2.3 Modificación de la Dosis para Interacciones Medicamentosas

2.4 Modificación de la Dosis para Insuficiencia Hepática

No se requiere ajuste de la dosis inicial cuando se administra INLYTA a pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh). Con base en los datos farmacocinéticos, la dosis inicial de INLYTA debe reducirse aproximadamente a la mitad en pacientes con insuficiencia hepática moderada de base (clase B de Child-Pugh). Las dosis subsiguientes se pueden aumentar o disminuir en función de la seguridad y la tolerabilidad individuales. INLYTA no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh) [ver Advertencias y precauciones (5.12), Uso en poblaciones específicas (8.6), y Farmacología clínica (12.3)].

5.1 Hipertensión

En un estudio clínico controlado con INLYTA para el tratamiento de pacientes con CCR, se informó hipertensión en 145/359 pacientes (40%) que recibieron INLYTA y 103/355 pacientes (29%) que recibieron sorafenib. Se observó hipertensión de grado 3/4 en 56/359 pacientes (16%) que recibieron INLYTA y 39/355 pacientes (11%) que recibieron sorafenib. Se informó crisis hipertensiva en 2/359 pacientes (<1%) que recibieron INLYTA y ninguno de los pacientes que recibieron sorafenib. El tiempo medio de inicio de la hipertensión (presión arterial sistólica >150 mmHg o presión arterial diastólica >100 mmHg) fue dentro del primer mes del inicio del tratamiento con INLYTA y se han observado aumentos de la presión arterial tan pronto como 4 días después de comenzar INLYTA. La hipertensión se manejó con terapia antihipertensiva estándar. La interrupción del tratamiento con INLYTA debido a la hipertensión ocurrió en 1/359 pacientes (<1%) que recibieron INLYTA y ninguno de los pacientes que recibieron sorafenib [ver Reacciones adversas (6.1)].

Asegúrese de que la presión arterial esté bien controlada antes de iniciar INLYTA. Monitoree a los pacientes para detectar hipertensión y trate según sea necesario con terapia antihipertensiva estándar. Retenga y luego reduzca la dosis de INLYTA o suspenda permanentemente según la gravedad de la hipertensión [ver Dosificación y administración (2.2)].

5.2 Eventos tromboembólicos arteriales

En los ensayos clínicos, se han informado eventos tromboembólicos arteriales, incluidas las muertes. En un estudio clínico controlado con INLYTA para el tratamiento de pacientes con CCR, se informaron eventos tromboembólicos arteriales de grado 3/4 en 4/359 pacientes (1%) que recibieron INLYTA y 4/355 pacientes (1%) que recibieron sorafenib. Se informó accidente cerebrovascular fatal en 1/359 pacientes (<1%) que recibieron INLYTA y ninguno de los pacientes que recibieron sorafenib [ver Reacciones adversas (6.1)].

INLYTA no se ha estudiado en pacientes que tuvieron un evento tromboembólico arterial en los 12 meses anteriores. En los ensayos clínicos con INLYTA, se informaron eventos tromboembólicos arteriales (incluido el ataque isquémico transitorio, el accidente cerebrovascular, el infarto de miocardio y la oclusión de la arteria retiniana) en 17/715 pacientes (2%), con dos muertes secundarias a accidente cerebrovascular.

Suspenda permanentemente INLYTA si ocurre un evento tromboembólico arterial durante el tratamiento.

5.3 Eventos tromboembólicos venosos

En los ensayos clínicos, se han informado eventos tromboembólicos venosos, incluidas las muertes. En un estudio clínico controlado con INLYTA para el tratamiento de pacientes con CCR, se informaron eventos tromboembólicos venosos en 11/359 pacientes (3%) que recibieron INLYTA y 2/355 pacientes (1%) que recibieron sorafenib. Se informaron eventos tromboembólicos venosos de grado 3/4 en 9/359 pacientes (3%) que recibieron INLYTA (incluida la embolia pulmonar, la trombosis venosa profunda, la oclusión de la vena retiniana y la trombosis de la vena retiniana) y 2/355 pacientes (1%) que recibieron sorafenib. Se informó embolia pulmonar fatal en 1/359 pacientes (<1%) que recibieron INLYTA y ninguno de los pacientes que recibieron sorafenib.

INLYTA no se ha estudiado en pacientes que tuvieron un evento tromboembólico venoso en los 6 meses anteriores. En los ensayos clínicos con INLYTA, se informaron eventos tromboembólicos venosos en 22/715 pacientes (3%), con dos muertes secundarias a embolia pulmonar.

Monitoree los signos y síntomas de TVE y EP. Retenga INLYTA y luego reanude a la misma dosis o suspenda permanentemente según la gravedad de la TVE.

