Además, se notificaron dos reacciones adversas graves en estudios clínicos de PONV en pacientes que tomaron una dosis de aprepitant superior a la recomendada: un caso de estreñimiento y un caso de subíleo.

Otros estudios

Angioedema y urticaria se notificaron como reacciones adversas graves en un paciente que recibió aprepitant en un estudio no CINV/no PONV (aprepitant solo está aprobado en las poblaciones CINV y PONV).

6.2 Experiencia postcomercialización

         Las siguientes reacciones adversas se han identificado durante el uso posterior a la aprobación de aprepitant. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

       Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: prurito, erupción cutánea, urticaria, síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica.

       Trastornos del sistema inmunitario: reacciones de hipersensibilidad, incluidas reacciones anafilácticas [ver Contraindicaciones (4)].

       Trastornos del sistema nervioso: neurotoxicidad inducida por ifosfamida notificada después de la coadministración de aprepitant e ifosfamida.

7.1 Efecto de Aprepitant en la Farmacocinética de Otros Medicamentos

Aprepitant es un sustrato, un inhibidor de débil a moderado (dependiente de la dosis) y un inductor de CYP3A4. Aprepitant también es un inductor de CYP2C9 [ver Farmacología Clínica (12.3)].

Aprepitant actúa como un inhibidor moderado de CYP3A4 cuando se administra como un régimen de 3 días (125 mg/80 mg/80 mg) y puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos concomitantes que son sustratos de CYP3A4. Aprepitant actúa como un inhibidor débil cuando se administra como una dosis única de 40 mg y no se ha demostrado que altere las concentraciones plasmáticas de los medicamentos concomitantes que se metabolizan principalmente a través de CYP3A4. Algunos sustratos de CYP3A4 están contraindicados con aprepitant [ver Contraindicaciones (4)]. Puede ser necesario ajustar la dosis de algunos sustratos de CYP3A4 y CYP2C9, como se muestra en la Tabla 10.

7.2 Efecto de otros medicamentos en la farmacocinética de aprepitant

Aprepitant es un sustrato de CYP3A4 [ver Farmacología clínica (12.3)]. La coadministración de aprepitant con medicamentos que son inhibidores o inductores de CYP3A4 puede resultar en concentraciones plasmáticas aumentadas o disminuidas de aprepitant, respectivamente, como se muestra en la Tabla 11.

8.1 EMBARAZO

Resumen de Riesgos

No hay datos suficientes sobre el uso de aprepitant en mujeres embarazadas para informar un riesgo asociado con el fármaco. En estudios de reproducción en animales, no se observaron efectos adversos en el desarrollo en ratas o conejos expuestos durante el período de organogénesis a niveles sistémicos del fármaco (AUC) aproximadamente 1.5 veces la exposición humana adulta en el régimen de aprepitant de 125 mg/80 mg/80 mg [ver Datos].

El riesgo de fondo estimado de defectos de nacimiento mayores y aborto espontáneo para las poblaciones indicadas es desconocido. En la población general de los EE. UU., el riesgo de fondo estimado de defectos de nacimiento mayores y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2 al 4% y del 15 al 20%, respectivamente.

Datos

Datos de animales

En estudios de desarrollo embrio-fetal en ratas y conejos, se administró aprepitant durante el período de organogénesis a dosis orales de hasta 1,000 mg/kg dos veces al día en ratas y hasta la dosis máxima tolerada de 25 mg/kg/día en conejos. No se observó letalidad embrio-fetal ni malformaciones a ningún nivel de dosis en ninguna de las especies. Las exposiciones (AUC) en ratas embarazadas a 1,000 mg/kg dos veces al día y en conejos embarazadas a 125 mg/kg/día fueron aproximadamente 1.5 veces la exposición adulta en el régimen de aprepitant de 125 mg/80 mg/80 mg. Aprepitant cruza la placenta en ratas y conejos.

8.2 Lactancia

Resumen de Riesgos

No se han realizado estudios de lactancia para evaluar la presencia de aprepitant en la leche materna, los efectos en el lactante amamantado o los efectos en la producción de leche. Aprepitant está presente en la leche de rata. Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica de la madre de aprepitant y cualquier posible efecto adverso en el lactante amamantado por aprepitant o por la condición materna subyacente.

8.3 Mujeres y Hombres en Edad Reproductiva

Anticoncepción

Tras la administración de aprepitant, la eficacia de los anticonceptivos hormonales puede reducirse. Se debe aconsejar a las mujeres en edad reproductiva que utilizan anticonceptivos hormonales que utilicen un método alternativo eficaz o un método anticonceptivo no hormonal de respaldo (como condones y espermicidas) durante el tratamiento con aprepitant y durante 1 mes después de la última dosis [ver Interacciones medicamentosas (7.1), Farmacología clínica (12.3)].

8.4 Uso Pediátrico

Prevención de Náuseas y Vómitos Asociados con HEC o MEC

La seguridad y eficacia de las cápsulas de aprepitant en pacientes pediátricos de 12 años de edad o mayores para la prevención de náuseas y vómitos agudos y tardíos asociados con cursos iniciales y repetidos de HEC, incluida la cisplatino de dosis alta, y MEC. El uso de aprepitant en estos grupos de edad está respaldado por evidencia de 302 pacientes pediátricos en un estudio clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con comparador activo (n=207 pacientes de 6 meses a menos de 12 años, n=95 pacientes de 12 a 17 años). Aprepitant se estudió en combinación con ondansetrón con o sin dexametasona (a discreción del médico) [ver Estudios clínicos (14.3)]. Las reacciones adversas fueron similares a las reportadas en pacientes adultos [ver Reacciones adversas (6.1)].

La seguridad y eficacia de aprepitant para la prevención de náuseas y vómitos asociados con HEC o MEC no se han establecido en pacientes menores de 6 meses.

