8.6 Deterioro Renal

Debido al mayor riesgo de TLS, los pacientes con función renal reducida (CLcr <80 mL/min, calculado por la fórmula de Cockcroft-Gault) requieren una profilaxis y un seguimiento más intensivos para reducir el riesgo de TLS al iniciar el tratamiento con VENCLEXTA [ver Dosificación y administración (2.1, 2.2, 2.3, 2.4) y Advertencias y precauciones (5.1)].

No se recomienda un ajuste de dosis para pacientes con deterioro renal leve, moderado o grave (CLcr ≥15 mL/min) [ver Farmacología clínica (12.3)].

8.7 Deterioro Hepático

No se recomienda un ajuste de dosis para pacientes con deterioro hepático leve (Child-Pugh A) o moderado (Child-Pugh B).

Reduzca la dosis de VENCLEXTA para pacientes con deterioro hepático grave (Child-Pugh C); controle a estos pacientes con más frecuencia para detectar reacciones adversas [ver Dosificación y administración (2.5, 2.7) y Farmacología clínica (12.3)].

12.1 Mecanismo de Acción

Venetoclax es un inhibidor selectivo y bioavailable por vía oral de BCL-2, una proteína anti-apoptótica. Se ha demostrado la sobreexpresión de BCL-2 en células de CLL y AML, donde media la supervivencia de las células tumorales y se ha asociado con resistencia a los quimioterapéuticos. Venetoclax ayuda a restaurar el proceso de apoptosis al unirse directamente a la proteína BCL-2, desplazando proteínas pro-apoptóticas como BIM, desencadenando la permeabilización de la membrana externa mitocondrial y la activación de caspasas. En estudios no clínicos, venetoclax ha demostrado actividad citotóxica en células tumorales que sobreexpresan BCL-2.

12.2 Farmacodinámica

Basado en los análisis de respuesta a la exposición para la eficacia, se observó una relación entre la exposición al fármaco y una mayor probabilidad de respuesta en estudios clínicos en pacientes con CLL/SLL y en pacientes con AML. Basado en los análisis de respuesta a la exposición para la seguridad, se observó una relación entre la exposición al fármaco y una mayor probabilidad de algunos eventos de seguridad en estudios clínicos en pacientes con AML. No se observó relación de exposición-seguridad en pacientes con CLL/SLL a dosis de hasta 1200 mg administradas como monoterapia y hasta 600 mg administradas en combinación con rituximab.

Electrofisiología Cardíaca

El efecto de múltiples dosis de VENCLEXTA de hasta 1200 mg una vez al día (2 veces la dosis máxima recomendada aprobada) sobre el intervalo QTc fue evaluado en un ensayo abierto, de un solo brazo en 176 pacientes con malignidades hematológicas previamente tratadas. VENCLEXTA no tuvo un gran efecto en el intervalo QTc (es decir, >20 ms) y no hubo relación entre la exposición a venetoclax y el cambio en el intervalo QTc.

12.3 Farmacocinética

La concentración máxima media (± desviación estándar) en estado estacionario de Cmax de venetoclax fue de 2.1 ± 1.1 mcg/mL y AUC0-24h fue de 32.8 ± 16.9 mcg•h/mL tras la administración de 400 mg una vez al día con una comida baja en grasa. El AUC en estado estacionario de venetoclax aumentó proporcionalmente en el rango de dosis de 150 a 800 mg (0.25 a 1.33 veces la dosis máxima recomendada aprobada). La farmacocinética de venetoclax no cambia con el tiempo.

Absorción

La concentración máxima en plasma de venetoclax se alcanzó de 5 a 8 horas tras la administración oral múltiple en condiciones alimentarias.

Efecto de los Alimentos

La administración con una comida baja en grasa (aproximadamente 512 kilocalorías, 25% de calorías de grasa, 60% de calorías de carbohidratos y 15% de calorías de proteínas) aumentó la exposición a venetoclax aproximadamente 3.4 veces y la administración con una comida alta en grasa (aproximadamente 753 kilocalorías, 55% de calorías de grasa, 28% de calorías de carbohidratos y 17% de calorías de proteínas) aumentó la exposición a venetoclax de 5.1 a 5.3 veces en comparación con las condiciones de ayuno.

Distribución

Venetoclax se une altamente a las proteínas plasmáticas humanas con una fracción no unida en plasma <0.01 en un rango de concentración de 1-30 micromolar (0.87-26 mcg/mL). La relación media sangre-plasma fue de 0.57. El volumen aparente de distribución (Vdss/F) de venetoclax varió de 256-321 L en pacientes.

Eliminación

La vida media de eliminación terminal de venetoclax fue de aproximadamente 26 horas.

Metabolismo

Venetoclax es predominantemente metabolizado por CYP3A in vitro. El principal metabolito identificado en plasma, M27, tiene una actividad inhibitoria contra BCL-2 que es al menos 58 veces menor que la de venetoclax in vitro y su AUC representó el 80% de la AUC del fármaco original.

