Fabricante de medicamentos: Otsuka America Pharmaceutical, Inc. (Updated: 2024-05-14)
ASPECTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN
REXULTI® (brexpiprazole) tabletas, para uso oral
Aprobación inicial en EE. UU.: 2015
ADVERTENCIA: AUMENTO DE LA MORTALIDAD EN PACIENTES DE EDAD AVANZADA CON PSICOSIS RELACIONADA CON LA DEMENTIA y PENSAMIENTOS Y CONDUCTAS SUICIDAS
Consulte la información completa de prescripción para obtener la advertencia completa en recuadro.
- Los pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con la demencia tratados con medicamentos antipsicóticos tienen un mayor riesgo de muerte. REXULTI no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con la demencia sin agitación asociada con la demencia debido a la enfermedad de Alzheimer. (5.1)
- Los antidepresivos aumentaron el riesgo de pensamientos y conductas suicidas en pacientes pediátricos y adultos jóvenes. Monitoree de cerca a todos los pacientes tratados con antidepresivos para detectar empeoramiento clínico y aparición de pensamientos y conductas suicidas. La seguridad y eficacia de REXULTI no se han establecido en pacientes pediátricos con TDM. (5.2, 8.4)
CAMBIOS MAYORES RECIENTES
| Advertencia en recuadro | 5/2024 |
| Advertencias y precauciones (5.14) | 5/2024 |
INDICACIONES Y USO
REXULTI es un antipsicótico atípico indicado para:
- Uso como terapia adyuvante a los antidepresivos para el tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM) en adultos (1, 14.1)
- Tratamiento de la esquizofrenia en adultos y pacientes pediátricos de 13 años o más (1, 14.2)
- Tratamiento de la agitación asociada con la demencia debido a la enfermedad de Alzheimer (1, 14.3)
Limitaciones de uso: REXULTI no está indicado como tratamiento según sea necesario (“prn”) para la agitación asociada con la demencia debido a la enfermedad de Alzheimer (1)
DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN
Administre REXULTI por vía oral una vez al día con o sin alimentos. (2, 12.3)
| Indicación | Dosis inicial | Dosis objetivo recomendada | Dosis máxima |
|---|---|---|---|
| TDM Adultos (2.2) |
0.5 mg/día o 1 mg/día |
2 mg/día | 3 mg/día |
| Esquizofrenia Adultos (2.3) |
1 mg/día | 2 a 4 mg/día | 4 mg/día |
| Esquizofrenia Pediátrica (13 – 17 años) (2.3) |
0.5 mg/día | 2 a 4 mg/día | 4 mg/día |
| Agitación asociada con la demencia debido a la enfermedad de Alzheimer (2.4) |
0.5 mg/día | 2 mg/día | 3 mg/día |
- Insuficiencia hepática moderada a grave: La dosis máxima recomendada es de 2 mg una vez al día para pacientes con MDD o agitación asociada con demencia debido a la enfermedad de Alzheimer y 3 mg una vez al día para pacientes con esquizofrenia. (2.5)
- CrCl<60 mL/minuto: La dosis máxima recomendada es de 2 mg una vez al día para pacientes con MDD o agitación asociada con demencia debido a la enfermedad de Alzheimer y 3 mg una vez al día para pacientes con esquizofrenia. (2.6)
- Consulte la información completa de prescripción para modificaciones de la dosis para metabolizadores lentos de CYP2D6 y para el uso concomitante con inhibidores o inductores de CYP. (2.7)
FORMAS Y FUERZAS DE DOSIFICACIÓN
Tabletas: 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg y 4 mg (3)
CONTRAINDICACIONES
Hipersensibilidad conocida a REXULTI o cualquiera de sus componentes (4)
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
- Reacciones adversas cerebrovasculares en pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con la demencia: Mayor incidencia de reacciones adversas cerebrovasculares (p. ej., accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio) (5.3)
- Síndrome neuroléptico maligno: Manejar con la interrupción inmediata y la monitorización estrecha. (5.4)
- Disquinesia tardía: Suspenda si es clínicamente apropiado. (5.5)
- Cambios metabólicos: Monitorear la hiperglucemia/diabetes mellitus, dislipidemia y aumento de peso. (5.6)
- Juego patológico y otros comportamientos compulsivos: Considere la reducción de la dosis o la interrupción. (5.7)
- Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis: Realice hemogramas completos (CBC) en pacientes con recuento bajo de glóbulos blancos (WBC) preexistente o antecedentes de leucopenia o neutropenia. Considere la posibilidad de suspender REXULTI si se produce una disminución clínicamente significativa en el WBC en ausencia de otros factores causales. (5.8)
- Hipotensión ortostática y síncope: Monitorear la frecuencia cardíaca y la presión arterial y advertir a los pacientes con enfermedad cardiovascular o cerebrovascular conocida, y riesgo de deshidratación o síncope. (5.9)
- Convulsiones: Use con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones o con afecciones que disminuyen el umbral convulsivo. (5.11)
- Posibilidad de deterioro cognitivo y motor: Tenga precaución al operar maquinaria. (5.14)
REACCIONES ADVERSAS
Las reacciones adversas más comunes en adultos fueron (6.1):
- MDD: Aumento de peso, somnolencia y acatisia (≥5% y al menos el doble de la tasa para placebo)
- Esquizofrenia: Aumento de peso (≥4% y al menos el doble de la tasa para placebo)
- Agitación asociada con demencia debido a la enfermedad de Alzheimer: Nasofaringitis, mareos (≥4% y al menos el doble de la tasa para placebo)
Para informar sobre REACCIONES ADVERSAS SOSPECHOSAS, comuníquese con Otsuka America Pharmaceutical, Inc. al 1-800-438-9927 o la FDA al 1-800-FDA-1088 o www.fda.gov/medwatch.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
|
|
| Factores | Ajustes de dosis para REXULTI (2.7) |
| Inhibidores fuertes de CYP2D6* o CYP3A4 | Administrar la mitad de la dosis recomendada. |
| Inhibidores fuertes/moderados de CYP2D6 con inhibidores fuertes/moderados de CYP3A4 | Administrar una cuarta parte de la dosis recomendada. |
| Metabolizadores lentos conocidos de CYP2D6 que toman inhibidores fuertes/moderados de CYP3A4 | Administrar una cuarta parte de la dosis recomendada. |
| Inductores fuertes de CYP3A4 | Duplicar la dosis recomendada y ajustar más según la respuesta clínica. |
USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS
Embarazo: Puede causar síntomas extrapiramidales y/o de abstinencia en neonatos con exposición en el tercer trimestre (8.1)
Ver 17 para INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE Y Guía de Medicamentos.
Revisado: 5/2024
Tabla de Contenido
INFORMACIÓN COMPLETA DE PRESCRIPCIÓN: CONTENIDO*
ADVERTENCIA: AUMENTO DE LA MORTALIDAD EN PACIENTES DE EDAD AVANZADA CON PSICOSIS RELACIONADA CON LA DEMENCIA Y PENSAMIENTOS Y CONDUCTAS SUICIDAS
1 INDICACIONES Y USO
2 DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN
2.1 Información de Administración
2.2 Dosis Recomendada para el Tratamiento Adyuvante del Trastorno Depresivo Mayor (Adultos)
2.3 Dosis Recomendada para la Esquizofrenia (Adultos y Pacientes Pediátricos de 13 a 17 Años)
2.4 Dosis Recomendada para la Agitación Asociada con la Demencia Debida a la Enfermedad de Alzheimer
2.5 Dosis Recomendada en Pacientes con Insuficiencia Hepática
2.6 Dosis Recomendada en Pacientes con Insuficiencia Renal
2.7 Modificaciones de la Dosis para Metabolizadores Débiles de CYP2D6 y para el Uso Concomitante con Inhibidores o Inductores de CYP
3 FORMAS Y FUERZAS DE DOSIFICACIÓN
4 CONTRAINDICACIONES
5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
5.1 Aumento de la Mortalidad en Pacientes de Edad Avanzada con Psicosis Relacionada con la Demencia
5.2 Pensamientos y Conductas Suicidas en Niños, Adolescentes y Adultos Jóvenes
5.3 Reacciones Adversas Cerebrovasculares Incluyendo Accidente Cerebrovascular en Pacientes de Edad Avanzada con Psicosis Relacionada con la Demencia
5.4 Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM)
5.5 Disquinesia Tardiva
5.6 Cambios Metabólicos
5.7 Juego Patológico y Otras Conductas Compulsivas
5.8 Leucopenia, Neutropenia y Agranulocitosis
5.9 Hipotensión Ortostática y Síncope
5.10 Caídas
5.11 Convulsiones
5.12 Disregulación de la Temperatura Corporal
5.13 Disfagia
5.14 Potencial de Deterioro Cognitivo y Motor
6 REACCIONES ADVERSAS
6.1 Experiencia en Ensayos Clínicos
6.2 Experiencia Postcomercialización
7 INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
7.1 Medicamentos que Tienen Interacciones Clínicamente Importantes con REXULTI
7.2 Medicamentos que No Tienen Interacciones Clínicamente Importantes con REXULTI
8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS
8.1 Embarazo
8.2 Lactancia
8.4 Uso Pediátrico
8.5 Uso Geriátrico
8.6 Metabolizadores Débiles de CYP2D6
8.7 Insuficiencia Hepática
8.8 Insuficiencia Renal
8.9 Otras Poblaciones Específicas
9 ABUSO Y DEPENDENCIA DE LA DROGA
9.1 Sustancia Controlada
9.2 Abuso
9.3 Dependencia
10 SOBREDOSIS
11 DESCRIPCIÓN
12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA
12.1 Mecanismo de Acción
12.2 Farmacodinamia
12.3 Farmacocinética
13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA
13.1 Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad
14 ESTUDIOS CLÍNICOS
14.1 Tratamiento Adyuvante del Trastorno Depresivo Mayor
14.2 Esquizofrenia
14.3 Agitación Asociada con la Demencia Debida a la Enfermedad de Alzheimer
16 CÓMO SE SUMINISTRA/ALMACENAMIENTO Y MANEJO
17 INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE
- *
- Las secciones o subsecciones omitidas de la información completa de prescripción no están enumeradas.
ADVERTENCIA RECUADRADA
ADVERTENCIA: MAYOR MORTALIDAD EN PACIENTES DE EDAD AVANZADA CON PSICOSIS RELACIONADA CON LA DEMENCIA y PENSAMIENTOS Y COMPORTAMIENTOS SUICIDAS
Mayor mortalidad en pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con la demencia
Los pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con la demencia tratados con medicamentos antipsicóticos tienen un mayor riesgo de muerte. REXULTI no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con la demencia sin agitación asociada con la demencia debido a la enfermedad de Alzheimer [ver Advertencias y precauciones (5.1)].
Pensamientos y comportamientos suicidas
Los antidepresivos aumentaron el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes pediátricos y adultos jóvenes en estudios a corto plazo. Monitoree de cerca a todos los pacientes tratados con antidepresivos para detectar un empeoramiento clínico y la aparición de pensamientos y comportamientos suicidas [ver Advertencias y precauciones (5.2)]. No se ha establecido la seguridad y eficacia de REXULTI en pacientes pediátricos con MDD [ver Advertencias y precauciones (5.2), Uso en poblaciones específicas (8.4)].