Prevención de Náuseas y Vómitos Postoperatorios (PONV)

La seguridad y eficacia de aprepitant no se han establecido para la prevención de náuseas y vómitos postoperatorios en pacientes pediátricos.

Estudio en Animales Jóvenes

Se realizó un estudio en ratas jóvenes para evaluar los efectos de aprepitant sobre el crecimiento y el desarrollo neuroconductual y sexual. Las ratas fueron tratadas con dosis orales de hasta la dosis máxima factible de 1,000 mg/kg dos veces al día (proporcionando exposición en ratas macho menor que la exposición a la dosis humana pediátrica recomendada y exposición en ratas hembra equivalente a la exposición humana pediátrica) desde el período postnatal temprano (Día Postnatal 10) hasta el Día Postnatal 58. Se observaron ligeros cambios en el inicio de la maduración sexual en ratas hembras y machos; sin embargo, no hubo efectos en el apareamiento, la fertilidad, la supervivencia embrio-fetal o la histomorfología de los órganos reproductivos. No hubo efectos en las pruebas neuroconductuales de función sensorial, función motora y aprendizaje y memoria.

8.5 Uso Geriátrico

De los 544 pacientes adultos con cáncer tratados con aprepitant en estudios clínicos de CINV, el 31% tenía 65 años o más, mientras que el 5% tenía 75 años o más. De los 1,120 pacientes adultos con cáncer tratados con aprepitant en estudios clínicos de PONV, el 7% tenía 65 años o más, mientras que el 2% tenía 75 años o más. Otra experiencia clínica reportada con aprepitant no ha identificado diferencias en las respuestas entre pacientes ancianos y más jóvenes. En general, se debe tener precaución al dosificar a pacientes ancianos, ya que tienen una mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca y enfermedades concomitantes u otra terapia farmacológica [ver Farmacología clínica (12.3)].

8.6 Pacientes con Insuficiencia Renal

La farmacocinética de aprepitant en pacientes con insuficiencia renal grave y aquellos con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) que requieren hemodiálisis fue similar a la de sujetos sanos con función renal normal. No es necesario ajustar la dosis para pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal o para pacientes con ESRD que se someten a hemodiálisis.

8.7 Pacientes con Insuficiencia Hepática

La farmacocinética de aprepitant en pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada fue similar a la de sujetos sanos con función hepática normal. No es necesario ajustar la dosis para pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (puntuación de Child-Pugh de 5 a 9). No hay datos clínicos o farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación de Child-Pugh superior a 9). Por lo tanto, puede ser necesaria una monitorización adicional de las reacciones adversas en estos pacientes cuando se administra aprepitant [ver Farmacología clínica (12.3)].

12.1 MECANISMO DE ACCIÓN

Aprepitant es un antagonista selectivo de alta afinidad de los receptores humanos de sustancia P/neuroquinina 1 (NK1). Aprepitant tiene poca o ninguna afinidad por los receptores de serotonina (5-HT3), dopamina y corticosteroides, los objetivos de las terapias existentes para las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia (CINV) y las náuseas y los vómitos postoperatorios (PONV). 

Se ha demostrado en modelos animales que aprepitant inhibe la emesis inducida por agentes quimioterapéuticos citotóxicos, como el cisplatino, a través de acciones centrales. Los estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) en animales y humanos con aprepitant han demostrado que cruza la barrera hematoencefálica y ocupa los receptores NK1 del cerebro. Los estudios en animales y humanos muestran que aprepitant aumenta la actividad antiemética del antagonista del receptor 5-HT3 ondansetrón y el corticosteroide dexametasona e inhibe tanto las fases aguda como tardía de la emesis inducida por cisplatino.

12.2 FARMACODINAMIA

Ocupación del receptor NK1

En dos estudios de dosis única, múltiples dosis, aleatorizados y controlados con placebo, hombres jóvenes sanos recibieron dosis orales de aprepitant de 10 mg (N=2), 30 mg (N=3), 100 mg (N=3) o 300 mg (N=5) una vez al día (0.08, 0.24, 0.8 y 2.4 veces la dosis única máxima recomendada, respectivamente) durante 14 días con 2 o 3 sujetos en placebo. Se evaluaron tanto la concentración plasmática de aprepitant como la ocupación del receptor NK1 en el cuerpo estriado mediante tomografía por emisión de positrones, antes de la dosis y 24 horas después de la última dosis. A concentraciones plasmáticas de aprepitant de aproximadamente 10 ng/mL y 100 ng/mL, las ocupaciones del receptor NK1  fueron aproximadamente del 50% y el 90%, respectivamente. El régimen de aprepitant oral para CINV produjo concentraciones plasmáticas mínimas medias de aprepitant superiores a 500 ng/mL en adultos, lo que se esperaría que, según la curva ajustada con la ecuación de Hill, resultara en una ocupación del receptor NK1 del cerebro superior al 95%. Sin embargo, no se ha determinado la ocupación del receptor para ningún régimen de dosificación de CINV o PONV. Además, no se ha establecido la relación entre la ocupación del receptor NK1 y la eficacia clínica de aprepitant.

Electrofisiología cardíaca

En un estudio QTc completo, aleatorizado, doble ciego, controlado con positivo, una dosis única de 200 mg de fosaprepitant no tuvo ningún efecto en el intervalo QTc. Las concentraciones máximas de aprepitant después de una dosis única de 200 mg de fosaprepitant fueron 4 y 9 veces más altas que las alcanzadas con aprepitant oral 125 mg y 40 mg, respectivamente. No se espera una prolongación del QT con los regímenes de dosificación de aprepitant oral recomendados para CINV y PONV.  

12.3 FARMACOCINÉTICA

Absorción

Después de la administración oral de una dosis única de 40 mg de aprepitant en ayunas, el área media bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC0–∞) fue de 7.8 mcg•hr/mL y la concentración plasmática máxima media (Cmax) fue de 0.7 mcg/mL, ocurriendo aproximadamente a las 3 horas después de la dosis
(Tmax). La biodisponibilidad absoluta a la dosis de 40 mg no se ha determinado. 

