicamentosas debido a estos factores; sin embargo, solo se ha demostrado una interacción clínicamente relevante con la ciclosporina [véase Interacciones medicamentosas (7)]. Los estudios in vitro encontraron que el ambrisentán tiene poca o ninguna inhibición de los transportadores hepáticos humanos. El ambrisentán demostró una débil inhibición dependiente de la dosis de OATP1B1, OATP1B3 y NTCP (IC50 de 47 μM, 45 μM y aproximadamente 100 μM, respectivamente) y ninguna inhibición específica del transportador de BSEP, BRCP, P-gp o MRP2. El ambrisentán no inhibe ni induce enzimas metabolizadoras de fármacos a concentraciones clínicamente relevantes.

Estudios in vivo

Los efectos de otros fármacos en la farmacocinética del ambrisentán y los efectos del ambrisentán en la exposición a otros fármacos se muestran en la Figura 2 y la Figura 3, respectivamente.

Figura 2: Efectos de otros fármacos en la farmacocinética del ambrisentán

* Omeprazol: basado en el análisis farmacocinético poblacional en pacientes con HAP

** Rifampicina: el AUC y la Cmax se midieron en estado estacionario. En el día 3 de la coadministración se observó un aumento transitorio de 2 veces en el AUC que ya no era evidente en el día 7. Se presentan los resultados del día 7.

Figura 3: Efectos del ambrisentán en otros fármacos

* Metabolito activo del micofenolato de mofetilo
** RMG (IC 95%) para INR

13.1 Carcinogenicidad, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

Se realizaron estudios de carcinogenicidad oral de hasta dos años de duración con dosis iniciales de 10, 30 y 60 mg/kg/día en ratas (8 a 48 veces la dosis máxima recomendada en humanos [MRHD] en base a mg/m2 ) y a 50, 150 y 250 mg/kg/día en ratones (28 a 140 veces la MRHD). En el estudio con ratas, las dosis de los grupos de machos y hembras de dosis alta y media se redujeron a 40 y 20 mg/kg/día, respectivamente, en la semana 51 debido a los efectos sobre la supervivencia. Los machos y hembras de dosis alta fueron retirados del fármaco completamente en las semanas 69 y 93, respectivamente. La única evidencia de carcinogenicidad relacionada con ambrisentan fue una tendencia positiva en ratas macho, para la incidencia combinada de tumor de células basales benigno y carcinoma de células basales de piel/subcutis en el grupo de dosis media (grupo de dosis alta excluido del análisis), y la aparición de fibroadenomas mamarios en machos en el grupo de dosis alta. En el estudio con ratones, las dosis de los grupos de machos y hembras de dosis alta se redujeron a 150 mg/kg/día en la semana 39 y se retiraron del fármaco completamente en la semana 96 (machos) o semana 76 (hembras). En ratones, ambrisentan no se asoció con un exceso de tumores en ningún grupo con dosis.

Se detectaron hallazgos positivos de clastogenicidad, a concentraciones del fármaco que producen toxicidad moderada a alta, en el ensayo de aberración cromosómica en linfocitos humanos cultivados. No hubo evidencia de toxicidad genética de ambrisentan cuando se probó in vitro en bacterias (prueba de Ames) o in vivo en ratas (ensayo de micronúcleos, ensayo de síntesis de ADN no programada).

El desarrollo de atrofia tubular testicular y la disminución de la fertilidad se han relacionado con la administración crónica de antagonistas del receptor de endotelina en roedores. Se observó degeneración tubular testicular en ratas tratadas con ambrisentan durante dos años a dosis ≥10 mg/kg/día (8 veces la MRHD). También se observaron mayores incidencias de hallazgos testiculares en ratones tratados durante dos años a dosis ≥50 mg/kg/día (28 veces la MRHD). Se observaron efectos en el recuento de espermatozoides, la morfología de los espermatozoides, el rendimiento del apareamiento y la fertilidad en estudios de fertilidad en los que se trataron ratas macho con ambrisentan a dosis orales de 300 mg/kg/día (236 veces la MRHD). A dosis de ≥10 mg/kg/día, también estuvieron presentes observaciones de histopatología testicular en ausencia de efectos sobre la fertilidad y los espermatozoides.