5.4 Hemorragia

En un estudio clínico controlado con INLYTA para el tratamiento de pacientes con CCR, se informaron eventos hemorrágicos en 58/359 pacientes (16%) que recibieron INLYTA y 64/355 pacientes (18%) que recibieron sorafenib. Se informaron eventos hemorrágicos de grado 3/4 en 5/359 (1%) pacientes que recibieron INLYTA (incluida la hemorragia cerebral, la hematuria, la hemoptisis, la hemorragia gastrointestinal inferior y la melena) y 11/355 (3%) pacientes que recibieron sorafenib. Se informó hemorragia fatal en 1/359 pacientes (<1%) que recibieron INLYTA (hemorragia gástrica) y 3/355 pacientes (1%) que recibieron sorafenib.

INLYTA no se ha estudiado en pacientes que tienen evidencia de metástasis cerebral no tratada o sangrado gastrointestinal activo reciente y no debe usarse en esos pacientes. Retenga y luego reduzca la dosis de INLYTA o suspenda según la gravedad y la persistencia de la hemorragia.

5.5 Insuficiencia cardíaca

En un estudio clínico controlado con INLYTA para el tratamiento de pacientes con CCR, se informó insuficiencia cardíaca en 6/359 pacientes (2%) que recibieron INLYTA y 3/355 pacientes (1%) que recibieron sorafenib. Se observó insuficiencia cardíaca de grado 3/4 en 2/359 pacientes (1%) que recibieron INLYTA y 1/355 pacientes (<1%) que recibieron sorafenib. Se informó insuficiencia cardíaca fatal en 2/359 pacientes (1%) que recibieron INLYTA y 1/355 pacientes (<1%) que recibieron sorafenib. Monitoree los signos o síntomas de insuficiencia cardíaca durante todo el tratamiento con INLYTA. La gestión de la insuficiencia cardíaca puede requerir una reducción de la dosis, una interrupción de la dosis o una interrupción permanente de INLYTA [ver Dosificación y administración (2.2)].

5.6 Perforación gastrointestinal y formación de fístulas

En un estudio clínico controlado con INLYTA para el tratamiento de pacientes con CCR, se informó perforación gastrointestinal en 1/359 pacientes (<1%) que recibieron INLYTA y ninguno de los pacientes que recibieron sorafenib. En los ensayos clínicos con INLYTA, se informó perforación gastrointestinal en 5/715 pacientes (1%), incluida una muerte. Además de los casos de perforación gastrointestinal, se informaron fístulas en 4/715 pacientes (1%).

Monitoree los síntomas de perforación gastrointestinal o fístula periódicamente durante todo el tratamiento con INLYTA.

5.12 Uso en pacientes con insuficiencia hepática

La exposición sistémica a axitinib fue mayor en sujetos con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh) en comparación con sujetos con función hepática normal. Se recomienda una reducción de la dosis cuando se administra INLYTA a pacientes con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh). INLYTA no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh) [ver Dosificación y administración (2.2), Uso en poblaciones específicas (8.6), y Farmacología clínica (12.3)].

5.13 Eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE)

INLYTA en combinación con avelumab puede causar eventos cardiovasculares graves y fatales. Considere las evaluaciones de referencia y periódicas de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo. Monitoree los signos y síntomas de eventos cardiovasculares. Optimice el manejo de los factores de riesgo cardiovascular, como la hipertensión, la diabetes o la dislipidemia. Suspenda permanentemente INLYTA y avelumab para eventos cardiovasculares de Grado 3–4.

Los MACE ocurrieron en el 7% de los pacientes con RCC avanzado tratados con INLYTA en combinación con avelumab en comparación con el 3.4% tratados con sunitinib en un ensayo aleatorizado, JAVELIN Renal 101. Estos eventos incluyeron muerte por eventos cardíacos (1.4%), infarto de miocardio de Grado 3–4 (2.8%) y insuficiencia cardíaca congestiva de Grado 3–4 (1.8%). El tiempo medio hasta el inicio de los MACE fue de 4.2 meses (rango: 2 días a 24.5 meses).

5.14 Toxicidad embrio-fetal

Con base en su mecanismo de acción y los hallazgos de estudios en animales, INLYTA puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. No hay datos humanos disponibles para informar el riesgo asociado al fármaco. En estudios de toxicidad del desarrollo en ratones, axitinib fue teratógeno, embriotóxico y fetotóxico a exposiciones maternas que fueron inferiores a las exposiciones humanas a la dosis clínica recomendada. Avise a las mujeres en edad fértil del riesgo potencial para el feto y de que deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con INLYTA y durante 1 semana después de la última dosis. Avise a los hombres con parejas femeninas en edad fértil que deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con INLYTA y durante 1 semana después de la última dosis [ver Uso en poblaciones específicas (8.1, 8.3), Farmacología clínica (12.1)].