Excreción

Después de una dosis oral única de [14C]-venetoclax 200 mg a sujetos sanos, >99.9% de la dosis se recuperó en heces (21% como inalterado) y <0.1% en orina dentro de 9 días.

Poblaciones Específicas

No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de venetoclax según la edad (19 a 93 años), sexo, peso, deterioro renal leve a severo (CLcr 15 a 89 mL/min, calculado por Cockcroft-Gault), o deterioro hepático leve a moderado (bilirrubina total normal y transaminasa aspartato (AST) > límite superior de normalidad (ULN) o bilirrubina total 1 a 3 veces ULN). Se desconoce el efecto de la enfermedad renal en etapa terminal (CLcr <15 mL/min) o la diálisis sobre la farmacocinética de venetoclax.

Grupos Raciales o Étnicos

No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de venetoclax en pacientes blancos, negros y asiáticos inscritos en los Estados Unidos. De 771 pacientes con AML, los pacientes asiáticos de países asiáticos [China (5.6%), Japón (5.5%), Corea del Sur (2.1%) y Taiwán (0.9%)] tuvieron una exposición a venetoclax 63% mayor que las poblaciones no asiáticas.

Pacientes con Deterioro Hepático

Tras una dosis única de VENCLEXTA 50 mg, la exposición sistémica a venetoclax (AUC0-INF) fue 2.7 veces mayor en sujetos con deterioro hepático severo (Child-Pugh C) en comparación con sujetos con función hepática normal [ver Dosis y Administración (2.7) y Uso en Poblaciones Específicas (8.7)]. No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la exposición sistémica a venetoclax entre sujetos con deterioro hepático leve o moderado y sujetos con función hepática normal.

Estudios de Interacciones Medicamentosas

Estudios Clínicos

No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de venetoclax cuando se coadministró con azacitidina, azitromicina, citarabina, decitabina, agentes reductores de ácido gástrico, obinutuzumab o rituximab.

Ketoconazol

El uso concomitante de ketoconazol (un inhibidor potente de CYP3A, P-gp y BCRP) 400 mg una vez al día durante 7 días aumentó la Cmax de venetoclax en un 130% y el AUC0-INF en un 540% [ver Interacciones medicamentosas (7.1)].

Ritonavir

El uso concomitante de ritonavir (un inhibidor potente de CYP3A, P-gp y OATP1B1/B3) 50 mg una vez al día durante 14 días aumentó la Cmax de venetoclax en un 140% y el AUC en un 690% [ver Interacciones medicamentosas (7.1)].

Posaconazol

El uso concomitante de posaconazol (un inhibidor potente de CYP3A y P-gp) 300 mg con VENCLEXTA 50 mg y 100 mg durante 7 días dio como resultado un 61% y 86% más alto en la Cmax de venetoclax, respectivamente, en comparación con VENCLEXTA 400 mg administrado solo. El AUC0-24h de venetoclax fue un 90% y 144% más alto, respectivamente [ver Interacciones medicamentosas (7.1)].

Rifampicina

El uso concomitante de una sola dosis de rifampicina (un inhibidor de OATP1B1/1B3 y P-gp) 600 mg aumentó la Cmax de venetoclax en un 106% y el AUC0-INF en un 78%. El uso concomitante de múltiples dosis de rifampicina (como un inductor potente de CYP3A) 600 mg una vez al día durante 13 días disminuyó la Cmax de venetoclax en un 42% y el AUC0-INF en un 71% [ver Interacciones medicamentosas (7.1)].

Warfarina

El uso concomitante de una sola dosis de 400 mg de VENCLEXTA con 5 mg de warfarina dio como resultado un aumento del 18% al 28% en la Cmax y el AUC0-INF de R-warfarina y S-warfarina [ver Interacciones medicamentosas (7.2)].

Digoxina

El uso concomitante de una sola dosis de VENCLEXTA 100 mg con digoxina (un sustrato de P-gp) 0.5 mg aumentó la Cmax de digoxina en un 35% y el AUC0-INF en un 9% [ver Interacciones medicamentosas (7.2)].

Estudios in vitro

Venetoclax no es un inhibidor o inductor de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4. Venetoclax es un inhibidor débil de CYP2C8, CYP2C9 y UGT1A1.

Venetoclax no es un inhibidor de UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 o UGT2B7.

Venetoclax es un inhibidor y sustrato de P-gp y BCRP y un inhibidor débil de OATP1B1.

Venetoclax no es un inhibidor de OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 o MATE2K.

13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Ni venetoclax ni M27, un metabolito humano importante, fueron carcinógenos en un estudio de 6 meses en ratones transgénicos (Tg.rasH2) a dosis orales de hasta 400 mg/kg/día de venetoclax y a una dosis oral única de 250 mg/kg/día de M27.

