1.1 Linfoma de células del manto

CALQUENCE está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de células del manto (LCM) que han recibido al menos un tratamiento previo.

Esta indicación está aprobada bajo aprobación acelerada basada en la tasa de respuesta general [ver Estudios Clínicos (14.1)]. La aprobación continua para esta indicación puede estar supeditada a la verificación y descripción del beneficio clínico en ensayos confirmatorios.

1.2 Leucemia linfocítica crónica o linfoma linfocítico pequeño

CALQUENCE está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC) o linfoma linfocítico pequeño (LLP).

2.1 Dosis recomendada

CALQUENCE como monoterapia

Para pacientes con LMC, LLC o LLG, la dosis recomendada de CALQUENCE es de 100 mg administrada por vía oral aproximadamente cada 12 horas hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable.

CALQUENCE en combinación con obinutuzumab

Para pacientes con LLC o LLG previamente no tratados, la dosis recomendada de CALQUENCE es de 100 mg administrada por vía oral aproximadamente cada 12 horas hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Iniciar CALQUENCE en el Ciclo 1 (cada ciclo es de 28 días). Iniciar obinutuzumab en el Ciclo 2 durante un total de 6 ciclos y consultar la información de prescripción de obinutuzumab para la dosificación recomendada. Administrar CALQUENCE antes que obinutuzumab cuando se administren el mismo día.

Aconseje a los pacientes que traguen la cápsula entera con agua. Aconseje a los pacientes que no abran, rompan ni mastiquen las cápsulas. CALQUENCE se puede tomar con o sin alimentos. Si se olvida una dosis de CALQUENCE durante más de 3 horas, debe omitirse y tomar la siguiente dosis a la hora programada habitualmente. No se deben tomar cápsulas adicionales de CALQUENCE para compensar una dosis olvidada.

2.2 Dosis recomendada para insuficiencia hepática

Evitar la administración de CALQUENCE en pacientes con insuficiencia hepática grave.

No se requieren modificaciones de la dosis para pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada [ver Uso en poblaciones específicas (8.6) y Farmacología clínica (12.3)].

2.3 Dosis recomendada para interacciones medicamentosas

Modificaciones de la dosis para uso con inhibidores o inductores del CYP3A

Estas se describen en la Tabla 1 [ver Interacciones medicamentosas (7)].

Uso concomitante con agentes reductores del ácido gástrico

Inhibidores de la bomba de protones: Evitar el uso concomitante [ver Interacciones medicamentosas (7)].

Antagonistas de los receptores H2: Tomar CALQUENCE 2 horas antes de tomar un antagonista de los receptores H2 [ver Interacciones medicamentosas (7)].

Antiácidos: Separar la administración por al menos 2 horas [ver Interacciones medicamentosas (7)].

2.4 Modificaciones de la dosis para reacciones adversas

Las modificaciones de la dosis recomendadas de CALQUENCE para reacciones adversas de grado 3 o superior se proporcionan en la Tabla 2.

Consultar la información de prescripción de obinutuzumab para el manejo de las toxicidades de obinutuzumab.

5.1 Infecciones graves y oportunistas

Se han producido infecciones mortales y graves, incluidas infecciones oportunistas, en pacientes con neoplasias hematológicas tratados con CALQUENCE.

Se produjeron infecciones graves o de grado 3 o superior (bacterianas, víricas o fúngicas) en el 19 % de los 1029 pacientes expuestos a CALQUENCE en ensayos clínicos, con mayor frecuencia debido a infecciones del tracto respiratorio (11 % de todos los pacientes, incluida la neumonía en el 6 %). Estas infecciones se produjeron predominantemente en ausencia de neutropenia de grado 3 o 4, y se notificó infección neutropénica en el 1,9 % de todos los pacientes. Las infecciones oportunistas en los receptores de CALQUENCE han incluido, entre otras, la reactivación del virus de la hepatitis B, la neumonía fúngica, Pneumocystis jiroveci neumonía, reactivación del virus de Epstein-Barr, citomegalovirus y leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). Considere la profilaxis en pacientes con mayor riesgo de infecciones oportunistas. Controle a los pacientes para detectar signos y síntomas de infección y trátelos con prontitud.