1 INDICACIONES Y USO
REXULTI está indicado para:
- Tratamiento adyuvante del trastorno depresivo mayor (TDM) en adultos
- Tratamiento de la esquizofrenia en adultos y pacientes pediátricos de 13 años o más
- Tratamiento de la agitación asociada con demencia debido a la enfermedad de Alzheimer
Limitaciones de uso:
REXULTI no está indicado como un tratamiento según sea necesario (“prn”) para la agitación asociada con demencia debido a la enfermedad de Alzheimer [ver Estudios clínicos (14.3)].
2 DOSIS Y ADMINISTRACIÓN
2.1 Información de Administración
Administrar REXULTI por vía oral, una vez al día con o sin alimentos [ver Farmacología Clínica (12.3)]
2.2 Dosis Recomendada para el Tratamiento Adyuvante del Trastorno Depresivo Mayor (Adultos)
La dosis inicial recomendada de REXULTI para el tratamiento adyuvante del TDM en adultos es de 0.5 mg o 1 mg por vía oral una vez al día. Aumentar la dosis a 1 mg una vez al día, luego aumentar la dosis a la dosis objetivo de 2 mg una vez al día (en función de la respuesta clínica y la tolerabilidad del paciente, aumentar la dosis a intervalos semanales). La dosis diaria máxima recomendada es de 3 mg. Reevaluar periódicamente para determinar la necesidad continua y la dosis adecuada para el tratamiento.
2.3 Dosis Recomendada para la Esquizofrenia (Adultos y Pacientes Pediátricos de 13 a 17 Años)
Adultos
La dosis inicial recomendada de REXULTI para el tratamiento de la esquizofrenia en adultos es de 1 mg por vía oral una vez al día del Día 1 al 4. Aumentar la dosis a 2 mg una vez al día del Día 5 al Día 7. En el Día 8, la dosis se puede aumentar a la dosis diaria máxima recomendada de 4 mg en función de la respuesta clínica y la tolerabilidad. La dosis objetivo recomendada es de 2 mg a 4 mg una vez al día.
Pacientes Pediátricos (de 13 a 17 años de edad)
La dosis inicial recomendada de REXULTI para el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes pediátricos de 13 a 17 años de edad es de 0.5 mg por vía oral una vez al día del Día 1 al 4. Del Día 5 al 7, aumentar la dosis a 1 mg por día y en el Día 8 aumentar la dosis a 2 mg en función de la respuesta clínica y la tolerabilidad. Los aumentos de dosis semanales se pueden hacer en incrementos de 1 mg. Una dosis objetivo recomendada es de 2 a 4 mg una vez al día. La dosis diaria máxima recomendada es de 4 mg.
2.4 Dosis Recomendada para la Agitación Asociada con Demencia Debida a la Enfermedad de Alzheimer
La dosis inicial recomendada de REXULTI para el tratamiento de la agitación asociada con la demencia debida a la enfermedad de Alzheimer es de 0.5 mg por vía oral una vez al día del Día 1 al 7. Aumentar la dosis del Día 8 al 14 a 1 mg una vez al día, y en el Día 15 a 2 mg una vez al día. La dosis objetivo recomendada es de 2 mg una vez al día. La dosis se puede aumentar a la dosis diaria máxima recomendada de 3 mg una vez al día después de al menos 14 días, en función de la respuesta clínica y la tolerabilidad.
2.5 Dosis Recomendada en Pacientes con Insuficiencia Hepática
La dosis máxima recomendada en pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave (puntuación de Child-Pugh ≥7) es [ver Uso en Poblaciones Específicas (8.7), Farmacología Clínica (12.3)].
2 mg por vía oral una vez al día en pacientes con TDM o agitación asociada con demencia debida a la enfermedad de Alzheimer, y
3 mg por vía oral una vez al día en pacientes con esquizofrenia
2.6 Dosis Recomendada en Pacientes con Insuficiencia Renal
La dosis máxima recomendada en pacientes con aclaramiento de creatinina CrCl<60 mL/minuto es [ver Uso en Poblaciones Específicas (8.8), Farmacología Clínica (12.3)].
2 mg por vía oral una vez al día en pacientes con TDM o agitación asociada con demencia debida a la enfermedad de Alzheimer y
3 mg por vía oral una vez al día en pacientes con esquizofrenia
2.7 Modificaciones de la Dosis para Metabolizadores Débiles de CYP2D6 y para el Uso Concomitante con Inhibidores o Inductores de CYP
Se recomiendan modificaciones de la dosis en pacientes que son metabolizadores débiles conocidos del citocromo P450 (CYP) 2D6 y en pacientes que toman inhibidores concomitantes de CYP3A4, inhibidores de CYP2D6 o inductores fuertes de CYP3A4 (ver Tabla 1). Si se suspende el fármaco concomitante, ajuste la dosis de REXULTI a su nivel original. Si se suspende el inductor concomitante de CYP3A4, reduzca la dosis de REXULTI al nivel original durante 1 a 2 semanas [ver Interacciones Medicamentosas (7.1), Farmacología Clínica (12.3)].
| Factores | Dosis Ajustada de REXULTI |
|---|---|
|
|
| Metabolizadores Débiles de CYP2D6 | |
| Metabolizadores débiles de CYP2D6 | Administrar la mitad de la dosis recomendada. |
| Metabolizadores débiles de CYP2D6 conocidos que toman inhibidores fuertes/moderados de CYP3A4 | Administrar una cuarta parte de la dosis recomendada. |
| Pacientes que toman inhibidores de CYP2D6 y/o inhibidores de CYP3A4 | |
| Inhibidores fuertes de CYP2D6* | Administrar la mitad de la dosis recomendada. |
| Inhibidores fuertes de CYP3A4 | Administrar la mitad de la dosis recomendada. |
| Inhibidores fuertes/moderados de CYP2D6 con inhibidores fuertes/moderados de CYP3A4 | Administrar una cuarta parte de la dosis recomendada. |
| Pacientes que toman inductores de CYP3A4 | |
| Inductores fuertes de CYP3A4 | Duplicar la dosis recomendada durante 1 a 2 semanas. |
3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES
Las tabletas de REXULTI están disponibles en 6 concentraciones:
- Las tabletas de 0.25 mg son de color marrón claro, redondas, ligeramente convexas, con bordes biselados y con “BRX” y “0.25” impresos en un lado.
- Las tabletas de 0.5 mg son de color naranja claro, redondas, ligeramente convexas, con bordes biselados y con “BRX” y “0.5” impresos en un lado.
- Las tabletas de 1 mg son de color amarillo claro, redondas, ligeramente convexas, con bordes biselados y con “BRX” y “1” impresos en un lado.
- Las tabletas de 2 mg son de color verde claro, redondas, ligeramente convexas, con bordes biselados y con “BRX” y “2” impresos en un lado.
- Las tabletas de 3 mg son de color morado claro, redondas, ligeramente convexas, con bordes biselados y con “BRX” y “3” impresos en un lado.
- Las tabletas de 4 mg son de color blanco, redondas, ligeramente convexas, con bordes biselados y con “BRX” y “4” impresos en un lado.
4 CONTRAINDICACIONES
REXULTI está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a brexpiprazole o cualquiera de sus componentes. Las reacciones han incluido erupción cutánea, hinchazón facial, urticaria y anafilaxia.
5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
5.1 Aumento de la Mortalidad en Pacientes de Edad Avanzada con Psicosis Relacionada con la Demencia
Los pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con la demencia tratados con medicamentos antipsicóticos tienen un mayor riesgo de muerte. Los análisis de 17 ensayos controlados con placebo (duración modal de 10 semanas), en gran medida en pacientes que tomaban medicamentos antipsicóticos atípicos, revelaron un riesgo de muerte en pacientes tratados con medicamentos de entre 1,6 y 1,7 veces el riesgo de muerte en pacientes tratados con placebo. En el transcurso de un ensayo controlado típico de 10 semanas, la tasa de muerte en los pacientes tratados con medicamentos fue de aproximadamente el 4,5%, en comparación con una tasa de aproximadamente el 2,6% en el grupo placebo.
Aunque las causas de muerte fueron variadas, la mayoría de las muertes parecieron ser de naturaleza cardiovascular (p. ej., insuficiencia cardíaca, muerte súbita) o infecciosa (p. ej., neumonía). REXULTI no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con la demencia sin agitación asociada con la demencia debido a la enfermedad de Alzheimer [ver Advertencia en recuadro, Advertencias y precauciones (5.3)].
5.2 Pensamientos y Comportamientos Suicidas en Niños, Adolescentes y Adultos Jóvenes
En análisis agrupados de ensayos controlados con placebo de medicamentos antidepresivos (ISRS y otras clases de antidepresivos) que incluyeron aproximadamente 77,000 pacientes adultos y más de 4,400 pacientes pediátricos, la incidencia de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes de 24 años de edad o menos fue mayor en pacientes tratados con antidepresivos que en pacientes tratados con placebo. Las diferencias entre medicamentos y placebo en el número de casos de pensamientos y comportamientos suicidas por cada 1,000 pacientes tratados se proporcionan en Tabla 2.
No se produjeron suicidios en ninguno de los estudios pediátricos. Hubo suicidios en los estudios para adultos, pero el número no fue suficiente para llegar a ninguna conclusión sobre el efecto del medicamento antidepresivo en el suicidio.
| Rango de Edad (años) | Diferencia Medicamento-Placebo en el Número de Pacientes con Pensamientos o Comportamientos Suicidas por cada 1,000 Pacientes Tratados |
|---|---|
|
|
| Aumentos en Comparación con Placebo | |
| <18 | 14 pacientes adicionales |
| 18 a 24 | 5 pacientes adicionales |
| Disminuciones en Comparación con Placebo | |
| 25 a 64 | 1 paciente menos |
| ≥65 | 6 pacientes menos |
No se sabe si el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas en niños, adolescentes y adultos jóvenes se extiende al uso a más largo plazo, es decir, más allá de los cuatro meses. Sin embargo, hay evidencia sustancial de estudios de mantenimiento controlados con placebo en adultos con TME que los antidepresivos retrasan la recurrencia de la depresión.
Monitorear a todos los pacientes tratados con antidepresivos por empeoramiento clínico y aparición de pensamientos y comportamientos suicidas, especialmente durante los primeros meses del tratamiento farmacológico y en momentos de cambios de dosificación. Aconsejar a los familiares o cuidadores de los pacientes que vigilen los cambios en el comportamiento y alerten al proveedor de atención médica. Considerar cambiar el régimen terapéutico, incluida posiblemente la interrupción de REXULTI, en pacientes cuya depresión empeora persistentemente o que presentan pensamientos o comportamientos suicidas emergentes.
5.3 Reacciones adversas cerebrovasculares, incluidos ictus en pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia
En ensayos controlados con placebo en pacientes ancianos con demencia, los pacientes aleatorizados a risperidona, aripiprazol y olanzapina tuvieron una mayor incidencia de ictus y ataques isquémicos transitorios, incluidos ictus fatales. REXULTI no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con demencia sin agitación asociada con demencia debido a la enfermedad de Alzheimer [ver Advertencia en recuadro, Advertencias y Precauciones (5.1)].
5.4 Síndrome Maligno Neuroleptico (SMN)
Se ha informado del Síndrome Maligno Neuroleptico (SMN), un complejo de síntomas potencialmente mortal, en asociación con la administración de fármacos antipsicóticos, incluidos REXULTI.
Las manifestaciones clínicas del SMN son hiperpirexia, rigidez muscular, alteración del estado mental y evidencia de inestabilidad autonómica (pulso o presión arterial irregular, taquicardia, diaforesis y arritmias cardíacas). Las señales adicionales pueden incluir elevación de la creatina fosfocinasa, mioglobinuria (rabdomiólisis) y insuficiencia renal aguda.
