2.2 Preparación y reconstitución

2.3 Administración

• Inspeccione visualmente la solución reconstituida de ADYNOVATE para detectar partículas y decoloración antes de la administración, siempre que la solución y el contenedor lo permitan. La solución final de ADYNOVATE debe ser transparente e incolora. No lo use si observa partículas o decoloración.
• Administre ADYNOVATE lo antes posible, pero no más tarde de 3 horas después de la reconstitución.

5.1 Reacciones de hipersensibilidad

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, incluida la anafilaxia, con ADYNOVATE. Las reacciones de hipersensibilidad que pueden progresar a anafilaxia pueden incluir angioedema, opresión en el pecho, disnea, sibilancias, urticaria, prurito y náuseas y vómitos. Suspenda inmediatamente la administración e inicie el tratamiento adecuado si se producen reacciones de hipersensibilidad.

5.2 Anticuerpos neutralizantes

La formación de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) al factor VIII puede ocurrir después de la administración de ADYNOVATE. Controle a los pacientes regularmente para detectar el desarrollo de inhibidores del factor VIII mediante observaciones clínicas y pruebas de laboratorio apropiadas. Realice un ensayo que mida la concentración del inhibidor del factor VIII si el nivel plasmático del factor VIII no aumenta como se esperaba, o si el sangrado no se controla con la dosis esperada.

5.3 Seguimiento de las pruebas de laboratorio

• Controle la actividad del factor VIII plasmático realizando un ensayo de coagulación de un solo paso validado para confirmar que se han alcanzado y mantenido los niveles adecuados de factor VIII [ver Dosificación y administración (2)].
• Controle el desarrollo de inhibidores del factor VIII. Realice el ensayo de inhibición de Bethesda para determinar si está presente el inhibidor del factor VIII. Si no se alcanzan los niveles plasmáticos esperados de actividad del factor VIII, o si el sangrado no se controla con la dosis esperada de ADYNOVATE, utilice unidades de Bethesda (BU) para determinar los niveles de inhibidores.

6.1 Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

La seguridad de ADYNOVATE se evaluó en 365 pacientes previamente tratados (PPT) y pacientes no tratados previamente (PNP) con hemofilia A grave (factor VIII inferior al 1 % de lo normal), que recibieron al menos una dosis de ADYNOVATE en 6 estudios clínicos abiertos, prospectivos, multicéntricos completados y 1 estudio clínico en curso. El número total de infusiones en la base de datos de seguridad es de 74487. La Tabla 3 enumera las reacciones adversas notificadas durante los estudios clínicos.

Se notificaron dos casos de pancreatitis aguda, sin causa precipitante identificada en un caso, en adultos durante un estudio de extensión del ensayo clínico en el que se evaluó a 216 sujetos. La administración de ADYNOVATE continuó y ambos casos se resolvieron.

6.2 Inmunogenicidad

Los sujetos de los ensayos clínicos fueron controlados para detectar anticuerpos neutralizantes (inhibidores) contra el FVIII. De los 6 ensayos clínicos completados en pacientes previamente tratados (PPT), en el ensayo controlado aleatorizado que comparaba diferentes regímenes de dosificación de Adynovate, un paciente previamente tratado desarrolló un inhibidor del FVIII transitorio de bajo título a 0.6 BU mientras recibía una dosificación más frecuente con Adynovate. En un estudio de continuación con Adynovate, un paciente desarrolló un inhibidor del FVIII transitorio de bajo título (0.6 BU). Las pruebas repetidas no confirmaron la presencia del inhibidor. Ambos sujetos continuaron el tratamiento sin cambios en la dosis de Adynovate.

La inmunogenicidad también se evaluó midiendo el desarrollo de anticuerpos IgG e IgM de unión contra el factor VIII, el factor VIII pegilado (PEG), el PEG y la proteína de ovario de hámster chino (CHO) utilizando ensayos ELISA validados. No se detectaron anticuerpos de unión emergentes del tratamiento persistentes contra el FVIII, el PEG-factor VIII o el PEG. De 365 sujetos, treinta y seis sujetos en total mostraron anticuerpos preexistentes contra el factor VIII (n=5), el PEG-factor VIII (n=31) y/o el PEG (n=6) antes de la primera exposición a ADYNOVATE. Veinticuatro sujetos que dieron negativo en la selección desarrollaron anticuerpos transitorios contra el factor VIII (n= 10), el PEG-factor VIII (n= 16) y/o el PEG (n=3) en una o dos visitas de estudio consecutivas. Los anticuerpos fueron transitorios y no detectables en las visitas posteriores. Dos sujetos mostraron resultados positivos para los anticuerpos de unión al finalizar el estudio o en el momento del corte de datos. Los anticuerpos de unión que se detectaron antes de la exposición a ADYNOVATE, que se desarrollaron transitoriamente durante el ensayo o que aún eran detectables al finalizar el estudio o en el momento del corte de datos no pudieron correlacionarse con ningún deterioro de la eficacia del tratamiento ni con la alteración de los parámetros farmacocinéticos. No hubo ninguna relación causal entre los eventos adversos observados y los anticuerpos de unión, excepto en un sujeto en el que no se puede descartar una relación causal basándose en los datos disponibles. Ningún sujeto tenía anticuerpos preexistentes o emergentes del tratamiento contra la proteína CHO.