Cuando INLYTA se usa en combinación con avelumab o pembrolizumab, consulte la información completa de prescripción de avelumab o pembrolizumab para obtener información sobre el embarazo y la anticoncepción.

6.1 Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

La seguridad de INLYTA se ha evaluado en combinación con avelumab en JAVELIN Renal 101 y pembrolizumab en KEYNOTE-426 para el tratamiento de primera línea de pacientes con CCR avanzado [ver Estudios clínicos (14.1)]. Los datos descritos [ver Reacciones adversas (6.1)] reflejan la exposición a INLYTA en combinación con avelumab en 434 pacientes y pembrolizumab en 429 pacientes [ver Estudios clínicos (14.1)].

La seguridad de INLYTA se ha evaluado en 715 pacientes en estudios de monoterapia de segunda línea, que incluyeron 537 pacientes con CCR avanzado. Los datos descritos [ver Reacciones adversas (6.1)] reflejan la exposición a INLYTA en 359 pacientes con CCR avanzado que participaron en un estudio clínico aleatorizado versus sorafenib [ver Estudios clínicos (14.2)].

6.2 Experiencia postcomercialización

Las siguientes reacciones adversas se han identificado durante el uso posterior a la aprobación de INLYTA. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Trastornos vasculares: arterial (incluida la aorta), aneurismas, disecciones y rotura.

7.1 Inhibidores de CYP3A4/5

La coadministración de ketoconazol, un inhibidor potente de CYP3A4/5, aumentó la exposición plasmática de axitinib en voluntarios sanos. Se debe evitar la coadministración de INLYTA con inhibidores potentes de CYP3A4/5. El pomelo o el zumo de pomelo también pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de axitinib y deben evitarse. Se recomienda la selección de medicamentos concomitantes con ningún o mínimo potencial de inhibición de CYP3A4/5. Si se debe coadministrar un inhibidor potente de CYP3A4/5, la dosis de INLYTA debe reducirse [ver Dosificación y administración (2.2) y Farmacología clínica (12.3)].

7.2 Inductores de CYP3A4/5

La coadministración de rifampicina, un inductor potente de CYP3A4/5, redujo la exposición plasmática de axitinib en voluntarios sanos. Se debe evitar la coadministración de INLYTA con inductores potentes de CYP3A4/5 (p. ej., rifampicina, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital y hierba de San Juan). Se recomienda la selección de medicamentos concomitantes con ningún o mínimo potencial de inducción de CYP3A4/5 [ver Dosificación y administración (2.2), Farmacología clínica (12.3)]. Los inductores moderados de CYP3A4/5 (p. ej., bosentan, efavirenz, etravirina, modafinilo y nafcilina) también pueden reducir la exposición plasmática de axitinib y deben evitarse si es posible.

8.1 Embarazo

8.2 Lactancia

8.3 Mujeres y Hombres en Edad Fértil

Con base en los hallazgos en estudios con animales, INLYTA puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada [ver Uso en Poblaciones Específicas (8.1)]. Cuando INLYTA se usa en combinación con avelumab o pembrolizumab, consulte la información completa de prescripción de avelumab o pembrolizumab para obtener información sobre la anticoncepción.

8.4 Uso Pediátrico

La seguridad y eficacia de INLYTA en pacientes pediátricos no se han establecido.

La seguridad y eficacia de INLYTA se evaluaron, pero no se establecieron, en dos estudios abiertos: un estudio de búsqueda de dosis de INLYTA como agente único en 17 pacientes pediátricos de 5 a <17 años con tumores sólidos recurrentes o refractarios (ADVL1315, NCT02164838) y un estudio aleatorizado de INLYTA como agente único o en combinación en 7 pacientes pediátricos de 7 a <17 años (AREN1721, NCT03595124).

No se observaron nuevas señales de seguridad con INLYTA en pacientes pediátricos en estos estudios.

La exposición en pacientes pediátricos que recibieron INLYTA a la dosis máxima tolerada fue menor que la observada previamente en adultos que recibieron la dosis inicial recomendada aprobada.

8.5 Uso en Geriatría

En un estudio clínico controlado con INLYTA para el tratamiento de pacientes con RCC, 123/359 pacientes (34%) tratados con INLYTA tenían ≥65 años de edad. Aunque no se puede descartar una mayor sensibilidad en algunos individuos mayores, no se observaron diferencias generales en la seguridad y eficacia de INLYTA entre los pacientes que tenían ≥65 años de edad y los más jóvenes.

De los 434 pacientes aleatorizados a INLYTA 5 mg dos veces al día administrado en combinación con avelumab 10 mg/kg en el ensayo JAVELIN Renal 101, el 38% tenía 65 años o más y el 8% tenía 75 años o más. No se informó ninguna diferencia general en la seguridad o eficacia entre los pacientes que tenían ≥65 años de edad y los más jóvenes.

