Pacientes adultos con cáncer de mama en estadio inicial, HR-positivo, HER2-negativo, con ganglios positivos y un alto riesgo de recurrencia

La seguridad de VERZENIO se evaluó en monarchE, un estudio de 5591 pacientes adultos que recibieron VERZENIO más terapia endocrina (tamoxifeno o un inhibidor de la aromatasa) o terapia endocrina (tamoxifeno o un inhibidor de la aromatasa) sola [ver Estudios Clínicos (14.1)]. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir 150 mg de VERZENIO por vía oral, dos veces al día, más tamoxifeno o un inhibidor de la aromatasa, o tamoxifeno o un inhibidor de la aromatasa, durante dos años o hasta que se cumplieran los criterios de interrupción. La duración mediana del tratamiento con VERZENIO fue de 24 meses.

Las reacciones adversas de Grado 3 o 4 más frecuentemente reportadas (≥5%) fueron neutropenia, leucopenia, diarrea y linfopenia.

Ocurrieron reacciones adversas fatales en el 0.8% de los pacientes que recibieron VERZENIO más terapia endocrina (tamoxifeno o un inhibidor de la aromatasa), incluyendo: insuficiencia cardíaca (0.1%), paro cardíaco, infarto de miocardio, fibrilación ventricular, hemorragia cerebral, accidente cerebrovascular, neumonitis, hipoxia, diarrea y trombosis de la arteria mesentérica (0.03% cada una).

Se informó la interrupción permanente del tratamiento con VERZENIO debido a una reacción adversa en el 19% de los pacientes que recibieron VERZENIO más tamoxifeno o un inhibidor de la aromatasa. Del grupo de pacientes que recibió tamoxifeno o un inhibidor de la aromatasa, el 1% interrumpió permanentemente debido a una reacción adversa. Las reacciones adversas más comunes que llevaron a la interrupción de VERZENIO fueron diarrea (5%), fatiga (2%) y neutropenia (0.9%).

La interrupción de la dosis de VERZENIO debido a una reacción adversa ocurrió en el 62% de los pacientes que recibieron VERZENIO más tamoxifeno o inhibidores de la aromatasa. Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción de la dosis de VERZENIO en ≥5% de los pacientes fueron diarrea (20%), neutropenia (16%), leucopenia (7%) y fatiga (5%).

La reducción de la dosis de VERZENIO debido a una reacción adversa ocurrió en el 44% de los pacientes que recibieron VERZENIO más terapia endocrina (tamoxifeno o un inhibidor de la aromatasa). Las reacciones adversas que llevaron a la reducción de la dosis de VERZENIO en ≥5% fueron diarrea (17%), neutropenia (8%) y fatiga (5%).

Las reacciones adversas más comunes reportadas (≥20%) en el brazo de VERZENIO más tamoxifeno o un inhibidor de la aromatasa y ≥2% más altas que el brazo de tamoxifeno o un inhibidor de la aromatasa fueron: diarrea, infecciones, neutropenia, fatiga, leucopenia, náuseas, anemia y dolor de cabeza. Las reacciones adversas se muestran en Tabla 8 y las anormalidades de laboratorio se muestran en Tabla 9.

Las reacciones adversas clínicamente relevantes en <10% de los pacientes que recibieron VERZENIO en combinación con tamoxifeno o un inhibidor de la aromatasa en monarchE incluyen:

• Prurito-9%
• Dispepsia-8%
• Trastorno ungueal-6% (incluye trastorno del lecho ungueal, inflamación del lecho ungueal, decoloración ungueal, trastorno ungueal, distrofia ungueal, pigmentación ungueal, estrías ungueales, toxicidad ungueal, onicálgia, onicoclasis, onicólisis, oniquamadesis)
• Aumento de la lagrimación-6%
• Disgeusia-5%
• Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis-3% (incluye neumonitis, neumonitis por radiación, enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar, neumonía organizada, fibrosis por radiación – pulmón, opacidad pulmonar, sarcoidosis)
• Eventos tromboembólicos venosos (ETV)-3% (incluye trombosis en el sitio de catéter, trombosis venosa cerebral, trombosis venosa profunda, trombosis relacionada con el dispositivo, embolia, trombosis de la vena hepática, oclusión de la vena yugular, trombosis de la vena yugular, trombosis de la vena ovárica, trombosis de la vena porta, embolia pulmonar, trombosis de la vena subclavia, trombosis venosa en extremidades)

Mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama localmente recurrente o metastásico, HR-positivo, HER2-negativo sin terapia sistémica previa en este contexto de la enfermedad

La seguridad de VERZENIO se evaluó en MONARCH 3, un estudio de 488 mujeres que recibieron VERZENIO más un inhibidor de la aromatasa o placebo más un inhibidor de la aromatasa [véase Estudios clínicos (14.2)]. Las pacientes fueron asignadas aleatoriamente para recibir 150 mg de VERZENIO o placebo por vía oral dos veces al día, más la elección del médico de anastrozol o letrozol una vez al día. La duración media del tratamiento fue de 15,1 meses para el brazo de VERZENIO y de 13,9 meses para el brazo de placebo.