Si se sospecha SMN, interrumpir inmediatamente REXULTI y proporcionar tratamiento sintomático intensivo y monitorización.
5.5 Discinesia tardía
La discinesia tardía, un síndrome que consiste en movimientos involuntarios, discinéticos y potencialmente irreversibles, puede desarrollarse en pacientes tratados con fármacos antipsicóticos. El riesgo parece ser más alto entre los ancianos, especialmente las mujeres ancianas, pero es imposible predecir qué pacientes desarrollarán el síndrome. No se sabe si los fármacos antipsicóticos difieren en su potencial para causar discinesia tardía.
El riesgo de discinesia tardía y la probabilidad de que sea irreversible parecen aumentar a medida que aumenta la duración del tratamiento y la dosis acumulativa. El síndrome puede desarrollarse después de períodos de tratamiento relativamente breves, a bajas dosis. También puede ocurrir después de interrumpir el tratamiento.
La discinesia tardía puede remitir, parcial o completamente, si se interrumpe el tratamiento antipsicótico. El tratamiento antipsicótico en sí puede suprimir (o suprimir parcialmente) los signos y síntomas del síndrome, posiblemente enmascarando el proceso subyacente. Se desconoce el efecto que la supresión sintomática tiene en el curso a largo plazo de la discinesia tardía.
Teniendo en cuenta estas consideraciones, REXULTI debe prescribirse de la manera más probable de reducir la aparición de discinesia tardía. El tratamiento antipsicótico crónico debe reservarse generalmente para pacientes que padecen una enfermedad crónica que 1) se sabe que responde a los fármacos antipsicóticos y 2) para quienes no están disponibles o no son apropiados tratamientos alternativos igualmente efectivos pero potencialmente menos nocivos. En pacientes que realmente requieren tratamiento crónico, utilizar la dosis más baja y la duración más corta de tratamiento necesaria para producir una respuesta clínica satisfactoria. Reevaluar periódicamente la necesidad de un tratamiento continuo.
Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía en un paciente tratado con REXULTI, se debe considerar la interrupción del fármaco. Sin embargo, algunos pacientes pueden requerir tratamiento con REXULTI a pesar de la presencia del síndrome.
5.6 Cambios metabólicos
Los fármacos antipsicóticos atípicos, incluidos REXULTI, han causado cambios metabólicos incluyendo hiperglucemia, diabetes mellitus, dislipidemia y aumento de peso corporal. Aunque todos los fármacos de esta clase hasta la fecha han demostrado producir algunos cambios metabólicos, cada fármaco tiene su propio perfil de riesgo específico.
Hiperglucemia y Diabetes Mellitus
Se han informado casos de hiperglucemia y diabetes mellitus, en algunos casos extremos y asociados con cetoacidosis diabética, coma hiperosmolar o muerte, en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos. Se han reportado casos de hiperglucemia en pacientes tratados con REXULTI. Evaluar la glucosa plasmática en ayunas antes o poco después del inicio de la medicación antipsicótica y monitorizar periódicamente durante el tratamiento a largo plazo.
Tratamiento Adyuvante del Trastorno Depresivo Mayor: En los estudios clínicos de 6 semanas controlados con placebo y de dosis fija en pacientes adultos con TME, las proporciones de pacientes con cambios en la glucosa en ayunas de normal (<100 mg/dL) a alto (≥126 mg/dL) y de límite (≥100 y <126 mg/dL) a alto fueron similares en pacientes tratados con REXULTI y placebo. En los estudios de depresión de etiqueta abierta a largo plazo, el 5% de los pacientes adultos con glucosa en ayunas basal normal experimentaron un cambio a alto mientras tomaban REXULTI más un antidepresivo (ADT); el 25% de los pacientes con glucosa en ayunas límite experimentaron cambios a alto. En total, el 9% de los pacientes con glucosa en ayunas normal o límite experimentaron cambios a glucosa en ayunas alta durante los estudios de depresión a largo plazo.
Esquizofrenia (Adultos): En los estudios clínicos de 6 semanas controlados con placebo y de dosis fija en pacientes adultos con esquizofrenia, las proporciones de pacientes con cambios en la glucosa en ayunas de normal (<100 mg/dL) a alto (≥126 mg/dL) o de límite (≥100 y <126 mg/dL) a alto fueron similares en pacientes tratados con REXULTI y placebo. En los estudios de esquizofrenia de etiqueta abierta a largo plazo, el 8% de los pacientes adultos con glucosa en ayunas basal normal experimentaron un cambio de normal a alto mientras tomaban REXULTI; el 17% de los pacientes con glucosa en ayunas límite experimentaron cambios de límite a alto. En total, el 10% de los pacientes con glucosa en ayunas normal o límite experimentaron cambios a glucosa en ayunas alta durante los estudios a largo plazo de esquizofrenia.
Pacientes pediátricos con esquizofrenia (de 13 a 17 años de edad): En el estudio de etiqueta abierta a largo plazo en pacientes pediátricos con esquizofrenia, el 2.7% de los pacientes pediátricos con glucosa en ayunas normal en la línea de base experimentaron un cambio de normal (<100 mg/dL) a alta (≥126 mg/dL) mientras tomaban REXULTI.
Agitación asociada con demencia debido a la enfermedad de Alzheimer: En los estudios de dosis fija controlados con placebo de 12 semanas en pacientes (de 51 a 90 años de edad) con agitación asociada con demencia debido a la enfermedad de Alzheimer, las proporciones de pacientes con cambios en la glucosa en ayunas de normal (<100 mg/dL) a alta (≥126 mg/dL) o deteriorada (≥100 y <126 mg/dL) a alta fueron similares en pacientes tratados con REXULTI (14%) y pacientes tratados con placebo (16%).
De los pacientes que fueron tratados previamente con REXULTI durante 12 semanas y continuaron en un estudio de extensión de tratamiento activo de 12 semanas, el 15% de los pacientes con glucosa en ayunas normal en la línea de base experimentaron un cambio de normal (<100 mg/dL) a alta (≥126 mg/dL) glucosa en ayunas mientras tomaban REXULTI; el 30% de los pacientes con glucosa en ayunas deteriorada experimentaron cambios de glucosa en ayunas deteriorada (≥100 y <126 mg/dL) a glucosa en ayunas alta. En conjunto, el 20% de los pacientes con glucosa en ayunas normal o deteriorada experimentaron cambios a glucosa en ayunas alta.
Dislipidemia
Los antipsicóticos atípicos causan alteraciones adversas en los lípidos. Antes o poco después del inicio de la medicación antipsicótica, obtenga un perfil lipídico en ayunas en la línea de base y controle periódicamente durante el tratamiento.
Tratamiento adyuvante del trastorno depresivo mayor: En los estudios clínicos controlados con placebo de 6 semanas con dosis fija en pacientes adultos con TDM, los cambios en el colesterol total en ayunas, el colesterol LDL y el colesterol HDL fueron similares en los pacientes tratados con REXULTI y con placebo. La Tabla 3 muestra las proporciones de pacientes con cambios en los triglicéridos en ayunas.
| Proporción de pacientes con cambios de la línea de base a la post-línea de base | ||||
|---|---|---|---|---|
| Triglicéridos | Placebo | 1 mg/día | 2 mg/día | 3 mg/día |
| n=el número de pacientes con cambio | ||||
|
||||
| Normal a alta (<150 mg/dL a ≥200 y <500 mg/dL) |
6% (15/257)* |
5% (7/145)* |
13% (15/115)* |
9% (13/150)* |
| Normal/Borde a muy alta (<200 mg/dL a ≥500 mg/dL) |
0% (0/309)* |
0% (0/177)* |
0.7% (1/143)* |
0% (0/179)* |
En los estudios de depresión de etiqueta abierta a largo plazo, se informaron cambios en el colesterol en ayunas basal de normal a alto en el 9% (colesterol total), 3% (colesterol LDL) y cambios en el basal de normal a bajo en el 14% (colesterol HDL) de los pacientes que tomaron REXULTI. De los pacientes con triglicéridos basales normales, el 17% experimentó cambios a altos y el 0,2% experimentó cambios a muy altos. En conjunto, el 0,6% de los pacientes con triglicéridos en ayunas normales o limítrofes experimentaron cambios a triglicéridos en ayunas muy altos durante los estudios de depresión a largo plazo.
Esquizofrenia (Adultos): En los estudios clínicos de dosis fija controlados con placebo de 6 semanas en pacientes adultos con esquizofrenia, los cambios en el colesterol total en ayunas, el colesterol LDL y el colesterol HDL fueron similares en los pacientes tratados con REXULTI y con placebo. La Tabla 4 muestra las proporciones de pacientes con cambios en los triglicéridos en ayunas.
| Proporción de pacientes con cambios de basal a posbasal | ||||
|---|---|---|---|---|
| Triglicéridos | Placebo | 1 mg/día | 2 mg/día | 4 mg/día |
| n=el número de pacientes con cambio | ||||
|
||||
| Normal a alto (<150 mg/dL a ≥200 y <500 mg/dL) |
6% (15/253)* |
10% (7/72)* |
8% (19/232)* |
10% (22/226)* |
| Normal/Limítrofe a muy alto (<200 mg/dL a ≥500 mg/dL) |
0% (0/303)* |
0% (0/94)* |
0% (0/283)* |
0.4% (1/283)* |
En los estudios de esquizofrenia a largo plazo, de etiqueta abierta, en pacientes adultos, se informaron cambios en el colesterol en ayunas basal de normal a alto en el 6% (colesterol total), 2% (colesterol LDL) y cambios en el basal de normal a bajo en el 17% (colesterol HDL) de los pacientes que tomaron REXULTI. De los pacientes con triglicéridos basales normales, el 13% experimentó cambios a altos y el 0,4% experimentó cambios a triglicéridos muy altos. En conjunto, el 0,6% de los pacientes con triglicéridos en ayunas normales o limítrofes experimentaron cambios a triglicéridos en ayunas muy altos durante los estudios de esquizofrenia a largo plazo.
Esquizofrenia [Pacientes pediátricos (de 13 a 17 años de edad)]: En el estudio a largo plazo, de etiqueta abierta, en pacientes pediátricos con esquizofrenia, se informaron cambios en el colesterol total en ayunas basal de normal a alto (<170 a ≥200 mg/dL) en el 7% de los pacientes que tomaron REXULTI, y cambios en el colesterol HDL basal de normal a bajo (≥40 a <40 mg/dL) se informaron en el 12,9% de los pacientes que tomaron REXULTI. De los pacientes con triglicéridos basales normales, el 8,5% experimentó cambios de normal a alto (<150 a ≥200 mg/dL).
Agitación asociada con demencia debida a la enfermedad de Alzheimer: En los estudios clínicos de dosis fija, controlados con placebo, de 12 semanas en pacientes (de 55 a 90 años de edad) con agitación asociada con demencia debida a la enfermedad de Alzheimer, los cambios en el colesterol total, el colesterol LDL y el colesterol HDL fueron similares en los pacientes tratados con REXULTI y con placebo.