De los 432 pacientes aleatorizados a INLYTA 5 mg dos veces al día administrado en combinación con pembrolizumab 200 mg en el ensayo KEYNOTE-426, el 40% tenía 65 años o más. No se informó ninguna diferencia general en la seguridad o eficacia entre los pacientes que tenían ≥65 años de edad y los más jóvenes.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada [ver Dosis y administración (2.2), Farmacología clínica (12.3)].

8.6 Insuficiencia hepática

En un ensayo dedicado a la insuficiencia hepática, en comparación con los sujetos con función hepática normal, la exposición sistémica después de una dosis única de INLYTA fue similar en los sujetos con insuficiencia hepática leve de base (clase A de Child-Pugh) y mayor en los sujetos con insuficiencia hepática moderada de base (clase B de Child-Pugh).

No se requiere ajuste de la dosis inicial cuando se administra INLYTA a pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh). Se recomienda una reducción de la dosis inicial cuando se administra INLYTA a pacientes con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh) [ver Dosis y administración (2.2), Advertencias y precauciones (5.12), Farmacología clínica (12.3)].

INLYTA no se ha estudiado en sujetos con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh).

8.7 Insuficiencia renal

No se ha realizado un ensayo dedicado a la insuficiencia renal para axitinib. Con base en los análisis farmacocinéticos de la población, no se observó una diferencia significativa en el aclaramiento de axitinib en pacientes con insuficiencia renal leve a grave preexistente (15 mL/min ≤ aclaramiento de creatinina [CLcr] <89 mL/min) [ver Farmacología clínica (12.3)]. No es necesario ajustar la dosis inicial para pacientes con insuficiencia renal leve a grave preexistente. Se debe tener precaución en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (CLcr <15 mL/min).

12.1 Mecanismo de acción

Se ha demostrado que axitinib inhibe las tirosina cinasas receptoras, incluidos los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR)-1, VEGFR-2 y VEGFR-3 a concentraciones plasmáticas terapéuticas. Estos receptores están implicados en la angiogénesis patológica, el crecimiento tumoral y la progresión del cáncer. Axitinib inhibió la proliferación y supervivencia de células endoteliales mediada por VEGF in vitro y en modelos de ratón. Se demostró que axitinib inhibe el crecimiento tumoral y la fosforilación de VEGFR-2 en modelos de ratón con xenoinjertos tumorales.

12.2 Farmacodinamia

El efecto de una dosis oral única de INLYTA (5 mg) en ausencia y presencia de 400 mg de ketoconazol en el intervalo QTc se evaluó en un estudio cruzado, aleatorizado, simple ciego, de dos vías en 35 sujetos sanos. No se detectaron grandes cambios en el intervalo QTc medio (es decir, >20 ms) con respecto al placebo hasta 3 horas después de la dosis. Sin embargo, no se pueden descartar pequeños aumentos en el intervalo QTc medio (es decir, <10 ms).

12.3 Farmacocinética

El análisis farmacocinético poblacional combinó datos de 17 ensayos en sujetos sanos y pacientes con cáncer. Un modelo de disposición de dos compartimentos con absorción de primer orden y tiempo de retraso describe adecuadamente el perfil de concentración-tiempo de axitinib.

Interacciones farmacológicas

Efectos de otros fármacos sobre INLYTA

Axitinib se metaboliza principalmente en el hígado por medio de CYP3A4/5. Además, la solubilidad acuosa de axitinib depende del pH, y un pH más alto da como resultado una menor solubilidad. Los efectos de un inhibidor potente de CYP3A4/5, un inductor potente de CYP3A4/5 y un antiácido sobre la farmacocinética de axitinib se presentan en la Figura 1 [ver Dosificación y administración (2.2) e Interacciones farmacológicas (7.1, 7.2)].

Figura 1. Impacto de los fármacos coadministrados y la insuficiencia hepática en la farmacocinética de axitinib

Efectos de INLYTA sobre otros fármacos

Los estudios in vitro demostraron que axitinib tiene el potencial de inhibir CYP1A2 y CYP2C8. Sin embargo, la coadministración de axitinib con paclitaxel, un sustrato de CYP2C8, no aumentó las concentraciones plasmáticas de paclitaxel en pacientes.

Los estudios in vitro indicaron que axitinib no inhibe CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 ni UGT1A1 a concentraciones plasmáticas terapéuticas. Los estudios in vitro en hepatocitos humanos indicaron que axitinib no induce CYP1A1, CYP1A2 ni CYP3A4/5.

Axitinib es un inhibidor del transportador de eflujo glicoproteína P (P-gp) in vitro. Sin embargo, no se espera que INLYTA inhiba la P-gp a concentraciones plasmáticas terapéuticas.

13.1 Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con axitinib.