Venetoclax no fue mutagénico en un ensayo de mutagenicidad bacteriana in vitro (Ames), no indujo aberraciones numéricas o estructurales en un ensayo de aberración cromosómica in vitro utilizando linfocitos de sangre periférica humana, y no fue clastogénico en un ensayo de micronúcleos de médula ósea de ratón in vivo a dosis de hasta 835 mg/kg. El metabolito M27 fue negativo para la actividad genotóxica en los ensayos in vitro de Ames y aberración cromosómica.

Se realizaron estudios de fertilidad y desarrollo embrionario temprano en ratones machos y hembras. Estos estudios evalúan el apareamiento, la fertilización y el desarrollo embrionario hasta la implantación. No hubo efectos de venetoclax en los ciclos de celo, el apareamiento, la fertilidad, el cuerpo lúteo, los implantes uterinos o los embriones vivos por camada a dosis de hasta 600 mg/kg/día. Sin embargo, existe un riesgo para la fertilidad masculina humana basado en la toxicidad testicular (pérdida de células germinales) observada en perros a exposiciones tan bajas como 0.5 veces la exposición al AUC humana a una dosis de 400 mg.

13.2 Toxicología y/o farmacología animal

En perros, venetoclax causó necrosis unicelular en varios tejidos, incluyendo la vesícula biliar, el páncreas exocrino y el estómago, sin evidencia de alteración de la integridad tisular o disfunción orgánica; estos hallazgos fueron de magnitud mínima a leve. Después de un período de dosificación de 4 semanas y un período de recuperación posterior de 4 semanas, la necrosis unicelular mínima todavía estaba presente en algunos tejidos y no se ha evaluado la reversibilidad después de períodos más largos de dosificación o recuperación.

Además, después de aproximadamente 3 meses de dosificación diaria en perros, venetoclax causó una decoloración blanca progresiva del pelaje debido a la pérdida de pigmento de melanina.

14.1 Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas

En combinación con obinutuzumab

CLL14 (BO25323) fue un ensayo aleatorizado (1:1), multicéntrico, abierto, con control activo (NCT02242942) que evaluó la eficacia y seguridad de VENCLEXTA en combinación con obinutuzumab (VEN+G) frente a obinutuzumab en combinación con clorambucilo (GClb) en pacientes con LLC no tratados previamente con afecciones médicas coexistentes (puntuación total de la escala de evaluación de la enfermedad acumulativa [CIRS] >6 o CLcr <70 ml/min). El ensayo requería transaminasas hepáticas y bilirrubina total ≤2 veces el límite superior de lo normal y excluía a los pacientes con transformación de Richter o cualquier puntuación de deterioro individual de órganos/sistemas de 4 según la CIRS, excepto en el sistema de órganos de ojos, oídos, nariz y garganta.

Todos los pacientes recibieron obinutuzumab a una dosis de 1000 mg los días 1 (la primera dosis pudo dividirse en 100 mg y 900 mg los días 1 y 2), 8 y 15 del ciclo 1, y el día 1 de cada ciclo posterior durante un total de 6 ciclos. Los pacientes del grupo de VEN+G comenzaron el esquema de ajuste gradual de la dosis de VENCLEXTA de 5 semanas [ver Posología y administración (2.2, 2.4)] el día 22 del ciclo 1 y recibieron 400 mg de VENCLEXTA por vía oral una vez al día desde el día 1 del ciclo 3 hasta el último día del ciclo 12. Los pacientes aleatorizados al grupo de GClb recibieron 0.5 mg/kg de clorambucilo por vía oral el día 1 y el día 15 de los ciclos 1 a 12. Cada ciclo tuvo una duración de 28 días.

Se aleatorizó a un total de 432 pacientes, 216 en cada grupo. Las características demográficas y de la enfermedad iniciales fueron similares entre los grupos. La mediana de edad fue de 72 años (rango: de 41 a 89 años), el 89% eran de raza blanca, el 67% eran hombres; el 36% y el 43% se encontraban en estadio B y C de Binet, respectivamente, y el 88% presentaba un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) <2. La mediana de la puntuación CIRS fue de 8.0 (rango: de 0 a 28) y el 58% de los pacientes tenían una CLcr <70 ml/min. Se detectó una deleción 17p en el 8% de los pacientes, mutaciones de TP53 en el 10%, deleción 11q en el 19% e IgVH no mutada en el 57%.

La eficacia se basó en la supervivencia sin progresión (SSP) según la evaluación de un Comité de Revisión Independiente (CRI). La mediana de la duración del seguimiento de la SSP fue de 28 meses (rango: de 0 a 36 meses). Los resultados de eficacia del CLL14 se muestran en la Tabla 19. La curva de Kaplan-Meier para la SSP se muestra en la Figura 1.  

Figura 1. Curva de Kaplan-Meier de la supervivencia libre de progresión evaluada por IRC en el CLL14

En el momento del análisis, no se había alcanzado la mediana de supervivencia global (SG), con menos del 10% de los pacientes que experimentaron un evento. La mediana de la duración del seguimiento para la SG fue de 28 meses.