Después de la administración oral de una dosis única de 125 mg de aprepitant en el Día 1 y 80 mg una vez al día en los Días 2 y 3, el AUC0-24hr  fue de aproximadamente 19.6 mcg•hr/mL y 21.2 mcg•hr/mL en el Día 1 y el Día 3, respectivamente. El Cmax  de 1.6 mcg/mL y 1.4 mcg/mL se alcanzaron en aproximadamente 4 horas (Tmax) en el Día 1 y el Día 3, respectivamente. En el rango de dosis de 80 a 125 mg, la biodisponibilidad oral absoluta media de aprepitant es de aproximadamente 60 a 65%. La administración oral de la cápsula con un desayuno estándar rico en grasas no tuvo ningún efecto clínicamente significativo en la biodisponibilidad de aprepitant.

La farmacocinética de aprepitant fue no lineal en todo el rango de dosis clínicas. En adultos jóvenes sanos, el aumento en AUC0-∞ fue un 26% mayor que la proporcionalidad a la dosis entre dosis únicas de 80 mg y 125 mg administradas en estado de alimentación. 

Distribución

Aprepitant está unido a proteínas plasmáticas en más del 95%. El volumen de distribución aparente medio en estado estacionario (Vd ss) fue de aproximadamente 70 L en humanos. 

Aprepitant cruza la barrera hematoencefálica en humanos [ver Farmacología clínica (12.1)].

Eliminación

Metabolismo

Aprepitant se metaboliza ampliamente. Los estudios in vitro utilizando microsomas hepáticos humanos indican que aprepitant se metaboliza principalmente por CYP3A4 con un metabolismo menor por CYP1A2 y CYP2C19. El metabolismo se produce principalmente por oxidación en el anillo de morfolina y sus cadenas laterales. No se detectó metabolismo por CYP2D6, CYP2C9 o CYP2E1. En adultos jóvenes sanos, aprepitant representa aproximadamente el 24% de la radiactividad en plasma durante 72 horas después de una dosis única oral de 300 mg de [14C]-aprepitant (2.4 veces la dosis máxima recomendada de aprepitant), lo que indica una presencia sustancial de metabolitos en el plasma. Se han identificado siete metabolitos de aprepitant, que solo son débilmente activos, en el plasma humano.

Excreción

Después de la administración de una dosis única intravenosa de 100 mg de [14C]-prodroga de aprepitant a sujetos sanos, se recuperó el 57% de la radiactividad en la orina y el 45% en las heces. No se realizó un estudio con la formulación de cápsulas radiactivas. Los resultados después de la administración oral pueden diferir.

Aprepitant se elimina principalmente por metabolismo; aprepitant no se excreta por vía renal. El aclaramiento plasmático aparente de aprepitant osciló entre aproximadamente 62 y 90 mL/min. La semivida terminal aparente osciló entre aproximadamente 9 y 13 horas.

Poblaciones específicas

Pacientes geriátricos

Tras la administración oral de una dosis única de 125 mg de aprepitant el Día 1 y 80 mg una vez al día del Día 2 al Día 5 (2 días adicionales de dosificación en comparación con la duración recomendada), el AUC0-24hr de aprepitant fue un 21 % más alto el Día 1 y un 36 % más alto el Día 5 en adultos mayores (de 65 años o más) en comparación con adultos más jóvenes. El Cmax fue un 10 % más alto el Día 1 y un 24 % más alto el Día 5 en adultos mayores en comparación con adultos más jóvenes. Estas diferencias no se consideran clínicamente significativas [ver Uso en Poblaciones Específicas (8.5)].

Pacientes pediátricos

Como parte de un régimen de 3 días, la dosificación de cápsulas de aprepitant (125 mg/80 mg/80 mg) en 18 pacientes pediátricos (de 12 a 17 años) logró un AUC0-24hr promedio de 17 mcg•hr/mL el Día 1, con una concentración plasmática pico promedio (Cmax) de 1,3 mcg/mL que se produjo aproximadamente a las 4 horas. Las concentraciones promedio al final del Día 2 (N = 8) y del Día 3 (N = 16) fueron ambas de 0,6 mcg/mL

Un análisis farmacocinético poblacional de aprepitant en pacientes pediátricos (de 6 meses a 17 años) sugiere que el sexo y la raza no tienen un efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de aprepitant.

Pacientes masculinos y femeninos

Tras la administración oral de una dosis única de aprepitant que osciló entre 40 mg y 375 mg (3 veces la dosis máxima recomendada de aprepitant), el AUC0-24hr y el Cmax son un 9 % y un 17 % más altos en mujeres en comparación con hombres. La vida media de aprepitant es aproximadamente un 25 % más baja en mujeres en comparación con hombres y el Tmax se produce aproximadamente al mismo tiempo. Estas diferencias no se consideran clínicamente significativas.

Grupos raciales o étnicos

Tras la administración oral de una dosis única de aprepitant que osciló entre 40 mg y 375 mg (3 veces la dosis máxima recomendada de aprepitant), el AUC0-24hr y el Cmax son aproximadamente un 27 % y un 19 % más altos en hispanos en comparación con caucásicos. El AUC0-24hr y el Cmax fueron un 74 % y un 47 % más altos en asiáticos en comparación con caucásicos. No hubo diferencia en el AUC0-24hr o el Cmax entre caucásicos y negros. Estas diferencias no se consideran clínicamente significativas.

Pacientes con insuficiencia renal

Se administró una dosis única de 240 mg de aprepitant (aproximadamente 1,9 veces la dosis máxima recomendada de aprepitant) a pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina inferior a 30 mL/min/1,73 m2 medida mediante depuración urinaria de creatinina de 24 horas) y a pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ERSD) que requirieron hemodiálisis.