Las reacciones adversas de Grado 3 o 4 más frecuentemente notificadas (≥5%) fueron neutropenia, diarrea, leucopenia, aumento de ALT y anemia.

Se notificaron muertes durante el tratamiento o durante el seguimiento de 30 días, independientemente de la causalidad, en 11 casos (3%) de pacientes tratadas con VERZENIO más un inhibidor de la aromatasa frente a 3 casos (2%) de pacientes tratadas con placebo más un inhibidor de la aromatasa. Las causas de muerte para las pacientes que recibieron VERZENIO más un inhibidor de la aromatasa incluyeron: 3 (0,9%) muertes de pacientes debido a la enfermedad subyacente, 3 (0,9%) debido a infección pulmonar, 3 (0,9%) debido a TEP, 1 (0,3%) debido a neumonitis y 1 (0,3%) debido a infarto cerebral.

La interrupción permanente del tratamiento debido a una reacción adversa se notificó en el 13% de las pacientes que recibieron VERZENIO más un inhibidor de la aromatasa y en el 3% de las pacientes que recibieron placebo más un inhibidor de la aromatasa. Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción permanente para las pacientes que recibieron VERZENIO más un inhibidor de la aromatasa fueron diarrea (2%), aumento de ALT (2%), infección (1%), eventos tromboembólicos venosos (TEP) (1%), neutropenia (0,9%), insuficiencia renal (0,9%), aumento de AST (0,6%), disnea (0,6%), fibrosis pulmonar (0,6%) y anemia, erupción cutánea, disminución de peso y trombocitopenia (cada una 0,3%).

La interrupción de la dosis de VERZENIO debido a una reacción adversa se produjo en el 56% de las pacientes que recibieron VERZENIO más anastrozol o letrozol. Las reacciones adversas que llevaron a interrupciones de la dosis de VERZENIO en ≥5% de las pacientes fueron neutropenia (16%) y diarrea (15%).

Las reducciones de dosis debido a una reacción adversa se produjeron en el 43% de las pacientes que recibieron VERZENIO más anastrozol o letrozol. Las reacciones adversas que llevaron a reducciones de dosis en ≥5% de las pacientes fueron diarrea y neutropenia. Las reducciones de dosis de VERZENIO debido a diarrea de cualquier grado se produjeron en el 13% de las pacientes que recibieron VERZENIO más un inhibidor de la aromatasa en comparación con el 2% de las pacientes que recibieron placebo más un inhibidor de la aromatasa. Las reducciones de dosis de VERZENIO debido a neutropenia de cualquier grado se produjeron en el 11% de las pacientes que recibieron VERZENIO más un inhibidor de la aromatasa en comparación con el 0,6% de las pacientes que recibieron placebo más un inhibidor de la aromatasa.

Las reacciones adversas más frecuentes notificadas (≥20%) en el brazo de VERZENIO y ≥2% que en el brazo de placebo fueron: diarrea, neutropenia, fatiga, infecciones, náuseas, dolor abdominal, anemia, vómitos, alopecia, disminución del apetito y leucopenia. Las reacciones adversas se muestran en la Tabla 10 y las alteraciones de laboratorio en la Tabla 11. La incidencia de diarrea fue mayor durante el primer mes de administración de VERZENIO. El tiempo medio hasta el inicio del primer episodio de diarrea fue de 8 días, y la duración media de la diarrea para los Grados 2 y para el Grado 3 fue de 11 días y 8 días, respectivamente. La mayoría de los episodios de diarrea se recuperaron o resolvieron (88%) con tratamiento de apoyo y/o reducciones de dosis [véase Posología y administración (2.2) e Información para el paciente (17)]. El 19% de las pacientes con diarrea requirieron una omisión de la dosis y el 13% requirieron una reducción de la dosis. El tiempo medio hasta la primera reducción de dosis debido a diarrea fue de 38 días.

Las reacciones adversas adicionales en MONARCH 3 incluyen eventos tromboembólicos venosos (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar y trombosis venosa pélvica), que se informaron en el 5 % de los pacientes tratados con VERZENIO más anastrozol o letrozol en comparación con el 0,6 % de los pacientes tratados con anastrozol o letrozol más placebo.