La enfermedad mínima residual (EMR) se evaluó mediante la reacción en cadena de la polimerasa con oligonucleótidos específicos de alelos (ASO-PCR). La definición de estado negativo fue de menos de una célula CLL por cada 104 leucocitos. Las tasas de negatividad de la EMR 3 meses después de la finalización del tratamiento, independientemente de la respuesta y en los pacientes que lograron la RC, se muestran en la Tabla 20. En esta evaluación, se obtuvieron muestras de médula ósea coincidentes de 134 pacientes del grupo de VEN+G que eran negativos para la EMR en sangre periférica; de ellos, 122 pacientes (91%) fueron negativos para la EMR tanto en sangre periférica como en médula ósea.

Doce meses después de la finalización del tratamiento, las tasas de MRD negativa en sangre periférica fueron del 58 % (126/216) en pacientes tratados con VEN+G y del 9 % (20/216) en pacientes tratados con GClb.

En combinación con rituximab

MURANO fue un ensayo aleatorizado (1:1), multicéntrico, abierto (NCT02005471) que evaluó la eficacia y seguridad de VENCLEXTA en combinación con rituximab (VEN+R) frente a bendamustina en combinación con rituximab (B+R) en pacientes con LLC que habían recibido al menos una línea de tratamiento previo. Los pacientes del grupo de VEN+R completaron el esquema de ajuste de dosis de VENCLEXTA de 5 semanas [ver Posología y administración (2.2, 2.4)] y recibieron 400 mg de VENCLEXTA por vía oral una vez al día durante 24 meses a partir del día 1 del ciclo 1 de rituximab en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. El rituximab se inició después del ajuste de dosis de 5 semanas a una dosis de 375 mg/m2 por vía intravenosa el día 1 del ciclo 1 y 500 mg/m2 por vía intravenosa el día 1 de los ciclos 2-6. Los pacientes aleatorizados a B+R recibieron 70 mg/m2 de bendamustina por vía intravenosa los días 1 y 2 durante 6 ciclos en combinación con rituximab en la dosis y el esquema descritos anteriormente. Cada ciclo fue de 28 días.

Se aleatorizó a un total de 389 pacientes: 194 al grupo de VEN+R y 195 al grupo de B+R. Las características demográficas y de la enfermedad iniciales fueron similares entre los grupos de VEN+R y B+R. La mediana de edad fue de 65 años (rango: 22 a 85 años), el 97 % eran de raza blanca, el 74 % eran hombres y el 99 % tenían un estado funcional ECOG <2. La mediana de líneas de tratamiento previas fue de 1 (rango: 1 a 5); el 59 % había recibido 1 tratamiento previo, el 26 % había recibido 2 tratamientos previos y el 16 % había recibido 3 o más tratamientos previos. Los tratamientos previos incluyeron agentes alquilantes (94 %), anticuerpos anti-CD20 (77 %), inhibidores de la vía del receptor de células B (2 %) y análogos de purina previos (81 %, incluido fludarabina/ciclofosfamida/rituximab en el 55 %). Se detectó una deleción 17p en el 24 % de los pacientes, mutaciones de TP53 en el 25 %, deleción 11q en el 32 % y IgVH no mutada en el 63 %.

La eficacia se basó en la PFS según la evaluación de un IRC. La mediana de seguimiento para la PFS fue de 23,4 meses (rango: 0 a 37,4+ meses). Los resultados de eficacia para MURANO se muestran en la Tabla 21. La curva de Kaplan-Meier para la PFS se muestra en la Figura 2.

Figura 2. Curva de Kaplan-Meier de la supervivencia sin progresión evaluada por el CRI en MURANO

A los 3 meses después de la última dosis de rituximab, la tasa de EMR negativa en sangre periférica en pacientes que lograron RP o mejor fue del 54 % (104/194) en el grupo de VEN+R y del 12 % (23/195) en el grupo de B+R. La tasa de RC/RCi negativa para EMR en este punto temporal fue del 3 % (6/194) en el grupo de VEN+R y del 2 % (3/195) en el grupo de B+R.

Seguimiento de 71 meses

Con un seguimiento general de 71 meses, la mediana de la SSP evaluada por el investigador fue de 53.6 meses (IC del 95 %: 48.4, 57.0) en el grupo de VEN+R y de 17.0 meses (IC del 95 %: 15.5, 21.7) en el grupo de B+R. No se alcanzó la mediana de la SG en ninguno de los grupos. Se produjo la muerte en el 16 % (32/194) de los pacientes del grupo de VEN+R y en el 33 % (64/195) de los pacientes del grupo de B+R (HR estratificado 0.40; IC del 95 % [0.26, 0.62]). La curva de Kaplan-Meier para la SG se muestra en la Figura 3.

Figura 3. Curva de Kaplan-Meier de la supervivencia global en MURANO

Monoterapia

La eficacia de la monoterapia con VENCLEXTA en la LLC o la LLS previamente tratadas se basa en tres ensayos de un solo grupo.