En pacientes con insuficiencia renal grave, el AUC0-∞ de aprepitant total (libre y unido a proteínas) disminuyó un 21 % y el Cmax disminuyó un 32 %, en comparación con sujetos sanos (depuración de creatinina superior a 80 mL/min estimada por el método de Cockcroft-Gault). En pacientes con ESRD sometidos a hemodiálisis, el AUC0-∞ de aprepitant total disminuyó un 42 % y el Cmax disminuyó un 32 %. Debido a las disminuciones moderadas en la unión de proteínas de aprepitant en pacientes con enfermedad renal, el AUC del fármaco libre farmacológicamente activo no se vio afectado de manera significativa en pacientes con insuficiencia renal en comparación con sujetos sanos. La hemodiálisis realizada 4 u 8 horas después de la dosificación no tuvo un efecto significativo en la farmacocinética de aprepitant; menos del 0,2 % de la dosis se recuperó en el dializado [ver Uso en Poblaciones Específicas (8.6)].

Pacientes con insuficiencia hepática

Tras la administración de una dosis única de 125 mg de aprepitant el Día 1 y 80 mg una vez al día los Días 2 y 3 a pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación Child-Pugh 5 a 6), el AUC0-24hr de aprepitant fue un 11 % más bajo el Día 1 y un 36 % más bajo el Día 3, en comparación con sujetos sanos que recibieron el mismo régimen. En pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación Child-Pugh 7 a 9), el AUC0-24hr de aprepitant fue un 10 % más alto el Día 1 y un 18 % más alto el Día 3, en comparación con sujetos sanos que recibieron el mismo régimen. Estas diferencias en el AUC0-24hr no se consideran clínicamente significativas. No hay datos clínicos o farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación Child-Pugh mayor que 9) [ver Uso en Poblaciones Específicas (8.7)].

Índice de masa corporal (IMC)

Por cada 5 kg/m2 de aumento en el IMC, el AUC0-24hr y el Cmax de aprepitant disminuyen un 9 % y un 10 %. El IMC de los sujetos en el análisis varió de 18 kg/m2 a 36 kg/m2. Este cambio no se considera clínicamente significativo.

Estudios de interacciones farmacológicas

Aprepitant es un sustrato, un inhibidor débil a moderado (dependiente de la dosis) y un inductor de CYP3A4. Aprepitant también es un inductor de CYP2C9. Aprepitant es poco probable que interactúe con fármacos que son sustratos del transportador P-glicoproteína.

Efectos de aprepitant en la farmacocinética de otros fármacos

Sustratos de CYP3A4 (es decir, midazolam): Las interacciones entre aprepitant y midazolam coadministrado se enumeran en la Tabla 12 (el aumento se indica como “↑”, la disminución como “↓”, sin cambio como “↔”).

Una diferencia de menos de 2 veces el aumento del AUC de midazolam no se considera clínicamente importante.

 Corticosteroides:

Dexametasona: Aprepitant, cuando se administra como un régimen de 125 mg en el Día 1 y 80 mg/día en los Días 2 a 5, coadministrado con 20 mg de dexametasona en el Día 1 y 8 mg de dexametasona en los Días 2 a 5, aumentó el AUC de dexametasona en 2,2 veces en los Días 1 y 5
[ver Dosificación y administración (2.1)]. Una dosis única de aprepitant (40 mg) cuando se coadministra con una dosis única de dexametasona 20 mg, aumentó el AUC de dexametasona en 1,45 veces, lo que no se considera clínicamente significativo.

Metilprednisolona: Aprepitant, cuando se administra como un régimen de 125 mg en el Día 1 y 80 mg/día en los Días 2 y 3, coadministrado con 125 mg de metilprednisolona IV en el Día 1 y 40 mg de metilprednisolona por vía oral en los Días 2 y 3, aumentó el AUC de metilprednisolona en 1,34 veces en el Día 1 y en 2,5 veces en el Día 3. Aunque no se ha estudiado la administración concomitante de metilprednisolona con la dosis única de 40 mg de aprepitant, una dosis única de 40 mg de aprepitant produce una inhibición débil de CYP3A4 (basada en el estudio de interacción con midazolam) y no se espera que altere las concentraciones plasmáticas de metilprednisolona en un grado clínicamente significativo.

Agentes quimioterapéuticos:

Docetaxel: En un estudio farmacocinético, aprepitant (régimen de 125 mg/80 mg/80 mg) no influyó en la farmacocinética del docetaxel.

Vinorelbina: En un estudio farmacocinético, aprepitant (régimen de 125 mg/80 mg/80 mg) no influyó en la farmacocinética de la vinorelbina en un grado clínicamente significativo.

Sustratos de CYP2C9 (Warfarina, Tolbutamida): Warfarina:  Se administró una dosis única de 125 mg de aprepitant en el Día 1 y 80 mg/día en los Días 2 y 3 a sujetos sanos que estaban estabilizados en terapia crónica con warfarina. Aunque no hubo efecto de aprepitant en el AUC plasmático de R(+) o S(-) warfarina determinado en el Día 3, hubo una disminución del 34% en la concentración mínima de S(-) warfarina acompañada de una disminución del 14% en el tiempo de protrombina (reportado como Razón Normalizada Internacional o INR) 5 días después de completar la dosificación con aprepitant [ver Interacciones medicamentosas (7.1)].

Tolbutamida: Aprepitant, cuando se administra como 125 mg en el Día 1 y 80 mg/día en los Días 2 y 3, disminuyó el AUC de tolbutamida en un 23% en el Día 4, un 28% en el Día 8 y un 15% en el Día 15, cuando se administró una dosis única de tolbutamida 500 mg antes de la administración del régimen de 3 días de aprepitant y en los Días 4, 8 y 15. Este efecto no se consideró clínicamente importante.

Aprepitant, cuando se administra como una dosis única de 40 mg en el Día 1, disminuyó el AUC de tolbutamida en un 8% en el Día 2, un 16% en el Día 4, un 15% en el Día 8 y un 10% en el Día 15, cuando se administró una dosis única de tolbutamida 500 mg antes de la administración de aprepitant 40 mg y en los Días 2, 4, 8 y 15.  Este efecto no se consideró significativo.