14.1 Hipertensión Arterial Pulmonar (HAP)

Se realizaron dos estudios multicéntricos, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo y de 12 semanas de duración en 393 pacientes con HAP (Grupo 1 de la OMS). Los dos estudios fueron idénticos en diseño, excepto por las dosis de ambrisentan y la región geográfica de los sitios de investigación. ARIES-1 comparó dosis diarias de 5 mg y 10 mg de ambrisentan con placebo, mientras que ARIES-2 comparó dosis diarias de 2,5 mg y 5 mg de ambrisentan con placebo. En ambos estudios, se añadió ambrisentan o placebo a la terapia actual, que podría haber incluido una combinación de anticoagulantes, diuréticos, bloqueadores de los canales de calcio o digoxina, pero no epoprostenol, treprostinil, iloprost, bosentan o sildenafilo. El criterio de valoración principal del estudio fue la distancia recorrida en la prueba de marcha de 6 minutos. Además, se evaluaron el empeoramiento clínico, la clase funcional de la OMS, la disnea y la Encuesta de Salud SF-36® .

Los pacientes tenían HAP idiopática o hereditaria (64%) o HAP asociada con enfermedades del tejido conjuntivo (32%), infección por VIH (3%) o uso de anorexígenos (1%). No hubo pacientes con HAP asociada a cardiopatía congénita.

Los pacientes presentaron síntomas de clase funcional I (2%), II (38%), III (55%) o IV (5%) de la OMS al inicio del estudio. La edad media de los pacientes fue de 50 años, el 79% de los pacientes fueron mujeres y el 77% fueron caucásicos.

Capacidad de ejercicio submáxima

Los resultados de la distancia recorrida en la prueba de marcha de 6 minutos a las 12 semanas para los estudios ARIES-1 y ARIES-2 se muestran en la Tabla 3 y la Figura 4.

Media ± desviación estándar
a Los valores de p son comparaciones de la prueba de suma de rangos de Wilcoxon de ambrisentán con placebo en la semana 12, estratificadas por pacientes con HAP idiopática o hereditaria y pacientes con HAP no idiopática y no hereditaria

Figura 4: Cambio medio en la distancia recorrida en 6 minutos (ARIES-1 y ARIES-2)

Cambio medio desde el inicio en la distancia recorrida en 6 minutos en los grupos placebo y ambrisentán.
Los valores se expresan como media ± error estándar de la media.

En ambos estudios, el tratamiento con ambrisentán produjo una mejora significativa en la distancia recorrida en 6 minutos para cada dosis de ambrisentán y las mejoras aumentaron con la dosis. Se observó un aumento en la distancia recorrida en 6 minutos después de 4 semanas de tratamiento con ambrisentán, con una respuesta a la dosis observada después de 12 semanas de tratamiento. Las mejoras en la distancia recorrida con ambrisentán fueron menores para los pacientes de edad avanzada (edad ≥65) que para los pacientes más jóvenes y para los pacientes con HAP secundaria que para los pacientes con HAP idiopática o hereditaria. Los resultados de dichos análisis de subgrupos deben interpretarse con precaución.

Empeoramiento clínico

El tiempo hasta el empeoramiento clínico de la HAP se definió como la primera aparición de muerte, trasplante de pulmón, hospitalización por HAP, septostomía auricular, retirada del estudio debido a la adición de otros agentes terapéuticos para la HAP o retirada del estudio debido a escape precoz. El escape precoz se definió como el cumplimiento de dos o más de los siguientes criterios: una disminución del 20 % en la distancia recorrida en 6 minutos; un aumento en la clase funcional de la OMS; empeoramiento de la insuficiencia ventricular derecha; insuficiencia cardiogénica, hepática o renal de rápida progresión; o hipotensión sistólica refractaria. Los eventos de empeoramiento clínico durante el período de tratamiento de 12 semanas de los ensayos clínicos de ambrisentán se muestran en la Tabla 4 y la Figura 5.

Población por intención de tratar.
Nota: Los pacientes pueden haber tenido más de una razón para el empeoramiento clínico.
Valores p nominales

Se observó una demora significativa en el tiempo hasta el empeoramiento clínico en los pacientes que recibieron ambrisentan en comparación con placebo. Los resultados en subgrupos como los ancianos también fueron favorables.

Figura 5: Tiempo hasta el empeoramiento clínico (ARIES-1 y ARIES-2)

Tiempo desde la aleatorización hasta el empeoramiento clínico con estimaciones de Kaplan-Meier de las proporciones de pacientes sin eventos en ARIES-1 y ARIES-2.

Los valores p que se muestran son las comparaciones de log-rank de ambrisentan con placebo estratificadas por pacientes con HAP idiopática o hereditaria y pacientes con HAP no idiopática, no hereditaria.