De un estudio en curso en pacientes menores de 6 años no tratados previamente con hemofilia A grave, se notificaron 9 casos de desarrollo de inhibidores del FVIII asociados con el tratamiento con Adynovate.

La detección de anticuerpos que reaccionan con el factor VIII depende en gran medida de muchos factores, entre ellos: la sensibilidad y la especificidad del ensayo, la manipulación de las muestras, el momento de la toma de muestras, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos contra ADYNOVATE con la incidencia de anticuerpos contra otros productos puede ser engañosa.

6.3 Experiencia posterior a la comercialización

Dado que la notificación de reacciones adversas posteriores a la comercialización es voluntaria y procede de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar con fiabilidad la frecuencia de estas reacciones ni establecer una relación causal con la exposición al producto.

Trastornos del sistema inmunitario: Reacción anafiláctica

8.1 Embarazo

8.2 Lactancia

8.4 Uso pediátrico

Se han realizado estudios de seguridad y eficacia en 91 pacientes pediátricos previamente tratados de 1 año a <18 años que recibieron al menos una dosis de ADYNOVATE como parte de la profilaxis de rutina, el tratamiento a demanda de episodios hemorrágicos o el manejo perioperatorio. Los sujetos adolescentes de 12 a <18 años (n=25) se inscribieron en el ensayo de seguridad y eficacia en adultos y adolescentes, y los sujetos de <12 años (n=66) se inscribieron en un ensayo pediátrico. La seguridad y eficacia de ADYNOVATE en la profilaxis de rutina y el tratamiento de episodios hemorrágicos fueron comparables entre niños y adultos. [ver Estudios clínicos (14)]

Los estudios farmacocinéticos en niños (<12 años) han demostrado una mayor depuración, una vida media más corta y una menor recuperación incremental del factor VIII en comparación con los adultos. Debido a que se ha demostrado que la depuración (basada en el peso corporal por kg) es mayor en niños (<12 años), puede ser necesario ajustar la dosis o administrar dosis más frecuentes basadas en el peso corporal por kg en esta población. [ver Farmacología clínica (12.3)]

8.5 Uso geriátrico

Los estudios clínicos de ADYNOVATE no incluyeron sujetos de 65 años o más.

12.1 Mecanismo de acción

ADYNOVATE, una forma PEGilada de factor antihemofílico recombinante (ADVATE), [ver Descripción (11)], reemplaza temporalmente el factor de coagulación VIII faltante que se necesita para una hemostasia efectiva en pacientes con hemofilia A congénita. ADYNOVATE exhibe una vida media terminal extendida a través de la PEGilación de la molécula madre, ADVATE, que reduce la unión al receptor fisiológico de eliminación del factor VIII (LRP1).

12.2 Farmacodinamia

La hemofilia A es un trastorno caracterizado por una deficiencia de factor de coagulación VIII funcional, lo que resulta en un tiempo de coagulación prolongado del plasma del paciente, medido por el tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT). El tratamiento con ADYNOVATE normaliza el aPTT durante el período de dosificación efectivo. La administración de ADYNOVATE aumenta los niveles plasmáticos de factor VIII y puede corregir temporalmente el defecto de coagulación en pacientes con hemofilia A.

12.3 Farmacocinética

La farmacocinética (PK) de ADYNOVATE se evaluó en un ensayo clínico multicéntrico, prospectivo, de etiqueta abierta y se comparó con ADVATE en 26 sujetos antes de iniciar el tratamiento profiláctico con ADYNOVATE y en 22 sujetos después de 6 meses de tratamiento con ADYNOVATE. Se utilizó una dosis única de 45 UI/kg para ambos productos. Los parámetros de PK, como se muestra en la Tabla 4, se basaron en la actividad del factor VIII de coagulación plasmática medida por el ensayo de coagulación de un solo paso y se presentan por grupos de edad.

La recuperación incremental fue comparable entre ambos productos. Los parámetros de PK determinados después de 6 meses de tratamiento profiláctico con ADYNOVATE fueron consistentes con las estimaciones de parámetros iniciales.