Otros medicamentos

Anticonceptivos orales: Cuando aprepitant se administró como un régimen de 3 días (125 mg/80 mg/80 mg) con ondansetrón y dexametasona, y se coadministró con un anticonceptivo oral que contenía etinilestradiol y noretindrona, las concentraciones mínimas de etinilestradiol y noretindrona se redujeron hasta en un 64% durante las 3 semanas posteriores al tratamiento.

Cuando se administró una dosis diaria de un anticonceptivo oral que contenía etinilestradiol y norgestimato en los Días 1 a 21, y aprepitant 40 mg se administró en el Día 8, el AUC de etinilestradiol disminuyó en un 4% y en un 29% en el Día 8 y el Día 12, respectivamente, mientras que el AUC de norelgestromina aumentó en un 18% en el Día 8 y disminuyó en un 10% en el Día 12. Además, las concentraciones mínimas de etinilestradiol y norelgestromina en los Días 8 a 21 fueron generalmente más bajas después de la coadministración del anticonceptivo oral con aprepitant 40 mg en el Día 8 en comparación con los niveles mínimos después de la administración del anticonceptivo oral solo [ver Interacciones medicamentosas (7.1)].

Sustratos de la glicoproteína P: Es poco probable que aprepitant interactúe con medicamentos que son sustratos del transportador de glicoproteína P, como lo demuestra la falta de interacción de aprepitant con digoxina en un estudio clínico de interacción medicamentosa.

Antagonistas de 5-HT3 : En estudios clínicos de interacción medicamentosa, aprepitant no tuvo efectos clínicamente importantes en la farmacocinética de ondansetrón, granisetrón o hidrodolasetrón (el metabolito activo de dolasetrón).

Efecto de otros medicamentos en la farmacocinética de aprepitant

Ketoconazol: Cuando se administró una dosis única de 125 mg de aprepitant en el Día 5 de un régimen de 10 días de 400 mg/día de ketoconazol, un inhibidor fuerte de CYP3A4, el AUC de aprepitant aumentó aproximadamente 5 veces y la vida media terminal media de aprepitant aumentó aproximadamente 3 veces [ver Interacciones medicamentosas (7.2)].

Rifampicina: Cuando se administró una dosis única de 375 mg de aprepitant (3 veces la dosis máxima recomendada de aprepitant) en el Día 9 de un régimen de 14 días de 600 mg/día de rifampicina, un inductor fuerte de CYP3A4, el AUC de aprepitant disminuyó aproximadamente 11 veces y la vida media terminal media disminuyó aproximadamente 3 veces [ver Interacciones medicamentosas (7.2)].

Diltiazem: En pacientes con hipertensión leve a moderada, la administración de aprepitant una vez al día, como una formulación en tabletas comparable a 230 mg de la formulación en cápsulas (aproximadamente 1,8 veces la dosis recomendada de aprepitant), con diltiazem 120 mg 3 veces al día durante 5 días, resultó en un aumento de 2 veces del AUC de aprepitant y un aumento simultáneo de 1,7 veces del AUC de diltiazem. Estos efectos farmacocinéticos no dieron lugar a cambios clínicamente significativos en el ECG, la frecuencia cardíaca o la presión arterial más allá de los cambios inducidos por el diltiazem solo [ver Interacciones medicamentosas (7.2)].

Paroxetina: La coadministración de dosis únicas diarias de aprepitant, como una formulación en tabletas comparable a 85 mg o 170 mg de la formulación en cápsulas (aproximadamente 0,7 y 1,4 veces la dosis máxima recomendada de aprepitant), con paroxetina 20 mg una vez al día, resultó en una disminución del AUC en aproximadamente un 25% y Cmax  en aproximadamente un 20% tanto de aprepitant como de paroxetina. Este efecto no se consideró clínicamente importante.

13.1 Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

Carcinogénesis

Se realizaron estudios de carcinogenicidad en ratas Sprague-Dawley y en ratones CD-1 durante 2 años. En los estudios de carcinogenicidad en ratas, los animales fueron tratados con dosis orales que oscilaron entre 0,05 y 1.000 mg/kg dos veces al día. La dosis más alta produjo una exposición sistémica a aprepitant (AUC) de 0,7 a 1,6 veces la exposición humana adulta en el régimen de aprepitant de 125 mg/80 mg/80 mg. El tratamiento con aprepitant en dosis de 5 a 1.000 mg/kg dos veces al día provocó un aumento en la incidencia de adenomas y carcinomas de células foliculares tiroideas en ratas macho. En las ratas hembra, produjo adenomas hepatocelulares a 5 a 1.000 mg/kg dos veces al día y carcinomas hepatocelulares y adenomas de células foliculares tiroideas a 125 a 1.000 mg/kg dos veces al día. En los estudios de carcinogenicidad en ratones, los animales fueron tratados con dosis orales que oscilaron entre 2,5 y 2.000 mg/kg/día. La dosis más alta produjo una exposición sistémica de aproximadamente 2,8 a 3,6 veces la exposición humana adulta en el régimen de aprepitant de 125 mg/80 mg/80 mg. El tratamiento con aprepitant produjo fibrosarcomas cutáneos a dosis de 125 y 500 mg/kg/día en ratones macho.

Mutagénesis

Aprepitant no fue genotóxico en la prueba de Ames, la prueba de mutagénesis de células linfoblastoides humanas (TK6), la prueba de rotura de la cadena de ADN de hepatocitos de rata, la prueba de aberración cromosómica de células de ovario de hámster chino (CHO) y la prueba de micronúcleos de ratón.