5.2 Hemorragia

Se han producido acontecimientos hemorrágicos mortales y graves en pacientes con neoplasias hematológicas tratados con CALQUENCE. Se produjo hemorragia mayor (hemorragia grave o de grado 3 o superior o cualquier hemorragia del sistema nervioso central) en el 3,0 % de los pacientes, y hemorragia mortal en el 0,1 % de los 1029 pacientes expuestos a CALQUENCE en ensayos clínicos. Se produjeron acontecimientos hemorrágicos de cualquier grado, excluyendo hematomas y petequias, en el 22 % de los pacientes.

El uso de agentes antitrombóticos concomitantemente con CALQUENCE puede aumentar aún más el riesgo de hemorragia. En los ensayos clínicos, se produjo hemorragia mayor en el 2,7 % de los pacientes que tomaban CALQUENCE sin agentes antitrombóticos y en el 3,6 % de los pacientes que tomaban CALQUENCE con agentes antitrombóticos. Considere los riesgos y beneficios de los agentes antitrombóticos cuando se administren conjuntamente con CALQUENCE. Controle a los pacientes para detectar signos de hemorragia.

Considere la relación beneficio-riesgo de suspender CALQUENCE durante 3-7 días antes y después de la cirugía, dependiendo del tipo de cirugía y del riesgo de hemorragia.

5.3 Citopenias

Se desarrollaron citopenias de grado 3 o 4, incluidas neutropenia (23 %), anemia (8 %), trombocitopenia (7 %) y linfopenia (7 %), en pacientes con neoplasias hematológicas tratados con CALQUENCE. Se desarrolló neutropenia de grado 4 en el 12 % de los pacientes. Controle regularmente los hemogramas completos durante el tratamiento. Interrompa el tratamiento, reduzca la dosis o suspenda el tratamiento según sea necesario [véase Modificaciones de la dosis para reacciones adversas (2.4)].

5.4 Segundas neoplasias malignas

Se produjeron segundas neoplasias malignas, incluidos cánceres de piel y otros tumores sólidos, en el 12 % de los 1029 pacientes expuestos a CALQUENCE en ensayos clínicos. La neoplasia maligna secundaria más frecuente fue el cáncer de piel, notificado en el 6 % de los pacientes. Controle a los pacientes para detectar cánceres de piel y aconseje protección contra la exposición al sol.

5.5 Arritmias cardíacas

Se han producido arritmias cardíacas graves en pacientes tratados con CALQUENCE. Se produjo fibrilación o aleteo auricular de grado 3 en el 1,1 % de los 1029 pacientes tratados con CALQUENCE, y se notificaron todos los grados de fibrilación o aleteo auricular en el 4,1 % de todos los pacientes. Se notificaron acontecimientos de arritmia ventricular de grado 3 o superior en el 0,9 % de los pacientes. El riesgo puede aumentar en pacientes con factores de riesgo cardíaco, hipertensión, arritmias previas e infección aguda. Controle los síntomas de arritmia (p. ej., palpitaciones, mareos, síncope, disnea) y trátelos según corresponda.

5.6 Hepatotoxicidad, incluida la lesión hepática inducida por fármacos

Se ha producido hepatotoxicidad, incluidos casos graves, potencialmente mortales y potencialmente mortales de lesión hepática inducida por fármacos (DILI), en pacientes tratados con inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton, incluido CALQUENCE.

Evalúe la bilirrubina y las transaminasas al inicio y durante todo el tratamiento con CALQUENCE. En los pacientes que desarrollan pruebas hepáticas anormales después de CALQUENCE, controle con más frecuencia las anomalías de las pruebas hepáticas y los signos y síntomas clínicos de toxicidad hepática. Si se sospecha DILI, suspenda CALQUENCE. Tras la confirmación de DILI, suspenda CALQUENCE.

6.1 Experiencia en ensayos clínicos

Como los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Los datos en las Advertencias y precauciones reflejan la exposición a CALQUENCE 100 mg aproximadamente cada 12 horas en 1029 pacientes con neoplasias hematológicas malignas. El tratamiento incluye monoterapia con CALQUENCE en 820 pacientes en 6 ensayos, y CALQUENCE con obinutuzumab en 209 pacientes en 2 ensayos. Entre estos receptores de CALQUENCE, el 88% estuvieron expuestos durante al menos 6 meses y el 79% estuvieron expuestos durante al menos un año. En esta población de seguridad agrupada, las reacciones adversas en ≥ 30% de 1029 pacientes fueron anemia, neutropenia, infección del tracto respiratorio superior, trombocitopenia, cefalea, diarrea y dolor musculoesquelético.