M13-982

M13-982 (NCT01889186) fue un ensayo abierto, multicéntrico, en el que se incluyeron 106 pacientes con LLC con deleción del 17p que habían recibido al menos un tratamiento previo. En el ensayo, se confirmó la deleción del 17p en muestras de sangre periférica de pacientes utilizando el kit de sondas FISH Vysis CLL, que está aprobado por la FDA para la selección de pacientes para el tratamiento con VENCLEXTA. Los pacientes recibieron 400 mg de VENCLEXTA por vía oral una vez al día después de completar el esquema de dosificación de escalada [véanse Dosificación y administración (2.2, 2.4)].

La eficacia se basó en la tasa de respuesta global (TRG) según la evaluación de un CRI.  

La Tabla 22 resume las características demográficas y de la enfermedad al inicio del estudio en la población del ensayo.

La mediana del tiempo de tratamiento en el momento de la evaluación fue de 12.1 meses (rango: de 0 a 21.5 meses). Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 23.

El tiempo medio hasta la primera respuesta fue de 0.8 meses (rango: 0.1 a 8.1 meses).

Basado en una fecha de corte de datos posterior y la eficacia evaluada por el investigador, la duración de la respuesta (DOR) varió de 2.9 a 32.8+ meses. La DOR mediana no se ha alcanzado con un seguimiento mediano de 22 meses.

La enfermedad residual mínima se evaluó en sangre periférica y médula ósea para los pacientes que lograron CR o CRi, tras el tratamiento con VENCLEXTA. Tres por ciento (3/106) lograron negatividad de MRD en la sangre periférica y médula ósea (menos de una célula CLL por 104 leucocitos).

M12-175

M12-175 (NCT01328626) fue un ensayo multicéntrico, abierto, que inscribió a pacientes previamente tratados con CLL o SLL, incluidos aquellos con deleción 17p. La eficacia se evaluó en 67 pacientes (59 con CLL, 8 con SLL) que habían recibido VENCLEXTA 400 mg por vía oral una vez al día tras completar un esquema de dosificación escalonada. Los pacientes continuaron con esta dosis hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La duración media del tratamiento en el momento de la evaluación fue de 22.1 meses (rango: 0.5 a 71.7 meses).

La edad mediana fue de 65 años (rango: 42 a 84 años), el 78% eran hombres y el 87% eran blancos. El número mediano de tratamientos previos fue de 3 (rango: 1 a 11). En la línea base, el 67% de los pacientes tenía uno o más nódulos ≥5 cm, el 30% de los pacientes tenía ALC ≥25 x 109/L, el 33% tenía IgVH no mutado documentado, y el 21% tenía deleción 17p documentada.

La eficacia se basó en las pautas IWCLL de 2008 y fue evaluada por un IRC. La ORR fue del 76% (IC del 95%: 64%, 86%), con una tasa de CR + CRi del 10% y una tasa de PR del 66%. La DOR mediana fue de 36.2 meses (rango: 2.4 a 52.4 meses).

M14-032

M14-032 (NCT02141282) fue un ensayo multicéntrico, abierto, que inscribió a pacientes con CLL que habían sido tratados previamente y progresaron con o después de ibrutinib o idelalisib. Los pacientes recibieron VENCLEXTA 400 mg por vía oral una vez al día tras completar el esquema de dosificación escalonada [ver Dosificación y Administración (2.2, 2.4)]. Los pacientes continuaron con esta dosis hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. En el momento del análisis, la duración mediana del tratamiento fue de 19.5 meses (rango: 0.1 a 39.5 meses).

De los 127 pacientes tratados (91 con ibrutinib previo, 36 con idelalisib previo), la edad mediana fue de 66 años (rango: 28 a 85 años), el 70% eran hombres y el 92% eran blancos. El número mediano de tratamientos previos fue de 4 (rango: 1 a 15). En la línea base, el 41% de los pacientes tenía uno o más nódulos ≥5 cm, el 31% tenía un ALC ≥25 x 109/L, el 57% tenía IgVH no mutado documentado, y el 39% tenía deleción 17p documentada.

La eficacia se basó en las pautas IWCLL de 2008 y fue evaluada por un IRC. La ORR fue del 70% (IC del 95%: 61%, 78%), con una tasa de CR + CRi del 5% y una tasa de PR del 65%. La DOR mediana no se alcanzó con un tiempo de seguimiento mediano de 19.9 meses (rango: 2.9 a 36 meses).

14.2 Leucemia Mieloide Aguda

VENCLEXTA fue estudiado en pacientes adultos con LMA recién diagnosticada que tenían 75 años o más, o tenían comorbilidades que impedían el uso de quimioterapia de inducción intensiva basada en al menos uno de los siguientes criterios: estado de rendimiento ECOG en línea base de 2-3, comorbilidad cardíaca o pulmonar severa, deterioro hepático moderado, CLcr <45 mL/min, u otra comorbilidad.

