Dosis recomendada

La dosis recomendada es de 12 mg (5 ml) por administración.

Inicie el tratamiento con SPINRAZA con 4 dosis de carga. Las tres primeras dosis de carga deben administrarse a intervalos de 14 días. La cuarta dosis de carga debe administrarse 30 días después de la tercera dosis. Posteriormente, se debe administrar una dosis de mantenimiento una vez cada 4 meses.

Dosis olvidada

Ensayo clínico en SMA de inicio infantil (Estudio 1)

En el Estudio 1, las características de la enfermedad de referencia fueron en gran medida similares en los pacientes tratados con SPINRAZA y los pacientes con control de placebo, excepto que los pacientes tratados con SPINRAZA en la línea de base tenían un porcentaje más alto en comparación con los pacientes con control de placebo de respiración paradójica (89% vs 66%), neumonía o síntomas respiratorios (35% vs 22%), dificultades para tragar o alimentarse (51% vs 29%) y necesidad de apoyo respiratorio (26% vs 15%).

Las reacciones adversas más comunes que ocurrieron en al menos el 20% de los pacientes tratados con SPINRAZA y ocurrieron al menos un 5% más frecuentemente que en los pacientes de control fueron infección respiratoria inferior y estreñimiento. Las reacciones adversas graves de atelectasia fueron más frecuentes en los pacientes tratados con SPINRAZA (18%) que en los pacientes de control (10%). Debido a que los pacientes del Estudio 1 eran lactantes, las reacciones adversas que se informan verbalmente no se pudieron evaluar en este estudio.

6.2 Inmunogenicidad

Al igual que con todos los oligonucleótidos, existe la posibilidad de inmunogenicidad. La detección de la formación de anticuerpos depende en gran medida de la sensibilidad y la especificidad del ensayo. Además, la incidencia observada de positividad de anticuerpos (incluidos los anticuerpos neutralizantes) en un ensayo puede verse influenciada por varios factores, incluida la metodología del ensayo, el manejo de las muestras, el momento de la recolección de las muestras, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos a nusinersen en los estudios descritos a continuación con la incidencia de anticuerpos en otros estudios o con otros productos puede ser engañosa.

La respuesta inmunogénica a nusinersen se evaluó en 294 pacientes con muestras de plasma posteriores a la referencia para anticuerpos contra el fármaco (ADA). Diecisiete pacientes (6%) desarrollaron ADA emergentes durante el tratamiento, de los cuales 5 fueron transitorios, 12 se consideraron persistentes. Persistente se definió como tener una prueba positiva seguida de otra más de 100 días después de la primera prueba positiva. Además, “persistente” también se define como tener una o más muestras positivas y ninguna muestra más de 100 días después de la primera muestra positiva. Transitorio se definió como tener uno o más resultados positivos y no se confirmó que fuera persistente. No hay datos suficientes para evaluar el efecto de los ADA en la respuesta clínica, los eventos adversos o el perfil farmacocinético de nusinersen.

6.3 Experiencia postcomercialización

Las siguientes reacciones adversas se han identificado durante el uso posterior a la aprobación de SPINRAZA. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Se han informado infecciones graves asociadas con la punción lumbar, como la meningitis. También se han informado hidrocefalia, meningitis aséptica, reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, angioedema, urticaria, erupción cutánea) y aracnoiditis.

8.1 Embarazo

8.2 Lactancia

8.4 Uso pediátrico

Se ha establecido la seguridad y eficacia de SPINRAZA en pacientes pediátricos desde recién nacidos hasta los 17 años [consulte Estudios clínicos (14.1)].

Datos de toxicidad animal juvenil

En estudios de toxicidad intratecal en monos juveniles, la administración de nusinersen (0, 0,3, 1 o 3 mg/dosis durante 14 semanas y 0, 0,3, 1 o 4 mg/dosis durante 53 semanas) provocó histopatología cerebral (vacuolización neuronal y necrosis/restos celulares en el hipocampo) a dosis medias y altas y déficits agudos y transitorios en los reflejos espinales inferiores a dosis altas en cada estudio. Además, se observaron posibles déficits neuroconductuales en una prueba de aprendizaje y memoria a la dosis alta en el estudio de 53 semanas en monos. La dosis sin efecto para la neurohistopatología en monos (0,3 mg/dosis) es aproximadamente equivalente a la dosis humana cuando se calcula anualmente y se corrige por la diferencia de especies en el volumen de LCR.

8.5 Uso geriátrico

Los estudios clínicos de SPINRAZA no incluyeron suficientes sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes.