Linfoma de células del manto

Los datos de seguridad descritos en esta sección reflejan la exposición a CALQUENCE (100 mg aproximadamente cada 12 horas) en 124 pacientes con LMC previamente tratados en el ensayo LY-004 [ver Estudios clínicos (14.1)]. La duración media del tratamiento con CALQUENCE fue de 16,6 (rango: 0,1 a 26,6) meses. Un total de 91 (73,4%) pacientes fueron tratados con CALQUENCE durante ≥ 6 meses y 74 (59,7%) pacientes fueron tratados durante ≥ 1 año.

Las reacciones adversas más comunes (≥ 20%) de cualquier grado fueron anemia, trombocitopenia, cefalea, neutropenia, diarrea, fatiga, mialgia y equimosis. La gravedad de grado 1 para los eventos no hematológicos más comunes fue la siguiente: cefalea (25%), diarrea (16%), fatiga (20%), mialgia (15%) y equimosis (19%). La reacción adversa no hematológica más común de grado ≥ 3 (informada en al menos el 2% de los pacientes) fue la diarrea.

Las reducciones de dosis y la interrupción debido a cualquier reacción adversa se informaron en el 1,6% y el 6,5% de los pacientes, respectivamente.

Los cuadros 3 y 4 presentan la categoría de frecuencia de las reacciones adversas observadas en pacientes con LMC tratados con CALQUENCE.

Se produjeron aumentos de creatinina de 1,5 a 3 veces el límite superior de lo normal en el 4,8 % de los pacientes.

Leucemia Linfocítica Crónica

Los datos de seguridad que se describen a continuación reflejan la exposición a CALQUENCE (100 mg aproximadamente cada 12 horas, con o sin obinutuzumab) en 511 pacientes con LLC de dos ensayos clínicos aleatorizados controlados [véase Estudios Clínicos (14.2)].

Las reacciones adversas más comunes (≥ 30%) de cualquier grado en pacientes con LLC fueron anemia, neutropenia, trombocitopenia, cefalea, infección del tracto respiratorio superior y diarrea.

ELEVATE-TN

La seguridad de CALQUENCE más obinutuzumab (CALQUENCE+G), CALQUENCE en monoterapia y obinutuzumab más clorambucilo (GClb) se evaluó en un ensayo aleatorizado, multicéntrico, abierto y controlado activamente en 526 pacientes con LLC previamente no tratada [véase Estudios Clínicos (14.2)].

Los pacientes aleatorizados al brazo CALQUENCE+G fueron tratados con CALQUENCE y obinutuzumab en combinación durante seis ciclos, luego con CALQUENCE en monoterapia hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes iniciaron obinutuzumab el día 1 del ciclo 2, continuando durante un total de 6 ciclos. El paciente aleatorizado a la monoterapia con CALQUENCE recibió CALQUENCE aproximadamente cada 12 horas hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. El ensayo requirió una edad ≥ 65 años o de 18 a < 65 años con una puntuación total de la Escala de Evaluación de Enfermedades Acumuladas (CIRS) > 6 o aclaramiento de creatinina de 30 a 69 mL/min, transaminasas hepáticas ≤ 3 veces el límite superior de lo normal (LSN) y bilirrubina total ≤ 1,5 veces el LSN, y permitió que los pacientes recibieran agentes antitrombóticos distintos de la warfarina o antagonistas de la vitamina K equivalentes.

Durante el tratamiento aleatorizado, la duración media de la exposición a CALQUENCE en los brazos de CALQUENCE+G y monoterapia con CALQUENCE fue de 27,7 meses (rango de 0,3 a 40 meses), con un 95 % y un 92 % y un 89 % y un 86 % de los pacientes con al menos 6 meses y 12 meses de exposición, respectivamente. En el brazo de obinutuzumab y clorambucilo, el número medio de ciclos fue de 6, con un 84 % de los pacientes que recibieron al menos 6 ciclos de obinutuzumab, el 70 % de los pacientes recibieron al menos 6 ciclos de clorambucilo. El ochenta y cinco por ciento de los pacientes en el brazo CALQUENCE+G recibieron al menos 6 ciclos de obinutuzumab.