Axitinib no fue mutagénico en una prueba de reversión de mutación bacteriana in vitro (Ames) y no fue clastogénico en la prueba de aberración cromosómica de linfocitos humanos in vitro. Axitinib fue genotóxico en la prueba de micronúcleos de médula ósea de ratón in vivo.

INLYTA tiene el potencial de afectar la función reproductiva y la fertilidad en humanos. En estudios de toxicología de dosis repetidas, se observaron hallazgos en el tracto reproductivo masculino en los testículos/epidídimo (disminución del peso del órgano, atrofia o degeneración, disminución del número de células germinales, hipospermia o formas anormales de espermatozoides, reducción de la densidad y el recuento de espermatozoides) a ≥15 mg/kg/dosis administrados por vía oral dos veces al día en ratones (aproximadamente 7 veces la exposición sistémica (AUC) en pacientes a la dosis inicial recomendada) y ≥1.5 mg/kg/dosis administrados por vía oral dos veces al día en perros (aproximadamente 0.1 veces el AUC en pacientes a la dosis inicial recomendada). Los hallazgos en el tracto reproductivo femenino en ratones y perros incluyeron signos de madurez sexual tardía, reducción o ausencia de cuerpos lúteos, disminución del peso uterino y atrofia uterina a ≥5 mg/kg/dosis (aproximadamente 1.5 o 0.3 veces el AUC en pacientes a la dosis inicial recomendada en comparación con ratones y perros, respectivamente).

En un estudio de fertilidad en ratones, axitinib no afectó la tasa de apareamiento o fertilidad cuando se administró por vía oral dos veces al día a los machos a cualquier dosis probada hasta 50 mg/kg/dosis después de al menos 70 días de administración (aproximadamente 57 veces el AUC en pacientes a la dosis inicial recomendada). En ratonas, se observó una fertilidad reducida y viabilidad embrionaria a todas las dosis probadas (≥15 mg/kg/dosis administradas por vía oral dos veces al día) después de al menos 15 días de tratamiento con axitinib (aproximadamente 10 veces el AUC en pacientes a la dosis inicial recomendada).

14.1 RCC Avanzado de Primera Línea

INLYTA en Combinación con Avelumab

La eficacia y seguridad de INLYTA en combinación con avelumab se demostró en el ensayo JAVELIN Renal 101 (NCT02684006), un estudio aleatorizado, multicéntrico, abierto, de INLYTA en combinación con avelumab en 886 pacientes con RCC avanzado no tratado independientemente de la expresión de PD-L1 tumoral [población de intención de tratar (ITT)]. Se excluyeron los pacientes con enfermedad autoinmune o afecciones que requieren inmunosupresión sistémica.

La aleatorización se estratificó de acuerdo con el estado de rendimiento del Grupo Cooperativo Oncológico del Este (ECOG) (0 vs. 1) y la región (Estados Unidos vs. Canadá/Europa Occidental vs. el resto del mundo). Los pacientes fueron aleatorizados (1:1) a uno de los siguientes brazos de tratamiento:

•

INLYTA 5 mg dos veces al día por vía oral se administró en combinación con avelumab 10 mg/kg en infusión intravenosa cada 2 semanas (N=442). Los pacientes que toleraron INLYTA 5 mg dos veces al día sin eventos adversos relacionados con INLYTA de grado 2 o superior durante 2 semanas consecutivas pudieron aumentar a 7 mg y luego posteriormente a 10 mg dos veces al día. INLYTA podría interrumpirse o reducirse a 3 mg dos veces al día y luego posteriormente a 2 mg dos veces al día para controlar la toxicidad.

•

Sunitinib 50 mg una vez al día por vía oral durante 4 semanas seguido de 2 semanas de descanso (N=444) hasta la progresión radiográfica o clínica o la toxicidad inaceptable.

El tratamiento con INLYTA y avelumab continuó hasta la progresión de la enfermedad definida por RECIST v1.1 mediante la evaluación de Revisión Central Independiente Ciega (BICR) o la toxicidad inaceptable. La administración de INLYTA y avelumab se permitió más allá de la progresión de la enfermedad definida por RECIST si el paciente era clínicamente estable y se consideraba que estaba obteniendo beneficio clínico por parte del investigador. La evaluación del estado tumoral se realizó al inicio, después de la aleatorización a las 6 semanas, luego cada 6 semanas a partir de entonces hasta los 18 meses después de la aleatorización, y cada 12 semanas a partir de entonces hasta que se documentó la progresión de la enfermedad confirmada por BICR.

Las características basales fueron una edad media de 61 años (rango: 27 a 88), el 38% de los pacientes tenían 65 años o más, el 75% eran hombres, el 75% eran blancos y el ECOG PS fue 0 (63%) o 1 (37%), respectivamente. La distribución de los pacientes por grupos de riesgo de la Base de Datos Internacional de Carcinoma de Células Renales Metastásico (IMDC) fue del 21% favorable, 62% intermedio y 16% pobre.