La Tabla 5 muestra las proporciones de pacientes con cambios en los triglicéridos en ayunas en los pacientes tratados con REXULTI y con placebo.
| Proporción de pacientes con cambios de basal a posbasal | ||||
|---|---|---|---|---|
| Triglicéridos | Placebo | 1 mg/día | 2 mg/día | 3 mg/día |
| n=el número de pacientes con cambio | ||||
|
||||
| Normal a alto (<150 y 200 a <500 mg/dL) |
6% (10/157)* |
9% (9/99)* |
13% (17/133)* |
6% (6/94)* |
| Limítrofe a alto (150 y <200mg/dL a 200 y <500 mg/dL) |
12% (3/26)* |
33% (2/6)* |
28% (7/25)* |
26% (6/23)* |
| Normal/Limítrofe a alto (<200 mg/dL a 200 y <500 mg/dL) |
7% (13/183)* |
11% (11/105)* |
15% (24/158)* |
10% (12/117)* |
De los pacientes que fueron tratados previamente con REXULTI durante 12 semanas y continuaron en un estudio de extensión de tratamiento activo de 12 semanas, el 9% de los pacientes que tomaron REXULTI mostraron cambios en el colesterol total en ayunas basal de normal (<200 mg/dL) a alto (≥240 mg/dL), y el 16% de los pacientes que tomaron REXULTI mostraron cambios en el colesterol HDL basal de normal a bajo (≥40 a <40 mg/dL). De los pacientes con triglicéridos basales normales, el 18% experimentó cambios de normal (<150 mg/dL) a alto (200 a <500 mg/dL).
Aumento de peso
Se ha observado aumento de peso en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos, incluido REXULTI. Controle el peso al inicio y con frecuencia a partir de entonces.
Tratamiento adyuvante del trastorno depresivo mayor: La tabla 6 muestra los datos de aumento de peso en la última visita y el porcentaje de pacientes adultos con un aumento ≥7% en el peso corporal en el punto final de los estudios clínicos de dosis fija controlados con placebo de 6 semanas en pacientes con TDM.
| Placebo | 1 mg/día | 2 mg/día | 3 mg/día | |
|---|---|---|---|---|
| n=407 | n=225 | n=187 | n=228 | |
| n=el número de pacientes con un cambio ≥7% | ||||
|
||||
| Cambio medio desde el inicio (kg) en la última visita | ||||
| Todos los pacientes | +0.3 | +1.3 | +1.6 | +1.6 |
| Proporción de pacientes con un aumento ≥7% en el peso corporal (kg) en cualquier visita (*n/N) | ||||
| 2% | 5% | 5% | 2% | |
| (8/407)* | (11/225)* | (9/187)* | (5/228)* | |
En los estudios de depresión de etiqueta abierta a largo plazo, el 4% de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a un aumento de peso. REXULTI se asoció con un cambio medio desde el inicio en el peso de 2.9 kg en la semana 26 y 3.1 kg en la semana 52. En los estudios de depresión de etiqueta abierta a largo plazo, el 30% de los pacientes demostraron un aumento ≥7% en el peso corporal, y el 4% demostraron una disminución ≥7% en el peso corporal.
Esquizofrenia (Adultos): La tabla 7 muestra los datos de aumento de peso en la última visita y el porcentaje de pacientes adultos con un aumento ≥7% en el peso corporal en el punto final de los estudios clínicos de dosis fija controlados con placebo de 6 semanas en pacientes adultos con esquizofrenia.
| Placebo | 1 mg/día | 2 mg/día | 4 mg/día | |
|---|---|---|---|---|
| n=362 | n=120 | n=362 | n=362 | |
| n=el número de pacientes con un cambio ≥7% | ||||
|
||||
| Cambio medio desde el inicio (kg) en la última visita | ||||
| Todos los pacientes | +0.2 | +1.0 | +1.2 | +1.2 |
| Proporción de pacientes con un aumento ≥7% en el peso corporal (kg) en cualquier visita (*n/N) | ||||
| 4% | 10% | 11% | 10% | |
| (15/362)* | (12/120)* | (38/362)* | (37/362)* | |
Esquizofrenia [Pacientes Adultos]: En los estudios de esquizofrenia a largo plazo, de etiqueta abierta, en pacientes adultos, el 0.6% de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido al aumento de peso. REXULTI se asoció con un cambio medio desde el inicio en el peso de 1.3 kg en la semana 26 y 2.0 kg en la semana 52. En los estudios de esquizofrenia a largo plazo, de etiqueta abierta, el 20% de los pacientes demostraron un aumento ≥7% en el peso corporal, y el 10% demostraron una disminución ≥7% en el peso corporal.
Esquizofrenia [Pacientes Pediátricos (de 13 a 17 años de edad)]: En el estudio de etiqueta abierta a largo plazo en pacientes pediátricos con esquizofrenia, el 0.5% de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido al aumento de peso. El aumento medio de peso desde el inicio del estudio de etiqueta abierta hasta la última visita fue de 3.8 kg. Para ajustar el crecimiento normal, se derivaron las puntuaciones z (medidas en desviaciones estándar [DE]), que normalizan el crecimiento natural de los niños y adolescentes mediante comparaciones con los estándares de la población ajustados por edad y sexo. Un cambio en la puntuación z <0.5 DE se considera no clínicamente significativo. En este estudio, el cambio medio en la puntuación z desde el inicio del estudio de etiqueta abierta hasta la última visita fue de 0.10 DE para el peso corporal, mientras que el 20% de los pacientes tuvieron un aumento en la puntuación z del peso corporal ajustado por edad y sexo de al menos 0.5 DE desde el inicio. Al tratar a los niños, el aumento de peso debe controlarse y evaluarse en comparación con el esperado para el crecimiento normal.
Agitación asociada con la demencia debida a la enfermedad de Alzheimer: En los estudios clínicos de dosis fija controlados con placebo de 12 semanas en pacientes (de 51 a 90 años de edad) con agitación asociada con la demencia debida a la enfermedad de Alzheimer, la proporción de pacientes con un aumento ≥7% en el peso corporal (kg) en cualquier visita fue del 2% en REXULTI en comparación con el 0% en el grupo placebo.
En los pacientes que fueron tratados previamente con REXULTI durante 12 semanas y que continuaron en un estudio de extensión de tratamiento activo de 12 semanas, no hubo un cambio medio en el peso (kg) desde el inicio hasta la última visita en asociación con REXULTI. En este estudio de extensión, el 4% de los pacientes demostraron un aumento ≥7% en el peso corporal, y el 5% demostraron una disminución ≥7% en el peso corporal desde el inicio hasta la última visita.
5.7 Juego patológico y otros comportamientos compulsivos
Los informes de casos posteriores a la comercialización sugieren que los pacientes pueden experimentar deseos intensos, particularmente por el juego, y la incapacidad de controlar estos deseos mientras toman REXULTI. Otros deseos compulsivos, reportados con menos frecuencia, incluyen deseos sexuales, compras, comer o comer en exceso, y otros comportamientos impulsivos o compulsivos. Debido a que los pacientes pueden no reconocer estos comportamientos como anormales, es importante que los médicos pregunten específicamente a los pacientes o sus cuidadores sobre el desarrollo de nuevos o intensos deseos de juego, deseos sexuales compulsivos, compras compulsivas, comer en exceso o compulsivo, u otros deseos mientras están siendo tratados con REXULTI. En algunos casos, aunque no en todos, se informó que los deseos se detuvieron cuando se redujo la dosis o se suspendió el medicamento. Los comportamientos compulsivos pueden resultar en daño al paciente y a otros si no se reconocen. Considere la reducción de la dosis o la suspensión del medicamento si un paciente desarrolla tales deseos.
5.8 Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis
Se ha informado de leucopenia y neutropenia durante el tratamiento con agentes antipsicóticos. Se ha informado de agranulocitosis (incluidos casos mortales) con otros agentes de esta clase.
Los posibles factores de riesgo de leucopenia y neutropenia incluyen un recuento bajo preexistente de glóbulos blancos (GB) o un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) y antecedentes de leucopenia o neutropenia inducida por fármacos. En pacientes con un recuento bajo preexistente de GB o RAN o antecedentes de leucopenia o neutropenia inducida por fármacos, realice un hemograma completo (HGC) con frecuencia durante los primeros meses de terapia. En tales pacientes, considere la interrupción de REXULTI a la primera señal de una disminución clínicamente significativa en los GB en ausencia de otros factores causales.
Controle a los pacientes con neutropenia clínicamente significativa en busca de fiebre u otros síntomas o signos de infección y trate de inmediato si se presentan tales síntomas o signos. Suspenda REXULTI en pacientes con recuento absoluto de neutrófilos <1000/mm3 y siga su recuento de GB hasta la recuperación.
5.9 Hipotensión ortostática y síncope
Los antipsicóticos atípicos causan hipotensión ortostática y síncope. Generalmente, el riesgo es mayor durante la titulación inicial de la dosis y al aumentar la dosis. En los estudios clínicos controlados con placebo a corto plazo de REXULTI más ADT en pacientes adultos con TDM, la incidencia de reacciones adversas relacionadas con la hipotensión ortostática en pacientes tratados con REXULTI más ADT en comparación con pacientes tratados con placebo más ADT incluyó: mareos (2% versus 2%) e hipotensión ortostática (0.1% versus 0%). En los estudios clínicos controlados con placebo a corto plazo de REXULTI en pacientes adultos con esquizofrenia, la incidencia de reacciones adversas relacionadas con la hipotensión ortostática en pacientes tratados con REXULTI en comparación con pacientes tratados con placebo incluyó: mareos (2% versus 2%), hipotensión ortostática (0.4% versus 0.2%) y síncope (0.1% versus 0%). En los estudios clínicos controlados con placebo de 12 semanas de REXULTI en pacientes con agitación asociada con la demencia debida a la enfermedad de Alzheimer, la incidencia de reacciones adversas relacionadas con la hipotensión ortostática en pacientes tratados con REXULTI en comparación con pacientes tratados con placebo incluyó: mareos (3% versus 3%), hipotensión ortostática (1% versus 1%) y síncope (0.2% versus 0.8%).
Los signos vitales ortostáticos deben controlarse en pacientes que son vulnerables a la hipotensión (por ejemplo, pacientes de edad avanzada, pacientes con deshidratación, hipovolemia, tratamiento concomitante con medicamentos antihipertensivos), pacientes con enfermedad cardiovascular conocida (antecedentes de infarto de miocardio, enfermedad cardíaca isquémica, insuficiencia cardíaca o anomalías de la conducción) y pacientes con enfermedad cerebrovascular. REXULTI no se ha evaluado en pacientes con antecedentes recientes de infarto de miocardio o enfermedad cardiovascular inestable. Tales pacientes fueron excluidos de los estudios clínicos previos a la comercialización.
5.10 Caídas
Los antipsicóticos, incluido REXULTI, pueden causar somnolencia, hipotensión postural, inestabilidad motora y sensorial, lo que puede provocar caídas y, en consecuencia, fracturas u otras lesiones. Para los pacientes con enfermedades, afecciones o medicamentos que podrían exacerbar estos efectos, realice evaluaciones completas del riesgo de caídas al iniciar el tratamiento antipsicótico y de forma recurrente para los pacientes que reciben tratamiento antipsicótico a largo plazo.
5.11 Convulsiones
Al igual que otros fármacos antipsicóticos, REXULTI puede causar convulsiones. Este riesgo es mayor en pacientes con antecedentes de convulsiones o con afecciones que disminuyen el umbral convulsivo. Las afecciones que disminuyen el umbral convulsivo pueden ser más frecuentes en pacientes de edad avanzada.
5.12 Disregulación de la temperatura corporal
Los antipsicóticos atípicos pueden interrumpir la capacidad del cuerpo para reducir la temperatura corporal central. El ejercicio vigoroso, la exposición al calor extremo, la deshidratación y los medicamentos anticolinérgicos pueden contribuir a una elevación de la temperatura corporal central; use REXULTI con precaución en pacientes que puedan experimentar estas afecciones.