Aumento de Creatinina

Se ha demostrado que el abemaciclib aumenta la creatinina sérica debido a la inhibición de los transportadores de secreción tubular renal, sin afectar la función glomerular [ver Farmacología Clínica (12.3)]. En los estudios clínicos, los aumentos en la creatinina sérica (aumento medio, 0,2-0,3 mg/dL) se produjeron dentro del primer ciclo de 28 días de dosificación de VERZENIO, se mantuvieron elevados pero estables durante el período de tratamiento y fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento. Se pueden considerar marcadores alternativos como BUN, cistatina C o FG calculada, que no se basan en la creatinina, para determinar si la función renal está deteriorada.

Mujeres con cáncer de mama avanzado o metastásico, HR-positivo, HER2-negativo, con progresión de la enfermedad durante o después de la terapia endocrina adyuvante o metastásica previa

La seguridad de VERZENIO (150 mg dos veces al día) más fulvestrant (500 mg) versus placebo más fulvestrant se evaluó en MONARCH 2 [ver Estudios Clínicos (14.2)]. Los datos que se describen a continuación reflejan la exposición a VERZENIO en 441 pacientes con cáncer de mama avanzado HR-positivo, HER2-negativo que recibieron al menos una dosis de VERZENIO más fulvestrant en MONARCH 2.

La duración media del tratamiento fue de 12 meses para las pacientes que recibieron VERZENIO más fulvestrant y de 8 meses para las pacientes que recibieron placebo más fulvestrant.

Las reacciones adversas de Grado 3 o 4 más frecuentemente notificadas (≥5%) fueron neutropenia, diarrea, leucopenia, anemia e infecciones.

Se notificaron muertes durante el tratamiento o durante el seguimiento de 30 días, independientemente de la causalidad, en 18 casos (4%) de pacientes tratados con VERZENIO más fulvestrant versus 10 casos (5%) de pacientes tratados con placebo más fulvestrant. Las causas de muerte para las pacientes que recibieron VERZENIO más fulvestrant incluyeron: 7 (2%) muertes de pacientes debido a la enfermedad subyacente, 4 (0,9%) debido a sepsis, 2 (0,5%) debido a neumonitis, 2 (0,5%) debido a hepatotoxicidad y una (0,2%) debido a infarto cerebral.

La interrupción permanente del tratamiento del estudio debido a una reacción adversa se notificó en el 9% de las pacientes que recibieron VERZENIO más fulvestrant y en el 3% de las pacientes que recibieron placebo más fulvestrant. Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción permanente para las pacientes que recibieron VERZENIO más fulvestrant fueron infección (2%), diarrea (1%), hepatotoxicidad (1%), fatiga (0,7%), náuseas (0,2%), dolor abdominal (0,2%), lesión renal aguda (0,2%) e infarto cerebral (0,2%).

La interrupción de la dosis de VERZENIO debido a una reacción adversa se produjo en el 52% de las pacientes que recibieron VERZENIO más fulvestrant. Las reacciones adversas que llevaron a interrupciones de la dosis de VERZENIO en ≥5% de las pacientes fueron diarrea (19%) y neutropenia (16%).

Las reducciones de la dosis debido a una reacción adversa se produjeron en el 43% de las pacientes que recibieron VERZENIO más fulvestrant. Las reacciones adversas que llevaron a reducciones en ≥5% de las pacientes fueron diarrea y neutropenia. Las reducciones de la dosis de VERZENIO debido a diarrea de cualquier grado se produjeron en el 19% de las pacientes que recibieron VERZENIO más fulvestrant en comparación con el 0,4% de las pacientes que recibieron placebo y fulvestrant. Las reducciones de la dosis de VERZENIO debido a neutropenia de cualquier grado se produjeron en el 10% de las pacientes que recibieron VERZENIO más fulvestrant en comparación con ninguna paciente que recibió placebo más fulvestrant.

Las reacciones adversas más frecuentes notificadas (≥20%) en el brazo de VERZENIO fueron: diarrea, fatiga, neutropenia, náuseas, infecciones, dolor abdominal, anemia, leucopenia, disminución del apetito, vómitos y dolor de cabeza. Las reacciones adversas se muestran en la Tabla 12 y las anomalías de laboratorio en la Tabla 13.

Otras reacciones adversas en MONARCH 2 incluyen eventos tromboembólicos venosos (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, trombosis del seno venoso cerebral, trombosis de la vena subclavia, trombosis de la vena axilar y trombosis venosa profunda de la vena cava inferior), que se informaron en el 5 % de los pacientes tratados con VERZENIO más fulvestrant en comparación con el 0,9 % de los pacientes tratados con fulvestrant más placebo.