Deterioro de la Fertilidad

Aprepitant no afectó la fertilidad o el rendimiento reproductivo general de las ratas macho o hembra a dosis de hasta la dosis máxima factible de 1.000 mg/kg dos veces al día (proporcionando una exposición en ratas macho inferior a la exposición en la dosis humana adulta recomendada y una exposición en ratas hembra de aproximadamente 1,6 veces la exposición humana adulta en el régimen de aprepitant de 125 mg/80 mg/80 mg).

14.1 Prevención de náuseas y vómitos asociados con HEC en adultos

La administración oral de aprepitant en combinación con ondansetrón y dexametasona (régimen de aprepitant) ha demostrado prevenir las náuseas y vómitos agudos y retardados asociados con HEC, incluyendo cisplatino en dosis alta, y las náuseas y vómitos asociados con MEC.

En los Estudios 1 y 2, ambos estudios clínicos multicéntricos, aleatorizados, paralelos, doble ciego y controlados en adultos, el aprepitant en combinación con ondansetrón y dexametasona se comparó con la terapia estándar (ondansetrón y dexametasona sola) en pacientes que recibieron un régimen de quimioterapia que incluía cisplatino mayor de 50 mg/m2(dosis media de cisplatino = 80.2 mg/m2). Ver Tabla 13.

En estos estudios, el 95% de los pacientes del grupo de aprepitant recibió un agente quimioterapéutico concomitante además del cisplatino prescrito en el protocolo. Los agentes quimioterapéuticos más comunes y el número de pacientes expuestos al aprepitant son los siguientes: etopósido (106), fluorouracilo (100), gemcitabina (89), vinorelbina (82), paclitaxel (52), ciclofosfamida (50), doxorubicina (38), docetaxel (11).

De los 550 pacientes que fueron aleatorizados para recibir el régimen de aprepitant, el 42% eran mujeres, el 58% hombres, el 59% blancos, el 3% asiáticos, el 5% negros, el 12% hispanoamericanos y el 21% multirraciales. Los pacientes tratados con aprepitant en estos estudios clínicos variaron de 14 a 84 años de edad, con una edad media de 56 años. Un total de 170 pacientes tenían 65 años o más, y 29 pacientes tenían 75 años o más.

La actividad antiemética de aprepitant fue evaluada durante la fase aguda (0 a 24 horas después del tratamiento con cisplatino), la fase tardía (25 a 120 horas después del tratamiento con cisplatino) y en general (0 a 120 horas después del tratamiento con cisplatino) en el Ciclo 1. La eficacia se basó en la evaluación de los siguientes criterios de valoración en los que los episodios eméticos incluyeron vómitos, arcadas o arcadas secas:

Criterio principal de valoración: 

• respuesta completa (definida como ningún episodio emético y ningún uso de terapia de rescate según lo registrado en los diarios de los pacientes)    

Otros criterios de valoración preespecificados:   

• protección completa (definida como ningún episodio emético, ningún uso de terapia de rescate y una puntuación máxima en la escala analógica visual [VAS] de náuseas inferior a 25 mm en una escala de 0 a 100 mm)
•  sin emesis (definida como ningún episodio emético independientemente del uso de terapia de rescate)

• sin náuseas (VAS máxima inferior a 5 mm en una escala de 0 a 100 mm)

• sin náuseas significativas (VAS máxima inferior a 25 mm en una escala de 0 a 100 mm)

En la Tabla 14 se muestra un resumen de los resultados clave del estudio de cada análisis individual. En ambos estudios, una proporción estadísticamente significativa de pacientes que recibieron el régimen de aprepitant en el Ciclo 1 tuvo una respuesta completa en la fase general (criterio principal de valoración), en comparación con los pacientes que recibieron la terapia estándar. También se observó una diferencia estadísticamente significativa en la respuesta completa a favor del régimen de aprepitant cuando se analizaron por separado la fase aguda y la fase tardía.

En ambos estudios, el tiempo estimado hasta la primera aparición de emesis después del inicio del tratamiento con cisplatino fue mayor con el régimen de aprepitant, y la incidencia de la primera aparición de emesis se redujo en el grupo del régimen de aprepitant en comparación con el grupo de terapia estándar, como se muestra en las curvas de Kaplan-Meier de la Figura 1.

Figura 1: Porcentaje de pacientes que reciben HEC que permanecen libres de emesis a lo largo del tiempo: ciclo 1

Resultados adicionales informados por los pacientes: El impacto de las náuseas y los vómitos en la vida diaria de los pacientes se evaluó en el ciclo 1 de ambos estudios utilizando el Índice de Vida Funcional-Emesis (FLIE), una medida de resultado validada específica para las náuseas y los vómitos informada por los pacientes. El impacto mínimo o nulo de las náuseas y los vómitos en la vida diaria de los pacientes se define como una puntuación total del FLIE superior a 108. En cada uno de los 2 estudios, una mayor proporción de pacientes que recibieron el régimen de aprepitant notificaron un impacto mínimo o nulo de las náuseas y los vómitos en la vida diaria (Estudio 1: 74 % frente a 64 %; Estudio 2: 75 % frente a 64 %).

Extensión de ciclos múltiples: En los mismos 2 estudios clínicos, los pacientes continuaron en la extensión de ciclos múltiples hasta 5 ciclos adicionales de quimioterapia. La proporción de pacientes sin emesis y sin náuseas significativas por grupo de tratamiento en cada ciclo se muestra en la Figura 2. La eficacia antiemética de los pacientes que recibieron el régimen de aprepitant se mantuvo a lo largo de los ciclos repetidos para aquellos pacientes que continuaron en cada uno de los ciclos múltiples.

Figura 2: Proporción de pacientes que reciben HEC sin emesis y sin náuseas significativas por grupo de tratamiento y ciclo

14.2 Prevención de las náuseas y los vómitos asociados a la MEC en adultos

Se estudió Aprepitant en dos estudios aleatorizados, doble ciego y de grupos paralelos (Estudios 3 y 4) en pacientes adultos que recibían MEC.