12.1 Mecanismo de acción

SPINRAZA es un oligonucleótido antisentido (ASO) diseñado para tratar la SMA causada por mutaciones en el cromosoma 5q que conducen a la deficiencia de proteína SMN. Usando ensayos in vitro y estudios en modelos animales transgénicos de SMA, se demostró que SPINRAZA aumenta la inclusión del exón 7 en los transcritos de ácido ribonucleico mensajero (ARNm) de SMN2 y la producción de proteína SMN de longitud completa.

12.2 Farmacodinamia

Las muestras de autopsia de pacientes (n=3) tuvieron niveles más altos de ácido ribonucleico mensajero (ARNm) de SMN2 que contiene el exón 7 en la médula espinal torácica en comparación con los bebés con SMA no tratados.

12.3 Farmacocinética

13.1 Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

14.1 SMA de Inicio Infantil

El Estudio 1 (NCT02193074) fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con procedimiento ficticio en 121 lactantes sintomáticos con una edad de hasta 7 meses en el momento de la primera dosis, diagnosticados con SMA (inicio de los síntomas antes de los 6 meses de edad). Los pacientes se asignaron aleatoriamente en una relación 2:1 para recibir bien 12 mg de SPINRAZA o una inyección ficticia como una serie de dosis de carga administradas intratecalmente seguidas de dosis de mantenimiento administradas cada 4 meses. Los pacientes en este estudio se consideraron con mayor probabilidad de desarrollar el Tipo 1 de SMA.

Se realizó un análisis de eficacia interino planificado basado en los pacientes que fallecieron, se retiraron o completaron al menos 183 días de tratamiento. De los 82 pacientes incluidos en el análisis interino (52 pacientes en el grupo tratado con SPINRAZA y 30 en el grupo de control ficticio), el 44% eran varones, el 87% eran caucásicos, el 2% eran negros y el 4% eran asiáticos. La edad en el primer tratamiento varió de 30 a 262 días (mediana 181). La duración del tratamiento varió de 6 a 442 días (mediana 261 días). Las características demográficas basales estaban equilibradas entre los grupos de SPINRAZA y de control, excepto por la edad en el primer tratamiento (mediana de 175 y 206 días, respectivamente). Los grupos de SPINRAZA y de control estaban equilibrados en relación con la edad gestacional, el peso al nacer, la duración de la enfermedad y el número de copias de SMN2. La mediana de la duración de la enfermedad fue de 14 semanas. Hubo cierto desequilibrio en la edad en el inicio de los síntomas, con un 88% de los sujetos en el grupo de SPINRAZA y un 77% en el grupo de control que presentaron síntomas en las primeras 12 semanas de vida.

El punto final primario evaluado en el momento del análisis interino fue la proporción de respondedores: pacientes con una mejora en los hitos motores de acuerdo con la Sección 2 del Examen Neurológico Infantil de Hammersmith (HINE). Este punto final evalúa siete áreas diferentes de desarrollo de hitos motores, con un puntaje máximo de entre 2-4 puntos para cada una, dependiendo del hito, y un puntaje máximo total de 26. Un respondedor del tratamiento se definió como cualquier paciente con al menos un aumento de 2 puntos (o puntaje máximo de 4) en la capacidad de patear (consistente con una mejora de al menos 2 hitos), o al menos un aumento de 1 punto en los hitos motores de control de la cabeza, rodar, sentarse, gatear, ponerse de pie o caminar (consistente con una mejora de al menos 1 hito). Para ser clasificados como respondedores, los pacientes necesitaban exhibir mejoría en más categorías de hitos motores que empeoramiento. De los 82 pacientes que eran elegibles para el análisis interino, un porcentaje estadísticamente significativamente mayor de pacientes logró la definición de respondedor de hito motor en el grupo de SPINRAZA (40%) en comparación con el grupo de control ficticio (0%). Los resultados del análisis final fueron consistentes con los del análisis interino (Tabla 3). El 51% de los pacientes en el grupo de SPINRAZA logró la definición de respondedor de hito motor en comparación con el 0% de los pacientes en el grupo de control ficticio. Figura 1 es una presentación descriptiva de la distribución del cambio neto desde la línea base en el puntaje total del hito motor de la Sección 2 del HINE para los pacientes en el conjunto de eficacia final que no murieron o se retiraron del estudio.

El punto final primario evaluado en el análisis final fue el tiempo hasta la muerte o la ventilación permanente (≥ 16 horas de ventilación/día continuamente durante > 21 días en ausencia de un evento reversible agudo o traqueotomía). Se observaron efectos estadísticamente significativos en la supervivencia libre de eventos y la supervivencia general en pacientes en el grupo de SPINRAZA en comparación con aquellos en el grupo de control ficticio (Tabla 4). Se observó una reducción del 47% en el riesgo de muerte o ventilación permanente en el grupo de SPINRAZA (p = 0.005) (Figura 2). El tiempo mediano hasta la muerte o la ventilación permanente no se alcanzó en el grupo de SPINRAZA y fue de 22.6 semanas en el grupo de control ficticio. También se observó una reducción estadísticamente significativa del 63% en el riesgo de muerte (p = 0.004).