5.13 Disfagia
La dismotilidad esofágica y la aspiración se han asociado con el uso de fármacos antipsicóticos. Los fármacos antipsicóticos, incluido REXULTI, deben usarse con precaución en pacientes con riesgo de aspiración.
5.14 Potencial de deterioro cognitivo y motor
REXULTI, al igual que otros antipsicóticos, puede causar somnolencia y tiene el potencial de afectar el juicio, el pensamiento o las habilidades motoras. En los estudios clínicos controlados con placebo de 6 semanas en pacientes con MDD, la somnolencia (incluida la sedación y la hipersomnia) se informó en el 4% de los pacientes tratados con REXULTI más ADT en comparación con el 1% de los pacientes tratados con placebo más ADT.
En los estudios clínicos controlados con placebo de 6 semanas en pacientes adultos con esquizofrenia, la somnolencia (incluida la sedación y la hipersomnia) se informó en el 5% de los pacientes tratados con REXULTI en comparación con el 3% de los pacientes tratados con placebo.
En los estudios clínicos controlados con placebo de 12 semanas, de dosis fija, en pacientes (de 51 a 90 años de edad) con agitación asociada con demencia debido a la enfermedad de Alzheimer, la somnolencia (incluida la sedación) se informó en el 3% de los pacientes tratados con REXULTI en comparación con el 1% de los pacientes tratados con placebo.
Se debe advertir a los pacientes sobre el manejo de maquinaria peligrosa, incluidos los vehículos motorizados, hasta que estén razonablemente seguros de que la terapia con REXULTI no los afecta negativamente.
6 REACCIONES ADVERSAS
Las siguientes reacciones adversas se discuten con más detalle en otras secciones del etiquetado:
- Aumento de la mortalidad en pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con la demencia [ver Advertencia en recuadro, Advertencias y precauciones (5.1)]
- Pensamientos y comportamientos suicidas en adolescentes y adultos jóvenes [ver Advertencia en recuadro, Advertencias y precauciones (5.2)]
- Reacciones adversas cerebrovasculares, incluido el accidente cerebrovascular, en pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con la demencia [ver Advertencias y precauciones (5.3)]
- Síndrome neuroléptico maligno (SNM) [ver Advertencias y precauciones (5.4)]
- Disquinesia tardía [ver Advertencias y precauciones (5.5)]
- Cambios metabólicos [ver Advertencias y precauciones (5.6)]
- Ludopatía y otras conductas compulsivas [ver Advertencias y precauciones (5.7)]
- Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis [ver Advertencias y precauciones (5.8)]
- Hipotensión ortostática y síncope [ver Advertencias y precauciones (5.9)]
- Caídas [ver Advertencias y precauciones (5.10)]
- Convulsiones [ver Advertencias y precauciones (5.11)]
- Disregulación de la temperatura corporal [ver Advertencias y precauciones (5.12)]
- Disfagia [ver Advertencias y precauciones (5.13)]
- Posibilidad de deterioro cognitivo y motor [ver Advertencias y precauciones (5.14)]
6.1 Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y es posible que no reflejen las tasas observadas en la práctica clínica.
Tratamiento adyuvante en el trastorno depresivo mayor (TDM)
La seguridad de REXULTI se evaluó en 1054 pacientes adultos (de 18 a 65 años de edad) diagnosticados con TDM que participaron en dos estudios clínicos de 6 semanas controlados con placebo y de dosis fija en pacientes con trastorno depresivo mayor en los que REXULTI se administró a dosis de 1 mg a 3 mg diarios como tratamiento adyuvante a la terapia antidepresiva continua; los pacientes del grupo placebo continuaron recibiendo terapia antidepresiva [ver Estudios clínicos (14.1)].
Reacciones adversas notificadas como motivos de interrupción del tratamiento
Un total del 3% (17/643) de los pacientes tratados con REXULTI y el 1% (3/411) de los pacientes tratados con placebo interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas.
Reacciones adversas en los estudios de REXULTI para el TDM adyuvante en adultos
Las reacciones adversas asociadas con el uso adyuvante de REXULTI (incidencia del 2% o mayor e incidencia de REXULTI adyuvante mayor que el placebo adyuvante) que ocurrieron durante la terapia aguda (hasta 6 semanas en pacientes con TDM) se muestran en la Tabla 8.
| Placebo (N=411) % |
REXULTI | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| 1 mg/día (N=226) % |
2 mg/día (N=188) % |
3 mg/día (N=229) % |
Todos los REXULTI (N=643) % |
||
| Trastornos gastrointestinales | |||||
| Estreñimiento | 1 | 3 | 2 | 1 | 2 |
| Trastornos generales y condiciones del lugar de administración | |||||
| Fatiga | 2 | 3 | 2 | 5 | 3 |
| Infecciones e infestaciones | |||||
| Nasofaringitis | 2 | 7 | 1 | 3 | 4 |
| Investigaciones | |||||
| Aumento de peso | 2 | 7 | 8 | 6 | 7 |
| Disminución del cortisol en sangre | 1 | 4 | 0 | 3 | 2 |
| Metabolismo y nutrición | |||||
| Increased Appetite | 2 | 3 | 3 | 2 | 3 |
| Nervous System Disorders | |||||
| Akathisia | 2 | 4 | 7 | 14 | 9 |
| Headache | 6 | 9 | 4 | 6 | 7 |
| Somnolence | 0.5 | 4 | 4 | 6 | 5 |
| Tremor | 2 | 4 | 2 | 5 | 4 |
| Dizziness | 1 | 1 | 5 | 2 | 3 |
| Psychiatric Disorders | |||||
| Anxiety | 1 | 2 | 4 | 4 | 3 |
| Restlessness | 0 | 2 | 3 | 4 | 3 |
Adultos
La seguridad de REXULTI se evaluó en 852 pacientes adultos (de 18 a 65 años de edad) diagnosticados con esquizofrenia que participaron en dos estudios clínicos controlados con placebo de 6 semanas de duración, con dosis fijas, en los que se administró REXULTI a dosis diarias de 1 mg, 2 mg y 4 mg [ver Estudios clínicos (14.2)].
Reacciones adversas que ocurren con una incidencia del 2% o más en pacientes tratados con REXULTI para la esquizofrenia
Las reacciones adversas asociadas con REXULTI (incidencia del 2% o mayor e incidencia de REXULTI mayor que el placebo) durante los estudios de corta duración (hasta 6 semanas) en pacientes adultos con esquizofrenia se muestran en la Tabla 9.
| Placebo (N=368) % |
REXULTI | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| 1 mg/día (N=120) % |
2 mg/día (N=368) % |
4 mg/día (N=364) % |
TODOS LOS REXULTI (N=852) % |
||
| Trastornos gastrointestinales | |||||
| Dispepsia | 2 | 6 | 2 | 3 | 3 |
| Diarrea | 2 | 1 | 3 | 3 | 3 |
| Investigaciones | |||||
| Aumento de peso | 2 | 3 | 4 | 4 | 4 |
| Aumento de la creatinina fosfocinasa en sangre | 1 | 4 | 2 | 2 | 2 |
| Trastornos del sistema nervioso | |||||
| Acatisia | 5 | 4 | 5 | 7 | 6 |
| Temblor | 1 | 2 | 2 | 3 | 3 |
| Sedación | 1 | 2 | 2 | 3 | 2 |
Agitación asociada con demencia debida a la enfermedad de Alzheimer
La seguridad de REXULTI se evaluó en 503 pacientes (de 51 a 90 años de edad), con un diagnóstico probable de agitación asociada con demencia debida a la enfermedad de Alzheimer, que participaron en dos estudios clínicos de 12 semanas controlados con placebo, de dosis fija, en los que REXULTI se administró a dosis diarias de 2 mg a 3 mg [ver Estudios clínicos (14.3)].
Interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas
En dos estudios clínicos de 12 semanas controlados con placebo, de dosis fija, un total del 5,6% (28/503) de los pacientes tratados con REXULTI y el 4,8% (12/251) de los pacientes tratados con placebo interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas.
Reacciones adversas que ocurren con una incidencia del 2% o más en pacientes tratados con REXULTI para la agitación asociada con demencia debida a la enfermedad de Alzheimer
Las reacciones adversas asociadas con REXULTI (incidencia ≥2% y mayor que placebo) durante los estudios clínicos de 12 semanas de dosis fija en pacientes geriátricos para el tratamiento de la agitación asociada con demencia debida a la enfermedad de Alzheimer se muestran en la Tabla 10.
| Placebo (N=251) % |
REXULTI | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| 1 mg/día* (N=137) % |
2 mg/día (N=213) % |
3 mg/día (N=153) % |
TODOS LOS REXULTI (N=503) % |
||
|
|||||
| Infecciones e infestaciones | |||||
| Nasofaringitis | 2 | 4 | 2 | 3 | 3 |
| Infección del tracto urinario | 1 | 2 | 3 | 3 | 3 |
| Trastornos del sistema nervioso | |||||
| Mareos† | 2 | 1 | 5 | 3 | 3 |
| Dolor de cabeza | 8 | 9 | 9 | 7 | 8 |
| Somnolencia‡ | 1 | 2 | 3 | 4 | 3 |
| Trastornos psiquiátricos | |||||
| Insomnio§ | 3 | 5 | 5 | 2 | 4 |
Síntomas extrapiramidales
Tratamiento adyuvante del trastorno depresivo mayor
La incidencia de reacciones adversas relacionadas con síntomas extrapiramidales (EPS) reportados, excluyendo acatisia, fue del 6% para los pacientes tratados con REXULTI más ADT versus 3% para los pacientes tratados con placebo más ADT. La incidencia de eventos de acatisia para los pacientes tratados con REXULTI más ADT fue del 9% versus 2% para los pacientes tratados con placebo más ADT.
En los estudios de MDD controlados con placebo de 6 semanas, los datos se recopilaron objetivamente en la Escala de calificación de Simpson-Angus (SAS) para EPS, la Escala de calificación de acatisia de Barnes (BARS) para acatisia y la Escala de movimiento involuntario anormal (AIMS) para discinesia. El cambio medio desde el inicio en la última visita para los pacientes tratados con REXULTI más ADT para SAS, BARS y AIMS fue comparable a los pacientes tratados con placebo. El porcentaje de pacientes que cambiaron de normal a anormal fue mayor en los pacientes tratados con REXULTI más ADT versus los pacientes tratados con placebo más ADT para BARS (4% versus 0.6%) y SAS (4% versus 3%).
Esquizofrenia
La incidencia de reacciones adversas relacionadas con EPS reportados, excluyendo acatisia, fue del 5% para los pacientes tratados con REXULTI versus 4% para los pacientes tratados con placebo. La incidencia de eventos de acatisia para los pacientes tratados con REXULTI fue del 6% versus 5% para los pacientes tratados con placebo.
En los estudios de esquizofrenia controlados con placebo de 6 semanas, de dosis fija en adultos, los datos se recopilaron objetivamente en la Escala de calificación de Simpson-Angus (SAS) para EPS, la Escala de calificación de acatisia de Barnes (BARS) para acatisia y la Escala de movimiento involuntario anormal (AIMS) para discinesia. El cambio medio desde el inicio en la última visita para los pacientes tratados con REXULTI para SAS, BARS y AIMS fue comparable a los pacientes tratados con placebo. El porcentaje de pacientes que cambiaron de normal a anormal fue mayor en los pacientes tratados con REXULTI versus placebo para BARS (2% versus 1%) y SAS (7% versus 5%).