Creatinina aumentada

Se ha demostrado que el abemaciclib aumenta la creatinina sérica debido a la inhibición de los transportadores de secreción tubular renal, sin afectar la función glomerular [ver Farmacología clínica (12.3)]. En los estudios clínicos, los aumentos en la creatinina sérica (aumento medio, 0,2-0,3 mg/dL) se produjeron dentro del primer ciclo de 28 días de dosificación de VERZENIO, permanecieron elevados pero estables durante el período de tratamiento y fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento. Se pueden considerar marcadores alternativos como BUN, cistatina C o tasa de filtración glomerular (TFG) calculada, que no se basan en la creatinina, para determinar si la función renal está deteriorada.

Pacientes con cáncer de mama metastásico HR-positivo, HER2-negativo que recibieron terapia endocrina previa y 1-2 regímenes de quimioterapia en el contexto metastásico

La seguridad de VERZENIO se evaluó en MONARCH 1, un estudio de un solo brazo, abierto y multicéntrico en 132 mujeres con cáncer de mama metastásico HR-positivo, HER2-negativo medible [ver Estudios clínicos (14.2)]. Las pacientes recibieron 200 mg de VERZENIO por vía oral dos veces al día hasta el desarrollo de una enfermedad progresiva o toxicidad inmanejable. La duración media del tratamiento fue de 4,5 meses.

Las reacciones adversas de Grado 3 o 4 más frecuentemente notificadas (≥5%) fueron diarrea, neutropenia, fatiga y leucopenia.

Se notificaron muertes debidas a reacciones adversas durante el tratamiento o durante el seguimiento de 30 días en el 2% de las pacientes. La causa de la muerte en estas pacientes se debió a infección (2 pacientes) o neumonitis (1 paciente).

Diez pacientes (8%) interrumpieron el tratamiento del estudio debido a reacciones adversas por (1 paciente cada una): dolor abdominal, trombosis arterial, aumento de la aspartato aminotransferasa (AST), aumento de la creatinina en sangre, enfermedad renal crónica, diarrea, prolongación del QT en el ECG, fatiga, fractura de cadera y linfopenia.

La interrupción de la dosis de VERZENIO debido a una reacción adversa se produjo en el 58% de las pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes (≥5%) que llevaron a interrupciones de la dosis fueron diarrea (24%), neutropenia (16%), fatiga (10%), vómitos (6%) y náuseas (5%).

El cuarenta y nueve por ciento de las pacientes tuvieron reducciones de dosis debido a una reacción adversa. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a reducciones de dosis fueron diarrea (20%), neutropenia (11%) y fatiga (9%).

Las reacciones adversas más frecuentes notificadas (≥20%) fueron: diarrea, fatiga, náuseas, disminución del apetito, dolor abdominal, neutropenia, vómitos, infecciones, anemia, cefalea y trombocitopenia. Las reacciones adversas se muestran en la Tabla 14 y las anormalidades de laboratorio en la Tabla 15.

Creatinina aumentada

Se ha demostrado que el abemaciclib aumenta la creatinina sérica debido a la inhibición de los transportadores de secreción tubular renal, sin afectar la función glomerular [ver Farmacología clínica (12.3)]. En estudios clínicos, los aumentos en la creatinina sérica (aumento medio, 0.2-0.3 mg/dL) ocurrieron dentro del primer ciclo de 28 días de dosificación de VERZENIO, permanecieron elevados pero estables durante el período de tratamiento y fueron reversibles después de la interrupción del tratamiento. Se pueden considerar marcadores alternativos como BUN, cistatina C o TFG calculada, que no se basan en la creatinina, para determinar si la función renal está deteriorada.

Inhibidores potentes del CYP3A: Se predice que el ketoconazol (un inhibidor potente del CYP3A) aumentará el AUC de abemaciclib hasta en 16 veces.

La administración conjunta de dosis de 500 mg dos veces al día de claritromicina (un inhibidor potente del CYP3A) con una dosis única de 50 mg de VERZENIO (0,3 veces la dosis recomendada aprobada de 150 mg) aumentó el AUC0-INF no unido ajustado por potencia relativa de abemaciclib más sus metabolitos activos (M2, M18 y M20) en 2,5 veces en relación con el abemaciclib solo en pacientes con cáncer.

Inhibidores moderados del CYP3A: Se predice que el verapamilo y el diltiazem (inhibidores moderados del CYP3A) aumentarán el AUC no unido ajustado por potencia relativa de abemaciclib más sus metabolitos activos (M2, M18 y M20) aproximadamente en 1,6 veces y 2,4 veces, respectivamente.