En el análisis final, el estudio también evaluó los efectos del tratamiento en la Prueba Infantil de Hospital de Niños de Filadelfia de Trastornos Neuromusculares (CHOP-INTEND), que es una evaluación de las habilidades motoras en pacientes con SMA de inicio infantil. Los resultados de CHOP-INTEND se muestran en Tabla 3.

Figura 1. Porcentaje de pacientes que fallecieron y cambio neto desde el punto de referencia en la puntuación total de hitos motores (HINE) entre pacientes vivos en el conjunto de eficacia final del Estudio 1 *

*Para los sujetos que estaban vivos y seguían en el estudio, el cambio en la puntuación total de hitos motores se calculó en el más tardío de los días 183, 302 o 394.

Figura 2. Supervivencia libre de eventos en el conjunto de intención de tratar

14.2 SMA de inicio tardío

El Estudio 2 (NCT02292537) fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con procedimiento simulado en 126 niños sintomáticos con SMA de inicio tardío (inicio de síntomas después de los 6 meses de edad). Los pacientes se aleatorizaron en una proporción de 2:1 para recibir ya sea 12 mg de SPINRAZA o inyección simulada en forma de una serie de dosis de carga administradas intratecalmente, seguidas de dosis de mantenimiento administradas cada 6 meses.

La edad mediana en el cribado fue de 3 años (rango 2 – 9 años), y la edad mediana del inicio de signos y síntomas clínicos de SMA fue de 11 meses (rango 6 – 20 meses). Del total de 126 pacientes incluidos en el estudio, el 47% eran varones, el 75% eran caucásicos, el 2% eran negros y el 18% eran asiáticos. El período de tratamiento varió de 324 a 482 días (mediana 450 días). En el punto de referencia, los pacientes tenían una puntuación media en la Escala Funcional Motora Expandida de Hammersmith (HFMSE) de 21.6, todos habían alcanzado la sentada independiente y ninguno de los pacientes había alcanzado la marcha independiente. Los pacientes en este estudio se consideraron con mayor probabilidad de desarrollar el Tipo 2 o 3 de SMA.

El punto final primario evaluado fue el cambio en la puntuación respecto al punto de referencia en el mes 15 en la HFMSE. La HFMSE evalúa la función motora en pacientes con SMA que tienen ambulación limitada y comprende 33 actividades puntuadas que proporcionan información objetiva sobre la capacidad motora y la progresión clínica, como la capacidad de sentarse sin ayuda, ponerse en pie o caminar. Cada ítem se puntúa de 0 a 2, y la puntuación total máxima es 66. Las puntuaciones más altas indican una mejor función motora. El análisis primario se realizó en la población de intención de tratar (ITT), que incluía todos los sujetos que se aleatorizaron y recibieron al menos 1 dosis de SPINRAZA o al menos un procedimiento simulado. En el análisis final, se observó una mejora estadísticamente significativa en las puntuaciones en la HFMSE desde el punto de referencia hasta el mes 15 en el grupo tratado con SPINRAZA en comparación con el grupo control con simulación (Tabla 5).

Tabla 5. Resultados de HFMSE en pacientes con SMA de inicio tardío (Estudio 2)

1Evaluado utilizando la población de intención de tratar que recibió al menos una dosis de SPINRAZA o al menos un procedimiento simulado (SPINRAZA n=84; Control simulado n=42); los datos de pacientes sin una visita en el mes 15 se imputaron utilizando el método de imputación múltiple
2Media aritmética mínima cuadrada
3Un valor negativo indica empeoramiento, un valor positivo indica mejora.
4Basado en la regresión logística con el efecto del tratamiento y el ajuste para la edad de cada sujeto en el cribado y la puntuación HFMSE en el punto de referencia
Punto final	Pacientes tratados con SPINRAZA (n=84)	Pacientes del control simulado (n=42)
Puntuación HFMSE Cambio desde el punto de referencia en la puntuación total HFMSE en 15 meses1,2,3 Proporción de pacientes que lograron al menos una mejora de 3 puntos desde el punto de referencia hasta el mes 151	3,9 (95% CI: 3,0, 4,9) p=0,0000001 56,8% (95% CI: 45,6, 68,1) p=0,00064	-1,0 (95% CI: -2,5, 0,5) 26,3% (95% CI: 12,4, 40,2)