Agitación asociada con demencia debido a la enfermedad de Alzheimer
La incidencia de reacciones adversas relacionadas con EPS reportados, excluyendo acatisia, fue del 3% para los pacientes tratados con REXULTI versus 2% para los pacientes tratados con placebo. La incidencia de eventos de acatisia para los pacientes tratados con REXULTI fue del 1% versus 0% para los pacientes tratados con placebo.
En los estudios controlados con placebo de 12 semanas, de dosis fija en agitación asociada con demencia debido a la enfermedad de Alzheimer, los datos se recopilaron objetivamente en la Escala de calificación de Simpson-Angus (SAS) para EPS, la Escala de calificación de acatisia de Barnes (BARS) para acatisia y la Escala de movimiento involuntario anormal (AIMS) para discinesia. El cambio medio desde el inicio en la última visita para los pacientes tratados con REXULTI para SAS, BARS y AIMS fue comparable a los pacientes tratados con placebo. El porcentaje de pacientes que cambiaron de normal a anormal fue mayor en los pacientes tratados con REXULTI versus placebo para SAS (6% versus 2%).
Distonía
Los síntomas de distonía pueden ocurrir en individuos susceptibles durante los primeros días de tratamiento. Los síntomas distónicos incluyen espasmo de los músculos del cuello, a veces progresando a opresión de la garganta, dificultad para tragar, dificultad para respirar y/o protrusión de la lengua. Si bien estos síntomas pueden ocurrir a dosis bajas, ocurren con mayor frecuencia y con mayor gravedad con alta potencia y a dosis más altas de fármacos antipsicóticos de primera generación. Se observa un riesgo elevado de distonía aguda en los hombres y los grupos de edad más jóvenes.
Otras reacciones adversas observadas durante la evaluación de ensayos clínicos de REXULTI
Otras reacciones adversas (≥1% de frecuencia y mayor que placebo) dentro de los ensayos controlados con placebo a corto plazo en pacientes adultos con MDD y esquizofrenia se muestran a continuación. La siguiente lista no incluye reacciones adversas: 1) ya enumeradas en tablas anteriores o en otros lugares del etiquetado, 2) para las cuales una causa del fármaco fue remota, 3) que fueron tan generales como para ser poco informativas, 4) que no se consideraron que tuvieran implicaciones clínicamente significativas, o 5) que ocurrieron a una tasa igual o menor que placebo.
Trastornos oculares: Visión borrosa
Trastornos gastrointestinales: Náuseas, boca seca, hipersecreción salival, dolor abdominal, flatulencia
Investigaciones: Aumento de la prolactina en sangre
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Mialgia
Trastornos psiquiátricos: Sueños anormales
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Hiperhidrosis
Pacientes pediátricos (de 13 a 17 años de edad)
En un estudio de etiqueta abierta en curso de 2 años en pacientes pediátricos de 13 a 17 años de edad con esquizofrenia, en el que se evaluó la seguridad en 194 pacientes de los cuales 140 recibieron REXULTI durante al menos 6 meses. Las reacciones adversas informadas en estudios clínicos para este grupo de edad fueron generalmente similares a las observadas en pacientes adultos.
6.2 Experiencia postcomercialización
La siguiente reacción adversa se ha identificado durante el uso posterior a la aprobación de REXULTI. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.
Trastornos del sistema nervioso: Síndrome neuroléptico maligno
7 INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
7.1 Medicamentos que tienen interacciones clínicamente importantes con REXULTI
Ver Tabla 11 para las interacciones medicamentosas clínicamente importantes con REXULTI.
|
|
| Inhibidores fuertes del CYP3A4 | |
| Impacto clínico: | El uso concomitante de REXULTI con inhibidores fuertes del CYP3A4 aumentó la exposición a brexpiprazol en comparación con el uso de REXULTI solo [ver Farmacología clínica (12.3)]. |
| Intervención: | Con el uso concomitante de REXULTI con un inhibidor fuerte del CYP3A4, reduzca la dosis de REXULTI [ver Dosificación y administración (2.7)]. |
| Inhibidores fuertes del CYP2D6* | |
| Impacto clínico: | El uso concomitante de REXULTI con inhibidores fuertes del CYP2D6 aumentó la exposición a brexpiprazol en comparación con el uso de REXULTI solo [ver Farmacología clínica (12.3)]. |
| Intervención: | Con el uso concomitante de REXULTI con un inhibidor fuerte del CYP2D6, reduzca la dosis de REXULTI [ver Dosificación y administración (2.7)]. |
| Inhibidores del CYP3A4 y del CYP2D6 | |
| Impacto clínico: | El uso concomitante de REXULTI con 1) un inhibidor fuerte del CYP3A4 y un inhibidor fuerte del CYP2D6; o 2) un inhibidor moderado del CYP3A4 y un inhibidor fuerte del CYP2D6; o 3) un inhibidor fuerte del CYP3A4 y un inhibidor moderado del CYP2D6; o 4) un inhibidor moderado del CYP3A4 y un inhibidor moderado del CYP2D6 aumentó la exposición a brexpiprazol en comparación con el uso de REXULTI solo [ver Farmacología clínica (12.3)]. |
| Intervención: | Con el uso concomitante de REXULTI con 1) un inhibidor fuerte del CYP3A4 y un inhibidor fuerte del CYP2D6; o 2) un inhibidor moderado del CYP3A4 y un inhibidor fuerte del CYP2D6; o 3) un inhibidor fuerte del CYP3A4 y un inhibidor moderado del CYP2D6; o 4) un inhibidor moderado del CYP3A4 y un inhibidor moderado del CYP2D6, disminuya la dosis de REXULTI [ver Dosificación y administración (2.7)]. |
| Inductores fuertes del CYP3A4 | |
| Impacto clínico: | El uso concomitante de REXULTI y un inductor fuerte del CYP3A4 disminuyó la exposición a brexpiprazol en comparación con el uso de REXULTI solo [ver Farmacología clínica (12.3)]. |
| Intervención: | Con el uso concomitante de REXULTI con un inductor fuerte del CYP3A4, aumente la dosis de REXULTI [ver Dosificación y administración (2.7)]. |
7.2 Medicamentos que no tienen interacciones clínicamente importantes con REXULTI
Con base en estudios farmacocinéticos, no se requiere ajuste de dosis de REXULTI cuando se administra de forma concomitante con inhibidores del CYP2B6 (por ejemplo, ticlopidina) o modificadores del pH gástrico (por ejemplo, omeprazol). Además, no se requiere ajuste de dosis para los sustratos del CYP2D6 (por ejemplo, dextrometorfano), CYP3A4 (por ejemplo, lovastatina), CYP2B6 (por ejemplo, bupropión), BCRP (por ejemplo, rosuvastatina) o P-gp (por ejemplo, fexofenadina) cuando se administran de forma concomitante con REXULTI.
8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS
8.1 Embarazo
Registro de Exposición al Embarazo
Existe un registro de exposición al embarazo que monitorea los resultados del embarazo en mujeres expuestas a REXULTI durante el embarazo. Para obtener más información, comuníquese con el Registro Nacional de Embarazo para Medicamentos Psiquiátricos al 1-866-961-2388 o visite http://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/.
Resumen de Riesgos
No se han realizado estudios adecuados y bien controlados con REXULTI en mujeres embarazadas para informar los riesgos asociados a los medicamentos. Sin embargo, los recién nacidos cuyas madres están expuestas a medicamentos antipsicóticos, como REXULTI, durante el tercer trimestre del embarazo corren el riesgo de presentar síntomas extrapiramidales y/o de abstinencia. En estudios de reproducción animal, no se observó teratogenicidad con la administración oral de brexpiprazole a ratas y conejos preñados durante la organogénesis a dosis de hasta 73 y 146 veces, respectivamente, de la dosis humana máxima recomendada (MRHD) de 4 mg/día en base a mg/m2. Sin embargo, cuando se administró brexpiprazole a ratas preñadas durante el período de organogénesis hasta la lactancia, el número de muertes perinatales de cachorros aumentó a 73 veces la MRHD [ver Datos]. Se desconoce el riesgo de fondo de defectos de nacimiento mayores y aborto espontáneo para la(s) población(es) indicada(s). En la población general de EE. UU., el riesgo de fondo estimado de defectos de nacimiento mayores y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2 al 4% y del 15 al 20%, respectivamente.
Consideraciones Clínicas
Reacciones adversas fetales/neonatales
Se han reportado síntomas extrapiramidales y/o de abstinencia, que incluyen agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria y trastorno de la alimentación, en recién nacidos cuyas madres estuvieron expuestas a medicamentos antipsicóticos durante el tercer trimestre del embarazo. Estos síntomas han variado en gravedad. Algunos recién nacidos se recuperaron en horas o días sin tratamiento específico; otros requirieron hospitalización prolongada. Monitoree a los recién nacidos para detectar síntomas extrapiramidales y/o de abstinencia y maneje los síntomas de manera adecuada.
Datos
Datos de animales
Las ratas preñadas fueron tratadas con dosis orales de 3, 10 y 30 mg/kg/día (7.3, 24 y 73 veces la MRHD en base a mg/m2) de brexpiprazole durante el período de organogénesis. Brexpiprazole no fue teratógeno y no causó efectos adversos en el desarrollo a dosis de hasta 73 veces la MRHD.
Las conejas preñadas fueron tratadas con dosis orales de 10, 30 y 150 mg/kg/día (49, 146 y 730 veces la MRHD) de brexpiprazole durante el período de organogénesis. Brexpiprazole no fue teratógeno y no causó efectos adversos en el desarrollo a dosis de hasta 146 veces la MRHD. Se observaron hallazgos de disminución del peso corporal, retraso en la osificación y aumento de la incidencia de variaciones viscerales y esqueléticas en los fetos a 730 veces la MRHD, una dosis que indujo toxicidad materna.
En un estudio en el que se administraron a ratas preñadas dosis orales de 3, 10 y 30 mg/kg/día (7.3, 24 y 73 veces la MRHD) durante el período de organogénesis y hasta la lactancia, el número de cachorros nacidos vivos disminuyó y las muertes posnatales tempranas aumentaron a una dosis de 73 veces la MRHD. Se observó una lactancia deteriorada por parte de las madres, y un bajo peso al nacer y una disminución del aumento de peso en los cachorros se observaron a 73 veces, pero no a 24 veces, la MRHD.
8.2 Lactancia
Resumen de Riesgos
No se han realizado estudios de lactancia para evaluar la presencia de brexpiprazole en la leche materna, los efectos de brexpiprazole en el lactante amamantado o los efectos de brexpiprazole en la producción de leche. Brexpiprazole está presente en la leche de rata. Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica de la madre de REXULTI y cualquier posible efecto adverso en el lactante amamantado de REXULTI o de la condición materna subyacente.
8.4 Uso Pediátrico
Esquizofrenia
La seguridad y eficacia de REXULTI para el tratamiento de la esquizofrenia se han establecido en pacientes pediátricos de 13 años de edad o mayores. El uso de REXULTI en esta población está respaldado por evidencia de estudios adecuados y bien controlados en adultos con esquizofrenia, datos farmacocinéticos de adultos y pacientes pediátricos, y datos de seguridad en pacientes pediátricos de 13 a 17 años de edad [ver Advertencias y precauciones (5.6), Reacciones adversas (6.1), Farmacología clínica (12.3)].
La seguridad y eficacia de REXULTI para el tratamiento de la esquizofrenia no se han establecido en pacientes pediátricos menores de 13 años de edad.
Trastorno depresivo mayor
La seguridad y eficacia de REXULTI para el tratamiento del trastorno depresivo mayor no se han establecido en pacientes pediátricos. Los antidepresivos aumentaron el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes pediátricos [ver Advertencia en recuadro, Advertencias y precauciones (5.2)].