En los brazos de CALQUENCE+G y monoterapia con CALQUENCE, se informaron reacciones adversas mortales que ocurrieron en ausencia de progresión de la enfermedad y con inicio dentro de los 30 días posteriores al último tratamiento del estudio en un 2 % para cada brazo de tratamiento, con mayor frecuencia por infección. Se informaron reacciones adversas graves en el 39 % de los pacientes en el brazo CALQUENCE+G y en el 32 % en el brazo de monoterapia con CALQUENCE, con mayor frecuencia debido a eventos de neumonía (del 2,8 % al 7 %).

En el brazo CALQUENCE+G, las reacciones adversas llevaron a la interrupción del tratamiento en el 11 % de los pacientes y a una reducción de la dosis de CALQUENCE en el 7 % de los pacientes. En el brazo de monoterapia con CALQUENCE, las reacciones adversas llevaron a la interrupción en el 10 % y a la reducción de la dosis en el 4 % de los pacientes.

Los cuadros 5 y 6 presentan las reacciones adversas y las anormalidades de laboratorio identificadas en el ensayo ELEVATE-TN.

Otras reacciones adversas clínicamente relevantes (incidencia de todos los grados < 15%) en los receptores de CALQUENCE (CALQUENCE en combinación con obinutuzumab y monoterapia) incluyeron:

•

Neoplasias: segunda neoplasia maligna (10%), cáncer de piel no melanoma (5%)

•

Trastornos cardíacos: fibrilación o aleteo auricular (3,6%), hipertensión (5%)

•

Infección: infección por herpesvirus (6%)

Se produjeron aumentos de creatinina de 1,5 a 3 veces el límite superior de lo normal en el 3,9 % y el 2,8 % de los pacientes en el brazo de combinación de CALQUENCE y en el brazo de monoterapia, respectivamente.

ASCEND

La seguridad de CALQUENCE en pacientes con LMC recidivante o refractaria se evaluó en un estudio aleatorizado, abierto (ASCEND) [véase Estudios clínicos (14.2)]. El ensayo incluyó pacientes con LMC recidivante o refractaria después de al menos un tratamiento previo y requirió transaminasas hepáticas ≤ 2 veces el límite superior de lo normal (LSN), bilirrubina total ≤ 1,5 veces el LSN y un aclaramiento de creatinina estimado ≥ 30 mL/min. El ensayo excluyó a los pacientes que tenían un recuento absoluto de neutrófilos < 500/µL, un recuento de plaquetas < 30 000/µL, un tiempo de protrombina o un tiempo de tromboplastina parcial activada > 2 veces el LSN, una enfermedad cardiovascular significativa o la necesidad de inhibidores o inductores potentes del CYP3A. Se permitió que los pacientes recibieran agentes antitrombóticos que no fueran warfarina o un antagonista de la vitamina K equivalente.

En ASCEND, 154 pacientes recibieron CALQUENCE (100 mg aproximadamente cada 12 horas hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable), 118 recibieron idelalisib (150 mg aproximadamente cada 12 horas hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable) con hasta 8 infusiones de un producto de rituximab, y 35 recibieron hasta 6 ciclos de bendamustina y un producto de rituximab. La mediana de edad general fue de 68 años (rango: 32-90); el 67 % eran hombres; el 92 % eran blancos; y el 88 % tenían un estado de rendimiento ECOG de 0 o 1.

En el brazo de CALQUENCE, se produjeron reacciones adversas graves en el 29 % de los pacientes. Las reacciones adversas graves en > 5 % de los pacientes que recibieron CALQUENCE incluyeron infección del tracto respiratorio inferior (6 %). Se produjeron reacciones adversas mortales en los 30 días posteriores a la última dosis de CALQUENCE en el 2,6 % de los pacientes, incluidas las de neoplasias malignas secundarias e infecciones.

En los receptores de CALQUENCE, la interrupción permanente debido a una reacción adversa se produjo en el 10 % de los pacientes, con mayor frecuencia debido a neoplasias malignas secundarias seguidas de infección. Las reacciones adversas provocaron interrupciones de la dosificación de CALQUENCE en el 34 % de los pacientes, con mayor frecuencia debido a infecciones del tracto respiratorio seguidas de neutropenia, y una reducción de la dosis en el 3,9 % de los pacientes.