En combinación con Azacitidina o Decitabina

VIALE-A fue un ensayo aleatorizado (2:1), doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico (NCT02993523) que evaluó la eficacia y seguridad de VENCLEXTA en combinación con azacitidina (VEN+AZA) frente a placebo con azacitidina (PBO+AZA).

Los pacientes recibieron VENCLEXTA 400 mg por vía oral una vez al día en los Días 1-28 tras completar el esquema de dosificación escalonada [ver Dosificación y Administración (2.3)] o placebo en combinación con azacitidina 75 mg/m2 ya sea por vía intravenosa o subcutánea en los Días 1-7 de cada ciclo de 28 días comenzando en el Día 1 del Ciclo 1. Durante el escalonamiento, los pacientes recibieron profilaxis TLS y fueron hospitalizados para monitoreo.

Una vez que la evaluación de la médula ósea confirmó una remisión, definida como menos del 5% de blastos leucémicos con citopenia tras el tratamiento del Ciclo 1, VENCLEXTA o placebo se interrumpió hasta 14 días o hasta que ANC ≥500/microlitro y el recuento de plaquetas ≥50 × 103/microlitro. Para los pacientes con enfermedad resistente al final del Ciclo 1, se realizó una evaluación de la médula ósea después del Ciclo 2 o 3 y según lo indicado clínicamente. La azacitidina se reanudó el mismo día que VENCLEXTA o placebo tras la interrupción. Se implementó una reducción de dosis de azacitidina en el ensayo clínico para el manejo de la toxicidad hematológica [ver Dosificación y Administración (2.5)]. Los pacientes continuaron el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Un total de 431 pacientes fueron aleatorizados: 286 al brazo VEN+AZA y 145 al brazo PBO+AZA. Las características demográficas y de enfermedad en línea base se muestran en Tabla 24.

La eficacia se basó en la supervivencia general (SG), medida desde la fecha de aleatorización hasta la muerte por cualquier causa. La combinación de VEN+AZA fue superior en la SG a PBO+AZA.

La curva de Kaplan-Meier para la SG se muestra en la Figura 4. Los resultados de eficacia de VIALE-A se muestran en la Tabla 25.

Figura 4. Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia general en VIALE-A

Entre los pacientes tratados con VEN+AZA, 155 eran dependientes de transfusiones de glóbulos rojos (RBC) o plaquetas al inicio del estudio; de estos pacientes, el 49 % (76/155) se volvieron independientes de las transfusiones de RBC y plaquetas durante cualquier período consecutivo ≥56 días después del inicio del estudio. De los pacientes tratados con VEN+AZA, 131 eran independientes de las transfusiones de RBC y plaquetas al inicio del estudio, el 69 % (90/131) permanecieron independientes de las transfusiones durante cualquier período consecutivo ≥56 días después del inicio del estudio. Entre los pacientes tratados con PBO+AZA, 81 eran dependientes de transfusiones de RBC o plaquetas al inicio del estudio; de estos pacientes, el 27 % (22/81) se volvieron independientes de las transfusiones de RBC y plaquetas durante cualquier período consecutivo ≥56 días después del inicio del estudio. De los pacientes tratados con PBO+AZA, 64 eran independientes de las transfusiones de RBC y plaquetas al inicio del estudio, el 42 % (27/64) permanecieron independientes de las transfusiones durante cualquier período consecutivo ≥56 días después del inicio del estudio.

La mediana del tiempo hasta la primera respuesta de CR o CRh fue de 1,0 meses (rango: 0,6 a 14,3 meses) con el tratamiento con VEN+AZA.

M14-358

M14-358 (NCT02203773) fue un ensayo no aleatorizado, abierto, que evaluó la eficacia de VENCLEXTA en combinación con azacitidina (N=84) o decitabina (N=31) en pacientes con AML recién diagnosticada. De esos pacientes, 67 que recibieron la combinación con azacitidina y 13 que recibieron la combinación con decitabina tenían 75 años o más, o tenían comorbilidades que impedían el uso de quimioterapia de inducción intensiva.

Los pacientes recibieron 400 mg de VENCLEXTA por vía oral una vez al día después de completar el esquema de dosificación de aumento gradual [ver Dosificación y administración (2.3)] en combinación con azacitidina (75 mg/m2 por vía intravenosa o subcutánea en los días 1 a 7 de cada ciclo de 28 días comenzando en el día 1 del ciclo 1) o decitabina (20 mg/m2 por vía intravenosa en los días 1 a 5 de cada ciclo de 28 días comenzando en el día 1 del ciclo 1). Durante la fase de aumento gradual, los pacientes recibieron profilaxis contra el síndrome de lisis tumoral y fueron hospitalizados para su control. Los pacientes continuaron el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable. Una vez que la evaluación de la médula ósea confirmó una remisión, definida como menos del 5 % de blastocitos leucémicos, con citopenia después del tratamiento del ciclo 1, se interrumpió la administración de VENCLEXTA hasta 14 días o hasta que el RAN ≥500/microlitro y el recuento de plaquetas ≥50 × 103/microlitro. En el ensayo clínico se implementó la reducción de la dosis de azacitidina para el tratamiento de la toxicidad hematológica [ver Dosificación y administración (2.5)]. En el ensayo clínico no se implementaron reducciones de la dosis de decitabina. Las características demográficas y de la enfermedad al inicio del estudio se muestran en la Tabla 26.