Irritabilidad asociada con el trastorno del espectro autista
No se ha establecido la seguridad y eficacia de REXULTI para el tratamiento de la irritabilidad asociada con el trastorno del espectro autista en pacientes pediátricos. La eficacia no se demostró en un estudio clínico de 8 semanas, doble ciego, controlado con placebo, de dosis flexible realizado en 119 pacientes pediátricos tratados con REXULTI de 5 a 17 años de edad con irritabilidad asociada con el trastorno del espectro autista diagnosticado según los criterios del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, 5th Edición [DSM-5]. En este estudio, la somnolencia (incluida la sedación) ocurrió a una tasa más alta que la reportada en otros estudios de REXULTI que evaluaron a pacientes adultos y ancianos (16% en pacientes pediátricos tratados con REXULTI versus 5% para placebo). El aumento medio en la puntuación z del peso corporal ajustado por edad y sexo desde el inicio hasta la última visita fue de 0,3 para los pacientes tratados con REXULTI versus 0,1 para los pacientes tratados con placebo. Los aumentos en la puntuación z del peso corporal ajustado por edad y sexo de al menos 0,5 SD desde el inicio fueron más altos en los pacientes tratados con REXULTI versus placebo (19% versus 5%).
De los 119 pacientes de este estudio, 95 pacientes ingresaron al estudio de tratamiento de etiqueta abierta y recibieron hasta 26 semanas de tratamiento diario con brexpiprazole. Durante el período de tratamiento de etiqueta abierta, el 2% de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido al aumento de peso. En pacientes previamente tratados con REXULTI durante 8 semanas, el aumento medio de peso desde el inicio del estudio de etiqueta abierta hasta la última visita fue de 4,5 kg y el 26% de los pacientes tuvieron un aumento en la puntuación z del peso corporal ajustado por edad y sexo de al menos 0,5 SD desde el inicio.
Estudios en animales jóvenes
Se administraron dosis orales de brexpiprazole a ratas jóvenes de 3, 10 y 20 mg/kg/día una vez al día comenzando desde el destete (día postnatal 21) hasta la edad adulta (día postnatal 90), seguido de un período de recuperación de 4 semanas (sin dosificación). Los resultados fueron similares a los observados en estudios previos de toxicidad por dosis repetidas en ratas adolescentes (de 8 semanas de edad). La mortalidad ocurrió a la dosis alta de 20 mg/kg/día, así como un retraso en la maduración sexual en los machos y una disminución de la actividad de crianza y motora. No hubo evidencia de neurotoxicidad o efectos sobre la fertilidad y la función reproductiva. Los cambios histopatológicos en los órganos reproductivos y las glándulas mamarias ocurrieron a todas las dosis, estaban relacionados con la farmacología de brexpiprazole y fueron comparables a los de las ratas adultas. Todos los hallazgos fueron al menos parcialmente reversibles. Se administraron dosis orales de brexpiprazole a perros jóvenes de 1, 3 y 30 mg/kg/día una vez al día a partir de las 8 o 9 semanas de edad durante 26 semanas, seguido de un período de recuperación de 8 semanas (sin dosificación). Se observaron disminuciones en el peso corporal, letargo, cambios en la frecuencia cardíaca y órganos sexuales masculinos inmaduros a 30 mg/kg/día. Estos hallazgos fueron al menos parcialmente reversibles.
8.5 Uso geriátrico
Los fármacos antipsicóticos aumentan el riesgo de muerte en pacientes ancianos con psicosis relacionada con la demencia. REXULTI no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con la demencia [ver Advertencia en recuadro, Advertencias y precauciones (5.1)].
Tratamiento adyuvante del trastorno depresivo mayor (TDM) y la esquizofrenia
Del número total de pacientes tratados con REXULTI en los estudios clínicos para la terapia adyuvante a los antidepresivos para el TDM y para la esquizofrenia, 248 (3%) tenían 65 años de edad o más (lo que incluía 45 (18%) pacientes que tenían 75 años de edad o más). Los estudios clínicos de REXULTI en estos pacientes no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años de edad o más para determinar si responden de manera diferente a los pacientes adultos más jóvenes. En general, la selección de la dosis para el tratamiento del TDM o la esquizofrenia en un paciente geriátrico debe ser cautelosa, generalmente comenzando en el extremo inferior del rango de dosificación, lo que refleja la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal y cardíaca, enfermedades concomitantes y otra terapia farmacológica.
Agitación asociada con la demencia debida a la enfermedad de Alzheimer
El número total de pacientes tratados con REXULTI de 65 años de edad o más en los estudios clínicos para la agitación asociada con la demencia debida a la enfermedad de Alzheimer (Estudios 6 y 7) fue de 448 (86%), incluidos 170 (33%) pacientes de 65 a 74 años de edad, 228 (44%) pacientes de 75 a 84 años de edad y 50 (10%) pacientes de 85 años de edad o más [ver Estudios clínicos (14.3)].
Los estudios clínicos de REXULTI para el tratamiento de la agitación asociada con la demencia debida a la enfermedad de Alzheimer no incluyeron un número suficiente de pacientes adultos más jóvenes para determinar si los pacientes de 65 años de edad o más responden de manera diferente a los pacientes adultos más jóvenes.
8.6 Metabolizadores lentos de CYP2D6
Se recomienda el ajuste de la dosis en metabolizadores lentos de CYP2D6 conocidos porque estos pacientes tienen concentraciones más altas de brexpiprazole que los metabolizadores normales de CYP2D6. Aproximadamente el 8% de los caucásicos y del 3 al 8% de los afroamericanos no pueden metabolizar los sustratos de CYP2D6 y se clasifican como metabolizadores lentos [ver Dosificación y administración (2.7), Farmacología clínica (12.3)].
8.7 Insuficiencia hepática
La dosis máxima recomendada en pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave (puntuación de Child-Pugh ≥7) es menor que la de los pacientes con insuficiencia hepática leve y los que tienen función hepática normal [ver Dosificación y administración (2.4)]. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave generalmente tuvieron una mayor exposición a brexpiprazole que los pacientes con función hepática normal [ver Farmacología clínica (12.3)]. Una mayor exposición puede aumentar el riesgo de reacciones adversas asociadas a REXULTI .
8.8 Insuficiencia renal
La dosis máxima recomendada en pacientes con CrCl<60 mL/minuto es menor que la de los pacientes con insuficiencia renal leve y los que tienen función renal normal [ver Dosificación y administración (2.6)]. Los pacientes con insuficiencia renal tuvieron una mayor exposición a brexpiprazole que los pacientes con función renal normal [ver Farmacología clínica (12.3)]. Una mayor exposición puede aumentar el riesgo de reacciones adversas asociadas a REXULTI.
8.9 Otras Poblaciones Específicas
La dosis recomendada de REXULTI es la misma en hombres y mujeres, en diferentes grupos raciales y en fumadores y no fumadores [ver Farmacología Clínica (12.3)].
9 ABUSO DE DROGAS Y DEPENDENCIA
9.2 Abuso
Los animales que tuvieron acceso a REXULTI no se autoadministraron el fármaco, lo que sugiere que REXULTI no tiene propiedades gratificantes.
9.3 Dependencia
Los humanos y los animales que recibieron administración crónica de REXULTI no demostraron ningún signo de abstinencia al suspender el fármaco. Esto sugiere que REXULTI no produce dependencia física.
10 SOBREDOSIS
La experiencia clínica en ensayos con humanos sobre sobredosis de REXULTI es limitada.
El manejo de una sobredosis de REXULTI debe concentrarse en terapia de apoyo, manteniendo una vía aérea adecuada, oxigenación y ventilación, y manejo de los síntomas. La supervisión médica cercana y el monitoreo deben continuar hasta que el paciente se recupere. Considere comunicarse con la Línea de Ayuda para Envenenamiento (1-800-222-1222) o un toxicólogo médico para obtener recomendaciones adicionales sobre el manejo de la sobredosis.
El carbón activado oral y el sorbitol (50 g/240 mL), administrados una hora después de la ingestión oral de REXULTI, disminuyeron la Cmax y el área bajo la curva (AUC) de brexpiprazole en aproximadamente un 5% a 23% y un 31% a 39%, respectivamente; sin embargo, no hay información suficiente disponible sobre el potencial terapéutico del carbón activado en el tratamiento de una sobredosis con REXULTI.
No hay información sobre el efecto de la hemodiálisis en el tratamiento de una sobredosis con REXULTI; es poco probable que la hemodiálisis sea útil porque brexpiprazole se une en gran medida a las proteínas plasmáticas.
11 DESCRIPCIÓN
La brexpiprazola, un antipsicótico atípico, está disponible como las tabletas REXULTI® (brexpiprazola). La brexpiprazola es 7-{4-[4-(1-benzo[b]tiopen-4-il)piperazina-1-il]butóxido}quinolin-2(1H)-ona. La fórmula empírica es C25H27N3O2S y su peso molecular es 433.57. La estructura química es:
 |
Las tabletas REXULTI son para administración oral y están disponibles en concentraciones de 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg y 4 mg. Los ingredientes inactivos incluyen lactosa monohidrato, almidón de maíz, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilcelulosa de sustitución baja, estearato de magnesio, hipromelosa y talco. Los colorantes incluyen dióxido de titanio, óxido de hierro y óxido ferrosoférico.
12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA
12.1 Mecanismo de acción
Se desconoce el mecanismo de acción de REXULTI en el tratamiento adyuvante del trastorno depresivo mayor, el tratamiento de la agitación asociada con la demencia debido a la enfermedad de Alzheimer o el tratamiento de la esquizofrenia. Sin embargo, la eficacia de REXULTI puede estar mediada por una combinación de actividad agonista parcial en los receptores de serotonina 5-HT1A y dopamina D2, y actividad antagonista en los receptores de serotonina 5-HT2A.
12.2 Farmacodinámica
El brexpiprazol tiene afinidad (expresada como Ki) por múltiples receptores monoaminérgicos, incluidos los receptores de serotonina 5-HT1A (0.12 nM), 5-HT2A (0.47 nM), 5-HT2B (1.9 nM), 5-HT7 (3.7 nM), dopamina D2 (0.30 nM), D3 (1.1 nM) y noradrenérgicos α1A (3.8 nM), α1B (0.17 nM), α1D (2.6 nM) y α2C (0.59 nM). El brexpiprazol actúa como un agonista parcial en los receptores 5-HT1A, D2 y D3 y como un antagonista en los receptores 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT7, α1A, α1B, α1D y α2C. El brexpiprazol también exhibe afinidad por el receptor de histamina H1 (19 nM) y por el receptor muscarínico M1 (67 % de inhibición a 10 µM).
Electrofisiología cardíaca
A una dosis 3 veces la MRHD para el tratamiento de la esquizofrenia y 4 veces la MRHD para la terapia adyuvante a los antidepresivos para el tratamiento del TDM o la agitación asociada con la demencia debido a la enfermedad de Alzheimer, REXULTI no prolonga el intervalo QTc en ninguna medida clínicamente relevante.
12.3 Farmacocinética
Absorción
Después de la administración de una dosis única de tabletas de REXULTI, las concentraciones plasmáticas máximas de brexpiprazol se produjeron dentro de las 4 horas posteriores a la administración, y la biodisponibilidad oral absoluta fue del 95 %. Las concentraciones de brexpiprazol en estado estacionario se alcanzaron dentro de los 10 a 12 días posteriores a la administración.