14.2 Tratamiento combinado de la HAP

En un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con activo (AMBITION), 605 pacientes con HAP de clase funcional II o III de la OMS se aleatorizaron 2:1:1 a ambrisentan una vez al día más tadalafilo o a ambrisentan o tadalafilo solos. El tratamiento se inició con ambrisentan 5 mg y tadalafilo 20 mg. Si se toleraba, el tadalafilo se aumentó a 40 mg a las 4 semanas y el ambrisentan se aumentó a 10 mg a las 8 semanas.

El criterio principal de valoración fue el tiempo hasta la primera aparición de (a) muerte, (b) hospitalización por empeoramiento de la HAP,

(c) >15% de disminución desde el valor basal en la D6MW combinada con síntomas de clase funcional III o IV de la OMS mantenidos durante 14 días (empeoramiento clínico a corto plazo), o (d) reducción en la D6MW mantenida durante 14 días combinada con síntomas de clase funcional III o IV de la OMS mantenidos durante 6 meses (respuesta clínica a largo plazo inadecuada).

Los pacientes tenían HAP idiopática (55%), HAP hereditaria (3%) o HAP asociada con enfermedades del tejido conjuntivo, cardiopatía congénita, infección estable por VIH o fármacos o toxinas (APAH, 43%). El tiempo medio desde el diagnóstico hasta la primera administración del fármaco del estudio fue de 25 días. Aproximadamente el 32% y el 68% de los pacientes estaban en la clase funcional II y III de la OMS, respectivamente. La edad media de los pacientes fue de 55,7 años (el 34% tenía ≥65 años). La mayoría de los pacientes eran blancos (90%) y mujeres (76%); el 45% eran norteamericanos.

Los resultados principales se muestran en las figuras 6 y 7.

Figura 6: Tiempo hasta el evento del criterio principal de valoración (AMBITION)

Figura 7: Eventos del criterio principal de valoración y primeras apariciones de cada componente en cualquier momento (AMBITION)

El efecto del tratamiento de ambrisentan más tadalafilo en comparación con la monoterapia individual sobre el tiempo hasta el primer evento del criterio principal de valoración fue consistente en todos los subgrupos. (Figura 8).

 Figura 8: Criterio principal de valoración por subgrupos (AMBITION)

Nota: La figura anterior presenta los efectos en varios subgrupos, todos los cuales son características basales y todos los cuales fueron preespecificados, si no las agrupaciones. Los límites de confianza del 95% que se muestran no tienen en cuenta cuántas comparaciones se realizaron, ni reflejan el efecto de un factor particular después del ajuste para todos los demás factores. No se debe sobreinterpretar la aparente homogeneidad o heterogeneidad entre los grupos.

Capacidad de ejercicio

Los resultados de la D6MW a las 24 semanas para el estudio AMBITION se muestran en la Tabla 5 y la Figura 9.

a Los valores faltantes en la semana 24 se imputaron utilizando las puntuaciones de Rango Peor para los pacientes con un evento de fallo clínico adjudicado de muerte u hospitalización, y Último Observado Portado Adelante en caso contrario.

Figura 9: Cambio mediano en la distancia recorrida en 6 minutos (metros) en AMBITION

14.3 Tratamiento a largo plazo de la HAP

En el seguimiento a largo–plazo de pacientes tratados con ambrisentan (2,5 mg, 5 mg o 10 mg una vez al día) en los dos estudios pivotales y su extensión de etiqueta abierta (N = 383), las estimaciones de Kaplan-Meier de supervivencia a 1, 2 y 3 años fueron del 93%, 85% y 79%, respectivamente. De los pacientes que permanecieron con ambrisentan hasta 3 años, la mayoría no recibió ningún otro tratamiento para la HAP. Estas observaciones no controladas no permiten la comparación con un grupo que no recibió ambrisentan y no se pueden utilizar para determinar el efecto a largo plazo del ambrisentan en la mortalidad.

14.4 Efectos adversos en la fibrosis pulmonar idiopática (FPI)

Un estudio controlado aleatorizado en pacientes con FPI, con o sin hipertensión pulmonar (Grupo 3 de la OMS), comparó ambrisentan (N = 329) con placebo (N = 163). El estudio se interrumpió después de 34 semanas por falta de eficacia, y se encontró que demostraba un mayor riesgo de progresión de la enfermedad o muerte con ambrisentan. Más pacientes que tomaron ambrisentan murieron (8% vs. 4%), tuvieron una hospitalización respiratoria (13% vs. 6%) y tuvieron una disminución en FVC/DLCO (17% vs. 12%) [ver Contraindicaciones (4.2)].