En el Estudio 3, en pacientes con cáncer de mama, se comparó aprepitant en combinación con ondansetrón y dexametasona con la terapia estándar (ondansetrón y dexametasona) en pacientes que recibían un régimen de MEC que incluía ciclofosfamida de 750 a 1500 mg/m2; o ciclofosfamida de 500 a 1,500 mg/m2 y doxorrubicina (menor o igual a 60 mg/m2) o epirrubicina (menor o igual a 100 mg/m2). Véase la Tabla 15.

En este estudio, las combinaciones más comunes fueron ciclofosfamida + doxorrubicina (61 %); y ciclofosfamida + epirrubicina + fluorouracilo (22 %).

De las 438 pacientes que fueron asignadas aleatoriamente para recibir el régimen de aprepitant, el 99.5 % eran mujeres. De ellas, aproximadamente el 80 % eran blancas, el 8 % negras, el 8 % asiáticas, el 4 % hispanas y menos del 1 % otras. Las pacientes tratadas con aprepitant en este estudio clínico tenían entre 25 y 78 años de edad, con una edad media de 53 años; 70 pacientes tenían 65 años o más, y 12 pacientes tenían más de 74 años.

La actividad antiemética de aprepitant se evaluó con base en los siguientes criterios de valoración en los que los episodios eméticos incluyeron vómitos, arcadas o arcadas secas:

Criterio principal de valoración:

• respuesta completa (definida como ningún episodio emético y ningún uso de terapia de rescate según se registró en los diarios de los pacientes) en la fase general (0 a 120 horas después de la quimioterapia)   

Otros criterios de valoración preespecificados:   

• sin emesis (definido como ningún episodio emético independientemente del uso de terapia de rescate)

• sin náuseas (VAS máxima inferior a 5 mm en una escala de 0 a 100 mm)

• sin náuseas significativas (VAS máxima inferior a 25 mm en una escala de 0 a 100 mm)

• protección completa (definida como ningún episodio emético, ningún uso de terapia de rescate y una puntuación máxima en la escala analógica visual [VAS] de náuseas inferior a 25 mm en una escala de 0 a 100 mm)

• respuesta completa durante las fases aguda y tardía.

En la Tabla 16, se muestra un resumen de los resultados clave del Estudio 3. En el Estudio 3, una proporción estadísticamente significativa (p=0,015) mayor de pacientes que recibieron el régimen con aprepitant (51 %) en el Ciclo 1 tuvo una respuesta completa (criterio principal de valoración) durante la fase general en comparación con los pacientes que recibieron la terapia estándar (42 %). La diferencia entre los grupos de tratamiento se debió principalmente al “Criterio de valoración sin emesis”, un componente principal de este criterio principal de valoración compuesto. Además, una mayor proporción de pacientes que recibieron el régimen con aprepitant en el Ciclo 1 tuvo una respuesta completa durante las fases aguda (0 a 24 horas) y tardía (25 a 120 horas) en comparación con los pacientes que recibieron la terapia estándar; sin embargo, las diferencias entre los grupos de tratamiento no alcanzaron significación estadística, después de los ajustes de multiplicidad.

Resultados adicionales informados por el paciente: En el Estudio 3, en pacientes que recibieron MEC, el impacto de las náuseas y los vómitos en la vida diaria de los pacientes se evaluó en el Ciclo 1 utilizando el FLIE. Una mayor proporción de pacientes que recibieron el régimen de aprepitant reportaron un impacto mínimo o nulo en la vida diaria (64% versus 56%). Esta diferencia entre los grupos de tratamiento se debió principalmente al “Dominio sin vómitos” de este criterio de valoración compuesto.

Extensión de ciclos múltiples: En el Estudio 3, los pacientes que recibieron MEC pudieron continuar en la extensión de ciclos múltiples del estudio hasta por 3 ciclos adicionales de quimioterapia. El efecto antiemético para los pacientes que recibieron el régimen de aprepitant se mantuvo durante todos los ciclos.

En el Estudio 4, se comparó aprepitant en combinación con ondansetrón y dexametasona con una terapia estándar (ondansetrón y dexametasona solos) en pacientes que recibieron un régimen de MEC que incluía cualquier dosis intravenosa de oxaliplatino, carboplatino, epirubicina, idarubicina, ifosfamida, irinotecán, daunorubicina, doxorubicina; ciclofosfamida intravenosa (menos de 1500 mg/m 2); o citarabina intravenosa (más de 1 g/m 2). Ver Tabla 15. Los pacientes que recibieron el régimen de aprepitant estaban recibiendo quimioterapia para una variedad de tipos de tumores, incluyendo 50% con cáncer de mama, 21% con cánceres gastrointestinales incluyendo cáncer colorrectal, 13% con cáncer de pulmón y 6% con cánceres ginecológicos.

De los 430 pacientes que fueron asignados al azar para recibir el régimen de aprepitant, el 76% eran mujeres y el 24% eran hombres. La distribución por raza fue 67% blanca, 6% negra o afroamericana, 11% asiática y 12% multirracial. Clasificados por origen étnico, el 36% eran hispanos y el 64% no hispanos. Los pacientes tratados con aprepitant en este estudio clínico tenían entre 22 y 85 años de edad, con una edad media de 57 años; aproximadamente el 59% de los pacientes tenían 55 años o más y 32 pacientes tenían más de 74 años.

La actividad antiemética de aprepitant se evaluó en base a la ausencia de vómitos (con o sin terapia de rescate) en el período general (0 a 120 horas después de la quimioterapia) y la respuesta completa (definida como ausencia de vómitos y no uso de terapia de rescate) en el período general.