Las principales medidas de resultado de eficacia fueron la supervivencia libre de progresión (PFS), evaluada por un BICR utilizando RECIST v1.1 y la supervivencia general (OS) en pacientes con tumores positivos para PD-L1 utilizando un ensayo de prueba clínica (nivel de expresión de PD-L1 ≥1%). Dado que la PFS fue estadísticamente significativa en pacientes con tumores positivos para PD-L1 [HR 0.61 (IC 95%: 0.48, 0.79)], luego se probó en la población ITT y también se demostró una mejora estadísticamente significativa en la PFS en la población ITT.

Con una mediana de seguimiento de la supervivencia general de 19 meses, los datos de supervivencia general fueron inmaduros con un 27% de muertes en la población ITT.

Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 10 y la Figura 2.

Tabla 10: Resultados de Eficacia del Ensayo JAVELIN Renal 101-ITT

Puntos Finales de Eficacia (Basados en la Evaluación BICR)	INLYTA más avelumab (N=422)	Sunitinib (N=444)
BICR: Revisión Central Independiente Ciega; IC: Intervalo de confianza; NE: No estimable.
* Valor p basado en log-rank estratificado.
Supervivencia Libre de Progresión (PFS)
Eventos (%)	180 (41)	216 (49)
Mediana en Meses (IC 95%)	13.8 (11.1, NE)	8.4 (6.9, 11.1)
Razón de Riesgo (IC 95%)	0.69 (0.56, 0.84)
Valor p bilateral*	0.0002
Tasa de Respuesta Objetiva Confirmada (ORR)
Tasa de Respuesta Objetiva n (%)	227 (51.4)	114 (25.7)
(IC 95%)	(46.6, 56.1)	(21.7, 30.0)
Respuesta Completa (CR) n (%)	15 (3.4)	8 (1.8)
Respuesta Parcial (PR) n (%)	212 (48)	106 (24)

Figura 2. Estimaciones de K-M para PFS basadas en la evaluación BICR – ITT

INLYTA en combinación con Pembrolizumab

La eficacia de INLYTA en combinación con pembrolizumab se investigó en KEYNOTE-426 (NCT02853331), un ensayo aleatorizado, multicéntrico, abierto realizado en 861 pacientes que no habían recibido terapia sistémica para RCC avanzado. Los pacientes se inscribieron independientemente del estado de expresión tumoral de PD-L1. Los pacientes con enfermedad autoinmune activa que requirió inmunosupresión sistémica en los últimos 2 años fueron inelegibles. La aleatorización se estratificó por categorías de riesgo del Consorcio Internacional de Base de Datos de RCC metastásico (IMDC) (favorable versus intermedio versus pobre) y región geográfica (América del Norte versus Europa Occidental versus “Resto del mundo”).

Los pacientes se aleatorizaron (1:1) a uno de los siguientes brazos de tratamiento:

•

INLYTA 5 mg por vía oral, dos veces al día en combinación con pembrolizumab 200 mg por vía intravenosa cada 3 semanas hasta 24 meses. Los pacientes que toleraron INLYTA 5 mg dos veces al día durante 2 ciclos consecutivos (6 semanas) pudieron aumentar a 7 mg y luego posteriormente a 10 mg dos veces al día. INLYTA podría interrumpirse o reducirse a 3 mg dos veces al día y posteriormente a 2 mg dos veces al día para controlar la toxicidad.

•

Sunitinib 50 mg por vía oral, una vez al día durante 4 semanas y luego fuera del tratamiento durante 2 semanas.

El tratamiento con INLYTA y pembrolizumab continuó hasta la progresión de la enfermedad definida por RECIST v1.1 o la toxicidad inaceptable. La administración de INLYTA y pembrolizumab se permitió más allá de la progresión de la enfermedad definida por RECIST si el paciente era clínicamente estable y se consideraba que estaba obteniendo beneficio clínico por parte del investigador. La evaluación del estado tumoral se realizó al inicio, después de la aleatorización en la semana 12, luego cada 6 semanas a partir de entonces hasta la semana 54, y luego cada 12 semanas a partir de entonces.

Las características de la población del estudio fueron: edad media de 62 años (rango: 26 a 90); 38% de edad 65 o más; 73% hombres; 79% blancos y 16% asiáticos; 20% y 80% de los pacientes tenían un KPS basal de 70 a 80 y 90 a 100, respectivamente; y la distribución de los pacientes por categorías de riesgo IMDC fue del 31% favorable, 56% intermedio y 13% pobre.