Inductores potentes del CYP3A: La administración conjunta de dosis diarias de 600 mg de rifampicina (un inductor potente del CYP3A) con una dosis única de 200 mg de VERZENIO disminuyó el AUC0-INF no unido ajustado por potencia relativa de abemaciclib más sus metabolitos activos (M2, M18 y M20) aproximadamente en un 70% en sujetos sanos.

Inductores moderados del CYP3A: Se predice que el efavirenz, el bosentán y el modafinilo (inductores moderados del CYP3A) disminuirán el AUC no unido ajustado por potencia relativa de abemaciclib más sus metabolitos activos (M2, M18 y M20) en un 53%, 41% y 29%, respectivamente.

Loperamida: La administración conjunta de una dosis única de 8 mg de loperamida con una dosis única de 400 mg de abemaciclib en sujetos sanos aumentó el AUC0-INF no unido ajustado por potencia relativa de abemaciclib más sus metabolitos activos (M2 y M20) en un 12%, lo que no se considera clínicamente relevante.

Terapias endocrinas: En estudios clínicos en pacientes con cáncer de mama, no hubo ningún efecto clínicamente relevante del fulvestrant, anastrozol, letrozol, exemestano o tamoxifeno sobre la farmacocinética de abemaciclib.

Loperamida: En un estudio clínico de interacción farmacológica en sujetos sanos, la administración conjunta de una dosis única de 8 mg de loperamida con una dosis única de 400 mg de abemaciclib (2,7 veces la dosis recomendada aprobada de 150 mg) aumentó el AUC0-INF de loperamida en un 9% y la Cmax en un 35% en relación con la loperamida sola. Estos aumentos en la exposición a la loperamida no se consideran clínicamente relevantes.

Metformina: En un estudio clínico de interacción farmacológica en sujetos sanos, la administración conjunta de una dosis única de 1000 mg de metformina, un sustrato clínicamente relevante de los transportadores renales OCT2, MATE1 y MATE2-K, con una dosis única de 400 mg de abemaciclib (2,7 veces la dosis recomendada aprobada de 150 mg) aumentó el AUC0-INF de metformina en un 37% y la Cmax en un 22% en relación con la metformina sola. El abemaciclib redujo la depuración renal y la secreción renal de metformina en un 45% y un 62%, respectivamente, en relación con la metformina sola, sin ningún efecto sobre la tasa de filtración glomerular (TFG) medida por la depuración de iohexol y la cistatina C sérica.

Terapias endocrinas: En estudios clínicos en pacientes con cáncer de mama, no hubo ningún efecto clínicamente relevante de abemaciclib sobre la farmacocinética del fulvestrant, anastrozol, letrozol, exemestano o tamoxifeno.

Vías metabólicas del CYP: En un estudio clínico de interacción farmacológica en pacientes con cáncer, las dosis múltiples de abemaciclib (200 mg dos veces al día durante 7 días) no produjeron cambios clínicamente significativos en la farmacocinética de los sustratos del CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 y CYP3A4. El abemaciclib es un sustrato del CYP3A4, y no se observaron cambios dependientes del tiempo en la farmacocinética del abemaciclib como resultado de la autoinhibición de su metabolismo.

Sistemas de transporte: El abemaciclib y sus principales metabolitos activos inhiben los transportadores renales OCT2, MATE1 y MATE2-K a concentraciones alcanzables con la dosis recomendada aprobada. El aumento de creatinina sérica observado en los estudios clínicos con abemaciclib probablemente se deba a la inhibición de la secreción tubular de creatinina a través de OCT2, MATE1 y MATE2-K [véase Reacciones adversas (6.1)]. El abemaciclib y sus principales metabolitos a concentraciones clínicamente relevantes no inhiben los transportadores de captación hepática OCT1, OATP1B1 y OATP1B3 ni los transportadores de captación renal OAT1 y OAT3.

El abemaciclib es un sustrato de P-gp y BCRP. El abemaciclib y sus principales metabolitos activos, M2 y M20, no son sustratos de los transportadores de captación hepática OCT1, polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1) ni OATP1B3.

El abemaciclib inhibe P-gp y BCRP. Se desconocen las consecuencias clínicas de este hallazgo en sustratos sensibles a P-gp y BCRP.

Inhibidores de P-gp y BCRP: In vitro, el abemaciclib es un sustrato de P-gp y BCRP. No se ha estudiado el efecto de los inhibidores de P-gp o BCRP en la farmacocinética del abemaciclib.