Las reacciones adversas seleccionadas se describen en la Tabla 7 y las anomalías de laboratorio no hematológicas se describen en la Tabla 8. Estas tablas reflejan la exposición a CALQUENCE con una duración mediana de 15,7 meses, con el 94 % de los pacientes en tratamiento durante más de 6 meses y el 86 % de los pacientes en tratamiento durante más de 12 meses. La duración mediana de la exposición a idelalisib fue de 11,5 meses, con el 72 % de los pacientes en tratamiento durante más de 6 meses y el 48 % de los pacientes en tratamiento durante más de 12 meses. El ochenta y tres por ciento de los pacientes completaron 6 ciclos de bendamustina y producto de rituximab.

Otras reacciones adversas clínicamente relevantes (incidencia de todos los grados < 15%) en los receptores de CALQUENCE incluyeron:

•

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: equimosis (10%), erupción cutánea (9%)

•

Neoplasias: segunda neoplasia maligna (12%), cáncer de piel no melanoma (6%)

•

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: artralgia (8%)

•

Trastornos cardíacos: fibrilación o aleteo auricular (5%), hipertensión (3.2%)

•

Infección: infección por herpesvirus (4.5%)

6.2 Experiencia postcomercialización

Las siguientes reacciones adversas se han identificado durante el uso posterior a la aprobación de CALQUENCE. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

•

Trastornos cardíacos: arritmias ventriculares

•

Trastornos hepatobiliares: lesión hepática inducida por fármacos

8.1 Embarazo

Resumen de Riesgo

Basándose en los hallazgos en animales, CALQUENCE puede causar daño fetal y distocia cuando se administra a una mujer embarazada. No hay datos disponibles en mujeres embarazadas para informar sobre el riesgo asociado al fármaco. En estudios de reproducción animal, la administración de acalabrutinib a animales durante la organogénesis provocó distocia en ratas y reducción del crecimiento fetal en conejos con exposiciones maternas (AUC) 2 veces superiores a las exposiciones en pacientes con la dosis recomendada de 100 mg aproximadamente cada 12 horas (ver Datos). Se debe advertir a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para el feto.

Se desconoce el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo para la población indicada. Todos los embarazos tienen un riesgo de fondo de defectos congénitos, pérdida u otros resultados adversos. En la población general de EE. UU., el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4 % y del 15-20 %, respectivamente.

Datos

Datos en animales

En un estudio combinado de fertilidad y desarrollo embriofetal en ratas hembra, se administró acalabrutinib por vía oral en dosis de hasta 200 mg/kg/día a partir de 14 días antes del apareamiento hasta el día de gestación [GD] 17. No se observaron efectos sobre el desarrollo y la supervivencia embriofetales. El AUC a 200 mg/kg/día en ratas embarazadas fue aproximadamente 9 veces el AUC en pacientes con la dosis recomendada de 100 mg aproximadamente cada 12 horas. Se confirmó la presencia de acalabrutinib y su metabolito activo en el plasma fetal de rata.

En un estudio de desarrollo embriofetal en conejos, se administró acalabrutinib por vía oral a animales preñados en dosis de hasta 200 mg/kg/día durante el período de organogénesis (desde el GD 6-18). La administración de acalabrutinib en dosis ≥ 100 mg/kg/día produjo toxicidad materna y 100 mg/kg/día provocó una disminución del peso corporal fetal y un retraso en la osificación esquelética. El AUC a 100 mg/kg/día en conejas preñadas fue aproximadamente 2 veces el AUC en pacientes a 100 mg aproximadamente cada 12 horas.

En un estudio de desarrollo pre y postnatal en ratas, se administró acalabrutinib por vía oral a animales preñados durante la organogénesis, el parto y la lactancia, en dosis de 50, 100 y 150 mg/kg/día. Se observó distocia (parto prolongado o difícil) y mortalidad de la descendencia en dosis ≥ 100 mg/kg/día. El AUC a 100 mg/kg/día en ratas preñadas fue aproximadamente 2 veces el AUC en pacientes a 100 mg aproximadamente cada 12 horas. También se observó una papila renal subdesarrollada en la descendencia de la generación F1 a 150 mg/kg/día con un AUC aproximadamente 5 veces superior al AUC en pacientes a 100 mg aproximadamente cada 12 horas.

8.2 Lactancia

8.3 Mujeres y hombres en edad fértil

Embarazo

Se recomienda realizar una prueba de embarazo a las mujeres en edad fértil antes de iniciar el tratamiento con CALQUENCE.