13.1 Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de ADYNOVATE o estudios para determinar los efectos de ADYNOVATE sobre la genotoxicidad o la fertilidad.

Ensayo clínico original de seguridad y eficacia

La seguridad, eficacia y PK de ADYNOVATE se evaluaron en un ensayo clínico multicéntrico, abierto, prospectivo, no aleatorizado, de dos brazos que comparó la eficacia de un régimen de tratamiento profiláctico dos veces por semana con el tratamiento a demanda y determinó la eficacia hemostática en el tratamiento de episodios hemorrágicos. Un total de 137 PTP masculinos (de 12 a 65 años de edad) con hemofilia A grave recibieron al menos una infusión con ADYNOVATE. Veinticinco de los 137 sujetos fueron adolescentes (de 12 a menos de 18 años de edad).

Los sujetos recibieron tratamiento profiláctico (n = 120) con ADYNOVATE a una dosis de 40-50 UI por kg dos veces por semana o tratamiento a demanda (n = 17) con ADYNOVATE a una dosis de 10-60 UI por kg durante un período de 6 meses. La dosis media (DE) por infusión profiláctica fue de 44,4 (3,9) UI por kg con un intervalo de dosificación medio de 3,6 días. Hubo 91 de 98 (93%) sujetos tratados previamente con profilaxis antes de la inscripción, que experimentaron una reducción en la frecuencia de dosificación durante la profilaxis de rutina en el ensayo, con una reducción media del 33,7% (aproximadamente un día más entre dosis). Ciento dieciocho de 120 (98%) sujetos con profilaxis permanecieron en el régimen recomendado inicial sin ajuste de dosis, y 2 sujetos aumentaron su dosis a 60 UI/kg durante la profilaxis debido a hemorragias en las articulaciones diana.

Tratamiento a demanda y control de episodios hemorrágicos

Se trataron un total de 518 episodios hemorrágicos con ADYNOVATE en la población según el protocolo, es decir, dosificados de acuerdo con los requisitos específicos de dosificación del protocolo. De estos, 361 episodios hemorrágicos (n=17 sujetos) ocurrieron en el brazo a demanda y 157 (n=61 sujetos) ocurrieron en el brazo de profilaxis. La dosis media por infusión para tratar todos los episodios hemorrágicos en la población según el protocolo fue de 29 (Q1: 20,0; Q3: 39,2) UI por kg. La dosis media por infusión para tratar un episodio hemorrágico leve, moderado o grave/mayor en la población según el protocolo fue de 25,5 (Q1: 16,9; Q3: 37,6) UI/kg, 30,9 (Q1: 23,0; Q3: 43,1) UI/kg, o 36,4 (Q1: 29,0; Q3: 44,5) UI/kg, respectivamente.

Se trataron un total de 591 episodios hemorrágicos con ADYNOVATE en la población tratada, que fue idéntica al conjunto de análisis de seguridad de los sujetos asignados a profilaxis de rutina o tratamiento a demanda con ADYNOVATE y que recibieron al menos una dosis del producto. De estos, 361 episodios hemorrágicos (n=17 sujetos) ocurrieron en el brazo a demanda y 230 episodios hemorrágicos (n=75 sujetos) ocurrieron en el brazo de profilaxis de rutina. La eficacia en el control de los episodios hemorrágicos se resume en la Tabla 5.

Profilaxis de rutina

Un total de 120 sujetos (población tratada) recibieron un régimen dos veces por semana en el brazo de profilaxis, y 17 sujetos adicionales fueron tratados episódicamente en el brazo a demanda. En la población tratada, la tasa de sangrado anualizada (ABR) mediana [media] en el brazo de tratamiento a demanda fue de 41,5 [40,8] en comparación con 1,9 [4,7] mientras estaban en un régimen de profilaxis dos veces por semana (Tabla 6). En la población según el protocolo, la tasa de sangrado anualizada (ABR) mediana [media] en el brazo de tratamiento a demanda fue de 41,5 [40,8] en comparación con 1,9 [3,7] mientras estaban en un régimen de profilaxis dos veces por semana. Utilizando un modelo binomial negativo para estimar el ABR, hubo una reducción significativa en el ABR (p <0,0001) para los sujetos en el brazo de profilaxis en comparación con el brazo a demanda.