Las principales medidas de resultado de eficacia fueron OS y PFS evaluadas por BICR de acuerdo con RECIST v1.1, modificadas para seguir un máximo de 10 lesiones diana y un máximo de 5 lesiones diana por órgano. Las medidas de resultado de eficacia adicionales incluyeron ORR, evaluadas por BICR. Se demostró una mejora estadísticamente significativa en OS en el primer análisis intermedio preespecificado en pacientes aleatorizados a INLYTA en combinación con pembrolizumab en comparación con sunitinib. El ensayo también demostró mejoras estadísticamente significativas en PFS y ORR.

Se realizó un análisis actualizado de OS cuando se observaron 418 muertes según el número planificado de muertes para el análisis final preespecificado. La Tabla 11 y la Figura 3 resumen los resultados de eficacia para KEYNOTE-426.

Tabla 11: Resultados de eficacia en KEYNOTE-426

Punto final	INLYTA y Pembrolizumab N=432	Sunitinib N=429
IC: intervalo de confianza; NR: no alcanzado; ORR: tasa de respuesta objetiva; OS: supervivencia general; PFS: supervivencia libre de progresión.
* Basado en el modelo de riesgo proporcional de Cox estratificado † Basado en la prueba de rango logarítmico estratificada ‡ El valor p (unilateral) se compara con el alfa asignado de 0.0001 para este análisis intermedio (con el 39% del número planificado de eventos para el análisis final). § El valor p (unilateral) se compara con el alfa asignado de 0.0013 para este análisis intermedio (con el 81% del número planificado de eventos para el análisis final). ¶ Basado en el método de Miettinen y Nurminen estratificado por grupo de riesgo IMDC y región geográfica
OS
Número de pacientes con evento (%)	59 (14%)	97 (23%)
Mediana en meses (IC del 95%)	NR (NR, NR)	NR (NR, NR)
Razón de riesgo* (IC del 95%)	0.53 (0.38, 0.74)
Valor p †	<0.0001 ‡
Tasa de OS a los 12 meses	90% (86, 92)	78% (74, 82)
Supervivencia general actualizada
Número de pacientes con evento (%)	193 (45%)	225 (52%)
Mediana en meses (IC del 95%)	45.7 (43.6, NR)	40.1 (34.3, 44.2)
Hazard ratio* (IC del 95%)	0.73 (0.60, 0.88)
PFS
Número de pacientes con evento (%)	183 (42%)	213 (50%)
Mediana en meses (IC del 95%)	15.1 (12.6, 17.7)	11.0 (8.7, 12.5)
Hazard ratio* (IC del 95%)	0.69 (0.56, 0.84)
Valor p †	0.0001§
ORR
Tasa de respuesta confirmada general (IC del 95%)	59% (54, 64)	36% (31, 40)
Tasa de respuesta completa	6%	2%
Tasa de respuesta parcial	53%	34%
Valor p¶	<0.0001

Figura 3. Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia general en KEYNOTE-426

En un análisis exploratorio, el análisis actualizado de la SG en pacientes con riesgo IMDC favorable, intermedio, intermedio/pobre y pobre demostró una HR de 1,17 (IC del 95%: 0,76, 1,80), 0,67 (IC del 95%: 0,52, 0,86), 0,64 (IC del 95%: 0,52, 0,80) y 0,51 (IC del 95%: 0,32, 0,81), respectivamente.

14.2 RCC avanzado de segunda línea

La seguridad y eficacia de INLYTA se evaluaron en un estudio multicéntrico de fase 3, aleatorizado, abierto. Los pacientes (N=723) con RCC avanzado cuya enfermedad había progresado después del tratamiento con 1 terapia sistémica previa, incluidos regímenes que contenían sunitinib, bevacizumab, temsirolimus o citoquinas, se aleatorizaron (1:1) para recibir INLYTA (N=361) o sorafenib (N=362). La supervivencia libre de progresión (SLP) fue evaluada por un comité de revisión central independiente ciego. Otros criterios de valoración incluyeron la tasa de respuesta objetiva (TRO) y la supervivencia general (SG).

De los pacientes incluidos en este estudio, 389 pacientes (54%) habían recibido 1 terapia previa basada en sunitinib, 251 pacientes (35%) habían recibido 1 terapia previa basada en citoquinas (interleucina-2 o interferón-alfa), 59 pacientes (8%) habían recibido 1 terapia previa basada en bevacizumab y 24 pacientes (3%) habían recibido 1 terapia previa basada en temsirolimus. Las características demográficas y de la enfermedad de referencia fueron similares entre los grupos de INLYTA y sorafenib con respecto a la edad (mediana de 61 años), el sexo (72% hombres), la raza (75% blancos, 21% asiáticos), el estado de rendimiento del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (55% 0, 45% 1) y la histología (99% células claras).

Hubo una ventaja estadísticamente significativa para INLYTA sobre sorafenib para el criterio de valoración de SLP (ver Tabla 12 y Figura 4). No hubo una diferencia estadísticamente significativa entre los brazos en la SG.