En la Tabla 17 se muestra un resumen de los resultados clave del Estudio 4. En el Estudio 4, una proporción estadísticamente significativamente mayor de pacientes que recibieron el régimen de aprepitant (76%) en el Ciclo 1 no tuvo vómitos durante la fase general en comparación con los pacientes que recibieron la terapia estándar (62%). Además, una mayor proporción de pacientes que recibieron el régimen de aprepitant (69%) en el Ciclo 1 tuvo una respuesta completa en la fase general (0 a 120 horas) en comparación con los pacientes que recibieron la terapia estándar (56%). En la fase aguda (0 a 24 horas después del inicio de la quimioterapia), se observó que una mayor proporción de pacientes que recibieron aprepitant en comparación con los pacientes que recibieron la terapia estándar no tuvieron vómitos (92% y 84%, respectivamente) y una respuesta completa (89% y 80%, respectivamente). En la fase tardía (25 a 120 horas después del inicio de la quimioterapia), se observó que una mayor proporción de pacientes que recibieron aprepitant en comparación con los pacientes que recibieron la terapia estándar no tuvieron vómitos (78% y 67%, respectivamente) y una respuesta completa (71% y 61%, respectivamente).

En un análisis de subgrupos por tipo de tumor, se observó que una proporción numéricamente mayor de pacientes que recibieron aprepitant no tuvieron vómitos y una respuesta completa en comparación con los pacientes que recibieron la terapia estándar. Por sexo, la diferencia en las tasas de respuesta completa entre los grupos de aprepitant y el régimen estándar fue del 14% en mujeres (64,5% y 50,3%, respectivamente) y del 4% en hombres (82,2% y 78,2%, respectivamente) durante la fase general. Se observó una diferencia similar para el sexo en el criterio de valoración de ausencia de vómitos.

14.4 Prevención de náuseas y vómitos postoperatorios en adultos

En dos estudios clínicos multicéntricos, aleatorizados, doble ciego, controlados con comparador activo y en grupos paralelos (Estudios 7 y 8), se comparó el aprepitant con el ondansetrón para la prevención de las náuseas y vómitos postoperatorios en 1.658 pacientes sometidos a cirugía abdominal abierta. Estos dos estudios tenían un diseño similar; sin embargo, diferían en términos de hipótesis del estudio, análisis de eficacia y ubicación geográfica. El Estudio 7 fue un estudio multinacional que incluía a EE. UU., mientras que el Estudio 8 se realizó completamente en EE. UU.

En los dos estudios, los pacientes fueron aleatorizados para recibir 40 mg de aprepitant, 125 mg de aprepitant o 4 mg de ondansetrón en una dosis única. El aprepitant se administró por vía oral con 50 mL de agua de 1 a 3 horas antes de la anestesia. El ondansetrón se administró por vía intravenosa inmediatamente antes de la inducción de la anestesia. Una comparación entre la dosis de 125 mg de aprepitant no demostró ningún beneficio clínico adicional sobre la dosis de 40 mg y no es un régimen de dosificación recomendado [ver Dosificación y Administración (2.2)].

De los 564 pacientes que recibieron 40 mg de aprepitant, el 92% eran mujeres y el 8% eran hombres; de estos, el 58% eran blancos, el 13% hispanoamericanos, el 7% multirraciales, el 14% negros, el 6% asiáticos y el 2% otros. La edad de los pacientes tratados con 40 mg de aprepitant osciló entre 19 y 84 años, con una edad media de 46,1 años. 46 pacientes tenían 65 años o más, y 13 pacientes tenían 75 años o más.

La actividad antiemética del aprepitant se evaluó durante el período de 0 a 48 horas después del final de la cirugía.

Medidas de eficacia en el Estudio 7 incluyeron:

• Sin vómitos (definido como ningún episodio emético independientemente del uso de terapia de rescate) en las 0 a 24 horas después del final de la cirugía (primario)

• Respuesta completa (definida como ningún episodio emético y sin uso de terapia de rescate) en las 0 a 24 horas después del final de la cirugía (primario)

• Sin vómitos (definido como ningún episodio emético independientemente del uso de terapia de rescate) en las 0 a 48 horas después del final de la cirugía (secundario)

• Tiempo hasta el primer uso de la medicación de rescate en las 0 a 24 horas después del final de la cirugía (exploratorio)

• Tiempo hasta el primer vómito en las 0 a 48 horas después del final de la cirugía (exploratorio).

Se aplicó un procedimiento de prueba cerrada para controlar el error de tipo I para los puntos finales primarios.

Los resultados de los puntos finales primarios y secundarios para 40 mg de aprepitant y 4 mg de ondansetrón se describen en la Tabla 20:

En el Estudio 7, el uso de aprepitant no afectó el tiempo hasta el primer uso de medicación de rescate en comparación con ondansetron. Sin embargo, en comparación con el grupo de ondansetron, el uso de aprepitant retrasó el tiempo hasta el primer vómito, como se muestra en la Figura 3.

Figura 3: Porcentaje de pacientes que permanecen libres de emesis durante las 48 horas posteriores al final de la cirugía – Estudio 7

Las medidas de eficacia en el Estudio 8 incluyeron:

• respuesta completa (definida como ningún episodio emético y ningún uso de terapia de rescate) en las 0 a 24 horas posteriores al final de la cirugía (primaria)

• sin emesis (definido como ningún episodio emético independientemente del uso de terapia de rescate) en las 0 a 24 horas posteriores al final de la cirugía (secundaria) 

• sin uso de terapia de rescate en las 0 a 24 horas posteriores al final de la cirugía (secundaria)

• sin emesis (definido como ningún episodio emético independientemente del uso de terapia de rescate) en las 0 a 48 horas posteriores al final de la cirugía (secundaria).

El estudio 8 no logró satisfacer su hipótesis principal de que aprepitant es superior a ondansetron en la prevención de PONV según lo medido por la proporción de pacientes con respuesta completa en las 24 horas posteriores al final de la cirugía.

El estudio demostró que 40 mg de aprepitant tuvo un efecto clínicamente significativo con respecto al criterio de valoración secundario “sin vómitos” durante las primeras 24 horas después de la cirugía y se asoció con una mejora del 16% sobre ondansetron para el criterio de valoración sin vómitos.