En la población tratada, la ABR mediana [media] para los 23 sujetos adolescentes de 12 a <18 años de edad en profilaxis de rutina fue de 2,1 [5,2] en comparación con una ABR mediana [media] de 1,9 [4,6] para los 97 sujetos de 18 años y mayores. Se observó una reducción en el ABR entre los brazos de tratamiento independientemente de los subgrupos de referencia examinados, incluida la edad, la presencia o ausencia de articulaciones diana y el régimen de tratamiento previo al ensayo. La mayoría de los episodios de sangrado durante la profilaxis (95%) fueron de gravedad leve/moderada. Cuarenta y cinco de 120 sujetos (38%) no experimentaron episodios de sangrado y 68 de 120 sujetos (57%) no experimentaron episodios de sangrado articular en el brazo de profilaxis. De aquellos sujetos que cumplieron con el régimen (población según el protocolo), 40 de 101 sujetos (40%) no experimentaron episodios de sangrado. Todos los sujetos en el brazo a demanda experimentaron un episodio de sangrado, incluido un episodio de sangrado articular.

Ensayo clínico de profilaxis de rutina en sujetos pediátricos (<12 años de edad)

La seguridad y eficacia de ADYNOVATE se evaluó en un total de 73 PTP pediátricos con hemofilia A grave, de los cuales 66 sujetos recibieron dosis (32 sujetos de <6 años y 34 sujetos de 6 a <12 años) en un ensayo clínico pediátrico separado. El régimen profiláctico fue de 40 a 60 UI/kg de ADYNOVATE dos veces por semana, con una dosis media (DE) de 51,1 UI/kg (5,5). La ABR general mediana [media] fue de 2,0 [3,61] para los 66 sujetos en la población tratada y las ABR medianas [medias] para los episodios de sangrado espontáneo y articular fueron ambas de 0 [1,18 y 1,12, respectivamente]. De los 66 sujetos tratados profilácticamente, 25 (38%) no experimentaron episodios de sangrado, 44 (67%) no experimentaron episodios de sangrado espontáneo y 48 (73%) no experimentaron episodios de sangrado articular.

De los 70 episodios de sangrado observados durante el ensayo pediátrico, el 82,9% se controló con 1 infusión y el 91,4% se controló con 1 o 2 infusiones. El control del sangrado se calificó como excelente o bueno en 63 de 70 (90%) episodios de sangrado. Las definiciones de excelente o bueno en el ensayo clínico pediátrico no cambiaron en comparación con el ensayo clínico de profilaxis realizado previamente en sujetos adolescentes y adultos.

Un estudio de extensión en pacientes adultos y pediátricos evaluó la seguridad y eficacia del régimen de tratamiento profiláctico en 216 pacientes previamente tratados con hemofilia A grave. La mayoría había completado el estudio de adultos y adolescentes o el estudio pediátrico. Se observó una eficacia similar en este estudio de extensión.

Ensayo clínico de manejo perioperatorio

Se realizaron veintiún procedimientos quirúrgicos mayores que comprendían 14 ortopédicos y 7 no ortopédicos, y 5 cirugías menores adicionales en 21 sujetos. La dosis de carga preoperatoria osciló entre 36 UI/kg y 99 UI/kg (mediana: 60 UI/kg) y la dosis total posoperatoria osciló entre 23 UI/kg y 769 UI/kg (mediana: 183 UI/kg). La dosis total mediana (incluidas todas las administraciones desde las dosis de carga y PK prequirúrgicas hasta el seguimiento poshospitalario) fue de 629 UI/kg (rango: 464 – 1,457 UI/kg) para las cirugías ortopédicas mayores, 489 UI/kg (rango: 296 – 738 UI/kg) para las cirugías no ortopédicas mayores.

La eficacia hemostática general se calificó como excelente (pérdida de sangre menor o igual a la esperada para el mismo tipo de procedimiento realizado en un paciente no hemofílico, para los 24 (21 mayores, 3 menores) procedimientos con evaluaciones disponibles.

Presentación

ADYNOVATE en un sistema BAXJECT III se envasa con 2 mL o 5 mL de Agua Estéril para Inyección, un juego de infusión Terumo Microbore (solo 2 mL), un folleto completo para el médico prescriptor y un folleto para el paciente. Los componentes no están hechos con látex de caucho natural.

ADYNOVATE está disponible en viales de dosis única que contienen las siguientes potencias nominales del producto:

La actividad real del factor VIII en UI se indica en la etiqueta de cada caja y envase de ADYNOVATE.

Almacenamiento y manipulación

• Almacenar ADYNOVATE en forma de polvo a 2°C a 8°C (36°F a 46°F).
• No congelar.
• ADYNOVATE puede almacenarse a temperatura ambiente no superior a 30°C (86°F) durante un período de hasta 3 meses, sin exceder la fecha de caducidad. Si se almacena a temperatura ambiente, anote la fecha en la caja cuando ADYNOVATE se retire de la refrigeración.
• Después de almacenarlo a temperatura ambiente, no vuelva a colocar el producto en el refrigerador.
• No utilizar después de la fecha de caducidad impresa en la caja o el envase.
• Almacenar ADYNOVATE en la caja original y protegerlo de la exposición extrema a la luz.