14.3 SMA presintomática

Los resultados del ensayo controlado con placebo en pacientes con SMA de inicio infantil (Estudio 1) (NCT02193074) y de inicio tardío (Estudio 2) (NCT02292537) fueron respaldados por un ensayo abierto no controlado realizado en 25 pacientes con SMA presintomática que tenían un diagnóstico genético de SMA 5q y 2 o 3 copias de SMN2 (Estudio 3) (NCT02386553). En el Estudio 3, 15 pacientes (60%) que tenían 2 copias de SMN2 y 10 pacientes (40%) que tenían 3 copias de SMN2; 48% eran hombres, 56% eran caucásicos, 12% eran asiáticos, 4% eran indios americanos o nativos de Alaska y 28% eran de otra raza o no se informó la raza. Los pacientes tenían entre 3 días y 42 días de edad (mediana de 22 días) en el momento de la primera dosis. Los pacientes recibieron 12 mg de SPINRAZA como una serie de dosis de carga administradas intratecalmente, seguidas de dosis de mantenimiento administradas cada 4 meses. Los pacientes fueron evaluados con los hitos motores de la Organización Mundial de la Salud (OMS), un conjunto de 6 hitos en el desarrollo motor que se espera que se alcancen a los 24 meses de edad en niños sanos. Se realizó un análisis intermedio después de que todos los pacientes hubieran recibido SPINRAZA durante al menos 14 meses (mediana de 25 meses, rango de 14 a 34 meses). Los pacientes tenían entre 14 y 34 meses de edad (edad mediana de 26 meses) en el momento del análisis. En el momento del análisis intermedio (corte de datos mayo de 2018), todos los pacientes que recibieron SPINRAZA antes del inicio de los síntomas de SMA sobrevivieron sin necesidad de ventilación permanente y más allá de lo que se esperaría en función de su número de copias de SMN2. Los 25 pacientes (100%) habían alcanzado el hito motor de la OMS de sentarse sin apoyo y 22 pacientes (88%) habían alcanzado el hito de caminar con ayuda. De los 22 pacientes que tenían más edad que la esperada para haber alcanzado la capacidad de caminar de forma independiente (según la definición del percentil 95 de la edad esperada de logro de la OMS), 17 (77%) alcanzaron el hito de caminar solos (es decir, caminar de forma independiente).

16 FORMA DE SUMINISTRO/ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN

16.1 Cómo se suministra

SPINRAZA inyección es una solución estéril, clara e incolora que se suministra como una solución de 12 mg/5 mL (2,4 mg/mL) en un vial de vidrio de dosis única sin conservantes. El NDC es 64406-058-01.

16.2 Almacenamiento y manipulación

Almacenar en un refrigerador entre 2°C y 8°C (36°F y 46°F) en la caja original para proteger de la luz. No congelar.

SPINRAZA debe protegerse de la luz y mantenerse en la caja original hasta el momento de su uso.

Si no hay refrigeración disponible, SPINRAZA puede almacenarse en su caja original, protegido de la luz a una temperatura de 30oC (86oF) o menos durante un máximo de 14 días.

Antes de la administración, los viales sin abrir de SPINRAZA pueden retirarse y volver a colocarse en el refrigerador, si es necesario. Si se retira de la caja original, el tiempo total combinado fuera del refrigerador no debe exceder las 30 horas a una temperatura que no supere los 25oC (77oF).

17 INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE

Trombocitopenia y Anomalías de la Coagulación

Informe a los pacientes y cuidadores que SPINRAZA podría aumentar el riesgo de sangrado. Informe a los pacientes y cuidadores de la importancia de obtener pruebas de laboratorio de sangre al inicio y antes de cada dosis para controlar los signos de un mayor potencial de sangrado. Indique a los pacientes y cuidadores que busquen atención médica si se produce un sangrado inesperado [ver Advertencias y precauciones (5.1)].

Toxicidad Renal

Informe a los pacientes y cuidadores que SPINRAZA podría causar toxicidad renal. Informe a los pacientes y cuidadores de la importancia de obtener pruebas de orina al inicio y antes de cada dosis para controlar los signos de posible toxicidad renal [ver Advertencias y precauciones (5.2)].

49655-10

Fabricado para:
Biogen
Cambridge, MA 02142
SPINRAZA es una marca registrada de Biogen.
© Biogen 2016-2024

PANEL DE VISUALIZACIÓN PRINCIPAL

Panel de visualización principal – Etiqueta de caja de Spinraza 12 mg/5 ml

NDC 64406-058-01

Spinraza™

(nusinersen)

Inyección

12 mg/5 mL

(2.4 mg/mL)

Solución estéril para
Inyección intratecal únicamente

Solo para uso con receta médica

Vial de un solo uso

Desechar la porción no utilizada

PANEL DE VISUALIZACIÓN PRINCIPAL

Panel de visualización principal – Etiqueta del frasco de Spinraza 12mg/5ml

NDC 64406-058-01

Spinraza™

(nusinersen) inyección

12 mg/5 mL (2,4 mg/mL)

Solo para inyección intratecal

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