Figura 4. Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de progresión por evaluación independiente (población de intención de tratar)

Hipertensión

Aconseje a los pacientes que puede desarrollarse hipertensión durante el tratamiento con INLYTA y que se debe controlar la presión arterial de manera regular durante el tratamiento [consulte Advertencias y precauciones (5.1)].

Eventos tromboembólicos arteriales/venosos

Aconseje a los pacientes que se han observado eventos tromboembólicos arteriales y venosos durante el tratamiento con INLYTA y que informen a su médico si experimentan síntomas que sugieran eventos tromboembólicos [consulte Advertencias y precauciones (5.2, 5.3)].

Hemorragia

Aconseje a los pacientes que INLYTA puede aumentar el riesgo de hemorragia y que informen de inmediato a su médico sobre cualquier episodio de hemorragia [consulte Advertencias y precauciones (5.4)].

Insuficiencia cardíaca

Aconseje a los pacientes que puede desarrollarse insuficiencia cardíaca durante el tratamiento con INLYTA y que se deben controlar de manera regular los signos o síntomas de insuficiencia cardíaca durante el tratamiento [consulte Advertencias y precauciones (5.5)].

Trastornos gastrointestinales

Aconseje a los pacientes que pueden desarrollarse trastornos gastrointestinales, como diarrea, náuseas, vómitos y estreñimiento, durante el tratamiento con INLYTA, y que busquen atención médica inmediata si experimentan dolor abdominal persistente o intenso porque se han notificado casos de perforación gastrointestinal y fístula en pacientes que toman INLYTA [consulte Advertencias y precauciones (5.6) y Reacciones adversas (6.1)].

Función tiroidea anormal

Aconseje a los pacientes que puede desarrollarse función tiroidea anormal durante el tratamiento con INLYTA y que informen a su médico si se presentan síntomas de función tiroidea anormal [consulte Advertencias y precauciones (5.7)].

Cicatrización deficiente de las heridas

Aconseje a los pacientes que INLYTA puede afectar la cicatrización de las heridas. Aconseje a los pacientes que informen a su proveedor de atención médica sobre cualquier procedimiento quirúrgico planificado [consulte Advertencias y precauciones (5.8)].

Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible

Aconseje a los pacientes que informen a su médico si presentan un empeoramiento de la función neurológica compatible con RPLS (dolor de cabeza, convulsiones, letargo, confusión, ceguera y otras alteraciones visuales y neurológicas) [consulte Advertencias y precauciones (5.9)].

Hepatotoxicidad

Informe a los pacientes sobre los signos y síntomas de la hepatotoxicidad. Aconseje a los pacientes que se comuniquen con su proveedor de atención médica de inmediato si presentan signos o síntomas de hepatotoxicidad [consulte Advertencias y precauciones (5.11)].

Eventos cardiovasculares adversos mayores

Aconseje a los pacientes que reciben INLYTA en combinación con avelumab que se comuniquen con su proveedor de atención médica de inmediato si presentan signos o síntomas de eventos cardiovasculares, incluidos, entre otros, molestias en el pecho nuevas o que empeoran, disnea o edema periférico [consulte Advertencias y precauciones (5.13)].

Toxicidad embriofetal

Aconseje a las mujeres que informen a su proveedor de atención médica si están embarazadas o quedan embarazadas. Informe a las pacientes que el feto corre riesgo y que existe la posibilidad de que pierdan el embarazo [consulte Uso en poblaciones específicas (8.1)].

Aconseje a las mujeres con posibilidad de quedar embarazadas que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con INLYTA y durante 1 semana después de la última dosis.

Aconseje a los pacientes varones con parejas femeninas con posibilidad de quedar embarazadas que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante 1 semana después de la última dosis [consulte Advertencias y precauciones (5.14) y Uso en poblaciones específicas (8.3)].

Cuando INLYTA se utiliza en combinación con avelumab o pembrolizumab, consulte la información de prescripción completa de avelumab o pembrolizumab para obtener información sobre el embarazo y la anticoncepción.

Lactancia

Aconseje a las pacientes que no amamanten mientras toman INLYTA y durante 2 semanas después de recibir la última dosis [consulte Uso en poblaciones específicas (8.2)].

Cuando INLYTA se utiliza en combinación con avelumab o pembrolizumab, consulte la información de prescripción completa de avelumab o pembrolizumab para obtener información sobre la lactancia.

Infertilidad

Aconseje a los hombres y mujeres con posibilidad de tener hijos que INLYTA puede afectar la fertilidad [consulte Uso en poblaciones específicas (8.3)].

Medicamentos concomitantes

Aconseje a los pacientes que informen a su médico sobre todos los medicamentos, vitaminas o suplementos dietéticos y a base de hierbas que tomen de forma concomitante.