Anticoncepción

Mujeres

CALQUENCE puede causar daño embriofetal y distocia cuando se administra a mujeres embarazadas [ver Uso en poblaciones específicas (8.1)]. Se debe aconsejar a las pacientes en edad fértil que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con CALQUENCE y durante al menos 1 semana después de la última dosis de CALQUENCE. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe informar a la paciente sobre el posible peligro para el feto.

8.4 Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia de CALQUENCE en pacientes pediátricos.

8.5 Uso en geriatría

De los 929 pacientes con LMC o Linfoma de células del manto en los ensayos clínicos de CALQUENCE, el 68 % tenía 65 años o más, y el 24 % tenía 75 años o más. Entre los pacientes de 65 años o más, el 59 % tuvo reacciones adversas de grado 3 o superior y el 39 % tuvo reacciones adversas graves. Entre los pacientes menores de 65 años, el 45 % tuvo reacciones adversas de grado 3 o superior y el 25 % tuvo reacciones adversas graves. No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la eficacia entre los pacientes ≥ 65 años y los más jóvenes.

8.6 Insuficiencia hepática

Evitar la administración de CALQUENCE en pacientes con insuficiencia hepática grave. No se ha evaluado la seguridad de CALQUENCE en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave [ver Dosis recomendada para insuficiencia hepática (2.2) y Farmacología clínica (12.3)].

12.1 Mecanismo de acción

Acalabrutinib es un inhibidor de BTK de molécula pequeña. Acalabrutinib y su metabolito activo, ACP-5862, forman un enlace covalente con un residuo de cisteína en el sitio activo de BTK, lo que lleva a la inhibición de la actividad enzimática de BTK. BTK es una molécula de señalización de las vías del receptor de antígeno de células B (BCR) y del receptor de citocinas. En las células B, la señalización de BTK produce la activación de las vías necesarias para la proliferación, el tráfico, la quimiotaxis y la adhesión de las células B. En estudios no clínicos, acalabrutinib inhibió la activación mediada por BTK de las proteínas de señalización descendentes CD86 y CD69 e inhibió la proliferación de células B malignas y el crecimiento tumoral en modelos de xenotrasplante de ratón.

12.2 Farmacodinámica

En pacientes con neoplasias malignas de células B tratados con 100 mg aproximadamente cada 12 horas, se mantuvo una ocupación media de BTK ≥ 95 % en sangre periférica durante más de 12 horas, lo que resultó en la inactivación de BTK durante todo el intervalo de dosificación recomendado.

Electrofisiología cardíaca

El efecto de acalabrutinib en el intervalo QTc se evaluó en un estudio de QTc completo de 4 vías, aleatorizado, doble ciego, doble placebo, controlado con placebo y positivo, con diseño cruzado en 48 sujetos adultos sanos. La administración de una dosis única de acalabrutinib que es la dosis única máxima recomendada multiplicada por 4 no prolongó el intervalo QTc en ninguna medida clínicamente relevante (es decir, ≥ 10 ms).

12.3 Farmacocinética

Acalabrutinib presenta proporcionalidad a la dosis, y las exposiciones tanto a acalabrutinib como a su metabolito activo, ACP-5862, aumentan con la dosis en un rango de dosis de 75 a 250 mg (0,75 a 2,5 veces la dosis única recomendada aprobada) en pacientes con neoplasias malignas de células B. A la dosis recomendada de 100 mg dos veces al día, la media geométrica (% de coeficiente de variación [CV]) del área bajo la curva de concentración plasmática del fármaco en función del tiempo (AUC24h) y la concentración plasmática máxima (Cmax) para acalabrutinib fueron 1843 (38%) ng•h/mL y 563 (29%) ng/mL, respectivamente, y para ACP-5862 fueron 3947 (43%) ng•h/mL y 451 (52%) ng/mL, respectivamente.

Absorción

La media geométrica de la biodisponibilidad absoluta de acalabrutinib fue del 25 %. El tiempo medio [mín, máx] hasta alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas de acalabrutinib (Tmax) fue de 0,9 [0,5, 1,9] horas y de 1,6 [0,9, 2,7] horas para ACP-5862.