Los resultados de eficacia se muestran en Tabla 27.

La mediana de seguimiento fue de 15.9 meses (rango: 0.4 a 40.3 meses) para VENCLEXTA en combinación con azacitidina. La mediana de duración de la RC fue de 23.8 meses (IC del 95%: 15.4, -) y la mediana de duración de la RC+RCi fue de 26.5 meses (IC del 95%: 17.4, -).

La mediana de seguimiento fue de 11.0 meses (rango: 0.7 a 38.8 meses) para VENCLEXTA en combinación con decitabina. La mediana de duración de la RC fue de 12.7 meses (IC del 95%: 1.4, -) y la mediana de duración de la RC+RCi fue de 12.7 meses (IC del 95%: 1.4, 20.0).

La duración de la RC se define como el tiempo desde la primera documentación de la RC hasta la primera fecha de recaída, progresión clínica de la enfermedad o muerte debido a la progresión de la enfermedad, lo que ocurra primero. La duración de la RC+RCi se define como el tiempo desde la primera documentación de la RC o la RCi hasta la primera fecha de recaída, progresión clínica de la enfermedad o muerte debido a la progresión de la enfermedad, lo que ocurra primero.

La mediana del tiempo hasta la primera RC o RCi en pacientes tratados con VENCLEXTA en combinación con azacitidina fue de 1.0 mes (rango: 0.7 a 8.9 meses).

La mediana del tiempo hasta la primera RC o RCi en pacientes tratados con VENCLEXTA en combinación con decitabina fue de 1.9 meses (rango: 0.8 a 4.2 meses).

De los pacientes tratados con VENCLEXTA en combinación con azacitidina, el 12% (8/67) recibió posteriormente un trasplante de células madre.

En el ensayo se incluyeron 35 pacientes adicionales (rango de edad: 65 a 74 años) que no tenían comorbilidades conocidas que impidieran el uso de quimioterapia de inducción intensiva y fueron tratados con VENCLEXTA en combinación con azacitidina (N=17) o decitabina (N=18).

Para los 17 pacientes tratados con VENCLEXTA en combinación con azacitidina, la tasa de RC fue del 35% (IC del 95%: 14%, 62%). La tasa de RCi fue del 41% (IC del 95%: 18%, 67%). Nueve (53%) pacientes recibieron posteriormente un trasplante de células madre.

Para los 18 pacientes tratados con VENCLEXTA en combinación con decitabina, la tasa de RC fue del 56% (IC del 95%: 31%, 79%). La tasa de RCi fue del 22% (IC del 95%: 6.4%, 48%). Cuatro (22%) pacientes recibieron posteriormente un trasplante de células madre. 

En combinación con dosis bajas de citarabina

VIALE-C fue un ensayo multicéntrico, aleatorizado (2:1), doble ciego, controlado con placebo (NCT03069352) que evaluó la eficacia y seguridad de VENCLEXTA en combinación con dosis bajas de citarabina (VEN+LDAC) frente a placebo con dosis bajas de citarabina (PBO+LDAC).

Los pacientes recibieron 600 mg de VENCLEXTA por vía oral una vez al día los días 1-28 después de completar el esquema de dosificación de escalada [ver Posología y administración (2.3)] o placebo en combinación con 20 mg/m2 de citarabina por vía subcutánea una vez al día los días 1-10 de cada ciclo de 28 días comenzando en el día 1 del ciclo 1. Durante la fase de escalada, los pacientes recibieron profilaxis para el SLT y fueron hospitalizados para su monitorización.

Una vez que la evaluación de la médula ósea confirmó una remisión, definida como menos del 5% de blastos leucémicos con citopenia después del tratamiento del ciclo 1, se interrumpió VENCLEXTA o el placebo hasta 14 días o hasta que el RAN ≥500/microlitro y el recuento de plaquetas ≥50 × 103/microlitro. En los pacientes con enfermedad resistente al final del ciclo 1, se realizó una evaluación de la médula ósea después del ciclo 2 o 3 y según estuviera clínicamente indicado. La LDAC se reanudó el mismo día que VENCLEXTA o el placebo después de la interrupción. Los pacientes continuaron recibiendo tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable. Las características demográficas y de la enfermedad al inicio del estudio se muestran en la Tabla 28.