Efecto de los alimentos

En sujetos sanos, la administración de una dosis única de 75 mg de acalabrutinib (0,75 veces la dosis única recomendada aprobada) con una comida rica en grasas y calorías (aproximadamente 918 calorías, 59 gramos de carbohidratos, 59 gramos de grasa y 39 gramos de proteínas) no afectó al AUC media en comparación con la administración en ayunas. La Cmax resultante disminuyó en un 73 % y la Tmax se retrasó entre 1 y 2 horas.

Distribución

La unión reversible a proteínas plasmáticas humanas fue del 97,5 % para acalabrutinib y del 98,6 % para ACP-5862. La relación media sangre-plasma in vitro fue de 0,8 para acalabrutinib y de 0,7 para ACP-5862. La media geométrica (% CV) del volumen de distribución en estado estacionario (Vss) fue de aproximadamente 101 (52%) L para acalabrutinib y de 67 (32%) L para ACP-5862.

Eliminación

La media geométrica (% CV) de la semivida de eliminación terminal (t1/2) fue de 1 (59%) hora para acalabrutinib y de 3,5 (24%) horas para ACP-5862. La media geométrica (%CV) del aclaramiento oral aparente (CL/F) fue de 71 (35%) L/h para acalabrutinib y de 13 (42%) L/h para ACP-5862.

Metabolismo

Acalabrutinib se metaboliza principalmente mediante enzimas CYP3A y, en menor medida, mediante conjugación con glutatión e hidrólisis de amida, según estudios in vitro. El ACP-5862 se identificó como el principal metabolito activo en plasma con una exposición media geométrica (AUC) que fue aproximadamente de 2 a 3 veces superior a la exposición a acalabrutinib. El ACP-5862 es aproximadamente un 50 % menos potente que el acalabrutinib en cuanto a la inhibición de BTK.

Excreción

Tras la administración de una dosis única de 100 mg de acalabrutinib radiomarcado en sujetos sanos, se recuperó el 84 % de la dosis en las heces y el 12 % de la dosis en la orina, con menos del 2 % de la dosis excretada como acalabrutinib inalterado en la orina y las heces.

Poblaciones específicas

Edad, raza y peso corporal

La edad (32 a 90 años), el sexo, la raza (caucásica, afroamericana) y el peso corporal (40 a 149 kg) no tuvieron efectos clínicamente significativos en la farmacocinética de acalabrutinib y su metabolito activo, ACP-5862.

Insuficiencia renal

No se observó ninguna diferencia farmacocinética clínicamente relevante en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m2, según la estimación de la ecuación MDRD (modificación de la dieta en la enfermedad renal)). La farmacocinética de acalabrutinib no se ha evaluado en pacientes con insuficiencia renal grave (eGFR < 29 mL/min/1,73 m2, MDRD) o insuficiencia renal que requiera diálisis.

Insuficiencia hepática

El AUC de acalabrutinib aumentó 1,9 veces en sujetos con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh), 1,5 veces en sujetos con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh) y 5,3 veces en sujetos con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh) en comparación con sujetos con función hepática normal. No se observó ninguna diferencia farmacocinética clínicamente relevante en ACP-5862 en sujetos con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh) en comparación con sujetos con función hepática normal. No se observaron diferencias farmacocinéticas clínicamente relevantes en acalabrutinib y ACP-5862 en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (bilirrubina total menor o igual al límite superior de la normalidad [LSN] y AST mayor que el LSN, o bilirrubina total mayor que el LSN y cualquier AST) en relación con pacientes con función hepática normal (bilirrubina total y AST dentro del LSN).

Estudios de interacción medicamentosa

Efecto de los inhibidores de CYP3A en acalabrutinib

La administración conjunta con un inhibidor potente del CYP3A (200 mg de itraconazol una vez al día durante 5 días) aumentó la Cmax de acalabrutinib en 3,9 veces y el AUC en 5,1 veces en sujetos sanos.

Las simulaciones farmacocinéticas basadas en la fisiología (PBPK) con acalabrutinib e inhibidores moderados del CYP3A (eritromicina, fluconazol, diltiazem) mostraron que la administración conjunta aumentó la Cmax y el AUC de acalabrutinib aproximadamente de 2 a 3 veces.

Efecto de los inductores del CYP3A sobre el acalabrutinib

La administración conjunta con un inductor potente del CYP3A (600 mg de rifampicina una vez al día durante 9 días) disminuyó la Cmax de acalabrutinib en un 68 % y el AUC en un 77 % en sujetos sanos.

Agentes reductores del ácido gástrico

La solubilidad del acalabrutinib disminuye con el aumento del pH. La administración conjunta con un antiácido (1 g de carbonato de calcio) disminuyó el AUC de acalabrutinib en un 53 % en sujetos sanos. La administración conjunta con un inhibidor de la bomba de protones (40 mg de omeprazol durante 5 días) disminuyó el AUC de acalabrutinib en un 43 %.

Estudios In Vitro

Vías metabólicas

El acalabrutinib es un inhibidor débil del CYP3A4/5, CYP2C8 y CYP2C9, pero no inhibe el CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 y UGT2B7. El ACP-5862 es un inhibidor débil del CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19, pero no inhibe el CYP1A2, CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 y UGT2B7.

El acalabrutinib es un inductor débil del CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4; el ACP-5862 induce débilmente el CYP3A4.

Según los datos in vitro y el modelado PBPK, no se espera interacción con los sustratos del CYP a concentraciones clínicamente relevantes.

Sistemas de transporte de fármacos

El acalabrutinib y su metabolito activo, ACP-5862, son sustratos de la glicoproteína P (P-gp) y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). El acalabrutinib no es un sustrato de los transportadores de captación renal OAT1, OAT3 y OCT2, ni de los transportadores hepáticos OATP1B1 y OATP1B3. El ACP-5862 no es un sustrato de OATP1B1 u OATP1B3.

El acalabrutinib y el ACP-5862 no inhiben la P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 y MATE2-K a concentraciones clínicamente relevantes.

El acalabrutinib puede aumentar la exposición a los sustratos de BCRP coadministrados (p. ej., metotrexato) mediante la inhibición de la BCRP intestinal. El ACP-5862 no inhibe la BCRP a concentraciones clínicamente relevantes. El acalabrutinib no inhibe la MATE1, mientras que el ACP-5862 puede aumentar la exposición a los sustratos de MATE1 coadministrados (p. ej., metformina) mediante la inhibición de la MATE1.

13.1 Carcinogenicidad, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con acalabrutinib.

Acalabrutinib no fue mutagénico en una prueba de reversión de mutación bacteriana in vitro (AMES) ni clastogénico en una prueba de aberración cromosómica de linfocitos humanos in vitro o en una prueba de micronúcleos de médula ósea de rata in vivo.

En un estudio de fertilidad en ratas, no hubo efectos de acalabrutinib en la fertilidad en ratas macho a exposiciones 11 veces, o en ratas hembra a exposiciones 9 veces el AUC observado en pacientes a la dosis recomendada de 100 mg dos veces al día.

14.1 Linfoma de células del manto

La eficacia de CALQUENCE se basó en el ensayo LY-004 titulado “Un estudio de fase 2, abierto, de ACP-196 en sujetos con linfoma de células del manto” (NCT02213926). El ensayo LY-004 incluyó un total de 124 pacientes con LCM que habían recibido al menos un tratamiento previo.

La mediana de edad fue de 68 (rango de 42 a 90) años, el 80% eran hombres y el 74% eran caucásicos. Al inicio del estudio, el 93% de los pacientes tenían un estado de rendimiento ECOG de 0 o 1. La mediana del tiempo transcurrido desde el diagnóstico fue de 46,3 meses y la mediana del número de tratamientos previos fue de 2 (rango de 1 a 5), incluido el 18% con trasplante previo de células madre. Se excluyeron los pacientes que habían recibido tratamiento previo con inhibidores de BTK. Los regímenes previos más comunes fueron los basados en CHOP (52%) y ARA-C (34%). Al inicio del estudio, el 37% de los pacientes tenían al menos un tumor con un diámetro mayor ≥ 5 cm, el 73% tenían afectación extranodal, incluido el 51% con afectación de la médula ósea. La puntuación MIPI simplificada (que incluye la edad, la puntuación ECOG y la lactato deshidrogenasa y el recuento de leucocitos basales) fue intermedia en el 44% y alta en el 17% de los pacientes.

CALQUENCE se administró por vía oral a 100 mg aproximadamente cada 12 horas hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable. La intensidad de la dosis mediana fue del 98,5%. El principal resultado de eficacia del ensayo LY-004 fue la tasa de respuesta global y la mediana de seguimiento fue de 15,2 meses.