La eficacia se basó en la tasa de RC y la duración de la RC con evidencia de apoyo de la tasa de RC+RCi, la duración de la RC+RCi y la tasa de conversión de la dependencia de la transfusión a la independencia de la transfusión. La tasa de RC en el grupo de VEN+LDAC fue del 27 % (IC del 95 %: 20 %, 35 %) con una mediana de duración de la RC de 11.1 meses (IC del 95 %: 6.1, -), y la tasa de RC en el grupo de PBO+LDAC fue del 7.4 % (IC del 95 %: 2.4 %, 16 %) con una mediana de duración de la RC de 8.3 meses (IC del 95 %: 3.1, -). La tasa de RC+RCi en el grupo de VEN+LDAC fue del 47 % (IC del 95 %: 39 %, 55 %) y en el grupo de PBO+LDAC fue del 15 % (IC del 95 %: 7.3 %, 25 %) con una mediana de duración de la RC+RCi de 11.1 meses con el tratamiento con VEN+LDAC y de 6.2 meses con el tratamiento con PBO+LDAC. La mediana del tiempo hasta la primera respuesta de RC o RCi fue de 1.0 mes (rango: 0.7 a 5.8 meses) con el tratamiento con VEN+LDAC.

Entre los pacientes tratados con VEN+LDAC, 111 eran dependientes de transfusiones de GR y/o plaquetas al inicio; de estos pacientes, el 33 % (37/111) de los pacientes se volvieron independientes de las transfusiones de GR y plaquetas durante cualquier período consecutivo ≥56 días después del inicio. De los pacientes tratados con VEN+LDAC, 32 eran independientes de las transfusiones de GR y plaquetas al inicio, el 50 % (16/32) permanecieron independientes de las transfusiones durante cualquier período consecutivo ≥56 días después del inicio.

Entre los pacientes tratados con PBO+LDAC, 55 eran dependientes de transfusiones de GR y/o plaquetas al inicio; de estos pacientes, el 13 % (7/55) de los pacientes se volvieron independientes de las transfusiones de GR y plaquetas durante cualquier período consecutivo ≥56 días después del inicio. De los pacientes tratados con PBO+LDAC, 13 eran independientes de las transfusiones de GR y plaquetas al inicio, el 31 % (4/13) permanecieron independientes de las transfusiones durante cualquier período consecutivo ≥56 días después del inicio.

VEN+LDAC no mejoró significativamente la SG en comparación con PBO+LDAC. El índice de riesgo (HR) para la SG fue de 0.75 (IC del 95 %: 0.52, 1.07); valor p 0.114. La mediana de la SG para el grupo de VEN+LDAC fue de 7.2 meses (IC del 95 %: 5.6, 10.1) y para el grupo de PBO+LDAC fue de 4.1 meses (IC del 95 %: 3.1, 8.8).

M14-387

M14-387 (NCT02287233) fue un ensayo no aleatorizado, abierto, que evaluó la eficacia de VEN+LDAC (N=82) en pacientes con LMA recién diagnosticada, incluidos pacientes con exposición previa a un agente hipometilante para un trastorno hematológico antecedente. De esos pacientes, 61 tenían 75 años o más, o tenían comorbilidades que impedían el uso de quimioterapia de inducción intensiva.

Los pacientes recibieron 600 mg de VENCLEXTA por vía oral una vez al día en los Días 1-28 después de completar la fase de aumento gradual [ver Posología y administración (2.3)] en combinación con 20 mg/m2 de citarabina por vía subcutánea una vez al día en los Días 1-10 de cada ciclo de 28 días comenzando en el Día 1 del Ciclo 1. Durante el aumento gradual, los pacientes recibieron profilaxis de STL y fueron hospitalizados para su control. Una vez que la evaluación de la médula ósea confirmó una remisión, definida como menos del 5 % de blastocitos leucémicos con citopenia después del tratamiento del Ciclo 1, se interrumpió VENCLEXTA hasta 14 días o hasta que el RAN ≥500/microlitro y el recuento de plaquetas ≥50 × 103/microlitro. Los pacientes continuaron el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable. Las características demográficas y de la enfermedad al inicio se muestran en la Tabla 29.

La mediana de seguimiento fue de 7.3 meses (rango: 0.3 a 54.0 meses). La tasa de RC fue del 21 % (IC del 95 %: 12, 34) y la tasa de RCp fue del 21 % (IC del 95 %: 12, 34).

La mediana de duración de la RC fue de 22.9 meses (IC del 95 %: 5.1, -) y la mediana de duración de la RC+RCp fue de 14.3 meses (IC del 95 %: 6.1, 31.2).

La mediana de tiempo hasta la primera RC o RCp para los pacientes tratados con VEN+LDAC fue de 1.0 mes (rango: 0.8 a 9.4 meses).

En el ensayo se inscribieron 21 pacientes adicionales (rango de edad: 67 a 74 años) que no presentaban comorbilidades conocidas que impidieran el uso de quimioterapia de inducción intensiva y fueron tratados con VEN+LDAC. La tasa de RC fue del 33 % (IC del 95 %: 15 %, 57 %). La tasa de RCp fue del 24 % (IC del 95 %: 8.2 %, 47 %). Un paciente (4.8 %) se sometió posteriormente a un trasplante de células madre.