REXULTI puede administrarse con o sin alimentos. La administración de una tableta de REXULTI de 4 mg con una comida estándar alta en grasas no afectó significativamente la Cmáx o el AUC del brexpiprazol. Después de la administración de dosis únicas y múltiples una vez al día, la exposición al brexpiprazol (Cmáx y AUC) aumentó en proporción a la dosis administrada. Los estudios in vitro de brexpiprazol no indicaron que el brexpiprazol sea un sustrato de transportadores de salida como MDRI (P-gp) y BCRP.
Distribución
El volumen de distribución del brexpiprazol después de la administración intravenosa es alto (1.56 ± 0.42 L/kg), lo que indica una distribución extravascular. El brexpiprazol se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (más del 99 %) a la albúmina sérica y a la glucoproteína ácida α1, y su unión a proteínas no se ve afectada por la insuficiencia renal o hepática. Según los resultados de estudios in vitro, la unión a proteínas del brexpiprazol no se ve afectada por la warfarina, el diazepam ni la digitoxina.
Eliminación
Metabolismo
Según los estudios de metabolismo in vitro de brexpiprazol utilizando citocromo P450 humano recombinante (CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4), se demostró que el metabolismo del brexpiprazol está mediado principalmente por CYP3A4 y CYP2D6.
In vivo, el brexpiprazol se metaboliza principalmente por las enzimas CYP3A4 y CYP2D6. Después de administraciones de dosis únicas y múltiples, el brexpiprazol y su principal metabolito, DM-3411, fueron las fracciones farmacológicas predominantes en la circulación sistémica. En estado estacionario, el DM-3411 representó del 23 % al 48 % de la exposición al brexpiprazol (AUC) en plasma. Se considera que el DM-3411 no contribuye a los efectos terapéuticos del brexpiprazol.
Según los datos in vitro, el brexpiprazol mostró poca o ninguna inhibición de las isozimas CYP450.
Excreción
Después de una dosis oral única de brexpiprazol marcado con [14C], aproximadamente el 25 % y el 46 % de la radiactividad administrada se recuperó en la orina y las heces, respectivamente. Menos del 1 % del brexpiprazol sin cambios se excretó en la orina y aproximadamente el 14 % de la dosis oral se recuperó sin cambios en las heces. El aclaramiento oral aparente de una tableta oral de brexpiprazol después de la administración una vez al día es de 19.8 (±11.4) ml/h/kg. Después de múltiples administraciones una vez al día de REXULTI, las semividas de eliminación terminal del brexpiprazol y su principal metabolito, DM-3411, fueron de 91 horas y 86 horas, respectivamente.
Estudios en poblaciones específicas
La exposición al brexpiprazol en poblaciones específicas se resume en la Figura 1. El análisis farmacocinético (FC) poblacional indicó que la exposición al brexpiprazol en pacientes con insuficiencia renal moderada fue mayor en comparación con los pacientes con función renal normal.
Figura 1 Efecto de los factores intrínsecos en la farmacocinética del brexpiprazol
Pacientes pediátricos
Se realizó un estudio FC de dosis múltiples (0.5, 1, 2, 3 o 4 mg/día) en 43 pacientes pediátricos de 13 a 17 años de edad. El análisis FC poblacional indicó que la exposición sistémica (Cmáx y AUC) del brexpiprazol en pacientes pediátricos (de 13 a 17 años de edad) fue comparable a la de los pacientes adultos en el rango de dosis de 0.5 a 4 mg.
Estudios de Interacción Farmacológica
El efecto de otros fármacos sobre las exposiciones al brexpiprazol se resume en la Figura 2. Según la simulación, se espera un aumento de 5.1 veces en los valores de AUC en estado estacionario cuando los metabolizadores extensos de CYP2D6 reciben tanto inhibidores fuertes de CYP2D6 como de CYP3A4. Se espera un aumento de 4.8 veces en los valores medios de AUC en estado estacionario en metabolizadores lentos de CYP2D6 que reciben inhibidores fuertes de CYP3A4 [ver Interacciones Farmacológicas (7.1)].
Figura 2 El Efecto de Otros Fármacos sobre la Farmacocinética del Brexpiprazol
El efecto de REXULTI sobre las exposiciones a otros fármacos se resume en la Figura 3.
Figura 3 El Efecto de REXULTI sobre la Farmacocinética de Otros Fármacos
13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA
13.1 Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad
Carcinogénesis
Se realizaron estudios de carcinogenicidad de por vida en ratones ICR y ratas Sprague Dawley. Brexpiprazol se administró por vía oral durante dos años a ratones machos y hembras a dosis de 0.75, 2 y 5 mg/kg/día (0.9 a 6.1 veces la MRHD oral de 4 mg/día basada en mg/m2 de superficie corporal) y a ratas machos y hembras a dosis de 1, 3 y 10 mg/kg y 3, 10 y 30 mg/kg/día, respectivamente (2.4 a 24 y 7.3 a 73 veces la MRHD oral, machos y hembras). En las ratonas, la incidencia de adenocarcinoma de glándula mamaria aumentó en todas las dosis, y la incidencia de carcinoma adenoescamoso aumentó a 2.4 y 6.1 veces la MRHD. No se observó un aumento en la incidencia de tumores en los ratones machos. En el estudio con ratas, brexpiprazol no fue carcinogénico en ninguno de los sexos a dosis de hasta 73 veces la MRHD.
Se han observado cambios proliferativos y/o neoplásicos en las glándulas mamarias y pituitarias de roedores después de la administración crónica de fármacos antipsicóticos y se consideran mediados por la prolactina. El potencial de aumento del nivel de prolactina sérica de brexpiprazol se demostró tanto en ratones como en ratas. Se desconoce la relevancia para el riesgo humano de los hallazgos de tumores endocrinos mediados por prolactina en roedores.
Mutagénesis
Brexpiprazol no fue mutagénico cuando se probó en el ensayo de mutación inversa bacteriana in vitro (prueba de Ames). Brexpiprazol fue negativo para la actividad clastogénica en el ensayo de micronúcleos in vivo en ratas y no fue genotóxico en el ensayo de síntesis de ADN no programada in vivo/in vitro en ratas. In vitro con células de mamíferos, brexpiprazol fue clastogénico, pero solo a dosis que indujeron citotoxicidad. Con base en un peso de evidencia, no se considera que brexpiprazol presente un riesgo genotóxico para los humanos.
Deterioro de la Fertilidad
Las ratas hembras fueron tratadas con dosis orales de 0.3, 3 o 30 mg/kg/día (0.7, 7.3 y 73 veces la MRHD oral en base a mg/m2) antes del apareamiento con machos no tratados y continuando a través de la concepción y la implantación. Se observaron irregularidades en el ciclo estral y disminución de la fertilidad a 3 y 30 mg/kg/día. Se observó una duración prolongada del apareamiento y un aumento de las pérdidas preimplantacionales a 30 mg/kg/día.
Las ratas machos fueron tratadas con dosis orales de 3, 10 o 100 mg/kg/día (7.3, 24 y 240 veces la MRHD oral en base a mg/m2) durante 63 días antes del apareamiento con hembras no tratadas y durante los 14 días de apareamiento. No se observaron diferencias en la duración del apareamiento o los índices de fertilidad en los machos a ninguna dosis de brexpiprazol.
14 ESTUDIOS CLÍNICOS
14.1 Tratamiento complementario del trastorno depresivo mayor
La eficacia de REXULTI en el tratamiento complementario del trastorno depresivo mayor (TDM) se evaluó en dos estudios doble ciego, controlados con placebo, de dosis fija, de 6 semanas en pacientes adultos que cumplían los criterios del DSM-IV-TR para TDM, con o sin síntomas de ansiedad, que habían tenido una respuesta inadecuada a la terapia antidepresiva previa (1 a 3 cursos) en el episodio actual y que también habían demostrado una respuesta inadecuada durante las 8 semanas de tratamiento antidepresivo prospectivo (con escitalopram, fluoxetina, paroxetina de liberación controlada, sertralina, duloxetina de liberación retardada o venlafaxina de liberación extendida). La respuesta inadecuada durante la fase de tratamiento antidepresivo prospectivo se definió como tener síntomas persistentes sin una mejora sustancial durante todo el curso del tratamiento.
Los pacientes en el Estudio 1 (NCT01360645) se aleatorizaron a REXULTI 2 mg una vez al día o placebo. Los pacientes en el Estudio 2 (NCT01360632) se aleatorizaron a REXULTI 1 o 3 mg una vez al día o placebo. Para los pacientes aleatorizados a REXULTI, todos los pacientes iniciaron el tratamiento a 0,5 mg una vez al día durante la Semana 1. En la Semana 2, la dosis de REXULTI se aumentó a 1 mg en todos los grupos de tratamiento y se mantuvo en 1 mg o se aumentó a 2 mg o 3 mg una vez al día, según la asignación de tratamiento, a partir de la Semana 3 en adelante. Las dosis se mantuvieron durante las 4 semanas restantes.
El punto final primario fue el cambio desde el punto de referencia hasta la Semana 6 en la Escala de Rating de Depresión de Montgomery-Asberg (MADRS), una escala de 10 ítems relacionada con el clínico que se utiliza para evaluar el grado de sintomatología depresiva, donde 0 representa sin síntomas y 60 representa los peores síntomas.
En la aleatorización, la puntuación total media de MADRS fue 27. En los Estudios 1 y 2, REXULTI (más ADT) 2 mg una vez al día y 3 mg una vez al día fueron superiores al placebo más ADT en la reducción de las puntuaciones totales medias de MADRS. Los resultados de los parámetros de eficacia primaria para ambos estudios de dosis fija se muestran a continuación en la Tabla 12. La Figura 4 a continuación muestra el curso temporal de la respuesta en función de la medida de eficacia primaria (MADRS) en el Estudio 1.
| Estudio | Grupo de tratamiento | N | Puntuación media basal (SD) | Cambio medio ajustado de la línea de base (SE) | Diferencia sustraída del placebo* (IC 95%) |
|
|---|---|---|---|---|---|---|
| SD: desviación estándar; SE: error estándar; LS Mean: media ajustada de mínimos cuadrados; IC: intervalo de confianza no ajustado | ||||||
| 1 | REXULTI (2 mg/día) + ADT† | 175 | 26,9 (5,7) | -8,4 (0,6) | -3,2 (-4,9, -1,5) | |
| Placebo + ADT | 178 | 27,3 (5,6) | -5,2 (0,6) | — | ||
| 2 | REXULTI (1 mg/día) + ADT | 211 | 26,5 (5,6) | -7,6 (0,5) | -1,3 (-2,7, 0,1) | |
| REXULTI (3 mg/día) + ADT | 213 | 26,5 (5,3) | -8,3 (0,5) | -2,0 (-3,4, -0,5) | ||
| Placebo + ADT | 203 | 26,5 (5,2) | -6,3 (0,5) | — | ||
Un examen de los subgrupos de población no sugirió una respuesta diferencial en función de la edad, el sexo, la raza o la elección del antidepresivo prospectivo.
Figura 4 Cambio desde la línea de base en la puntuación total de MADRS por visita de estudio (semana) en pacientes con TDM en adultos (Estudio 1)
14.2 Esquizofrenia
La eficacia de REXULTI en el tratamiento de adultos con esquizofrenia se demostró en dos estudios clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de dosis fija de 6 semanas en pacientes que cumplían los criterios del DSM-IV-TR para la esquizofrenia.
En ambos estudios, Estudio 3 (NCT01396421) y Estudio 4 (NCT01393613), los pacientes fueron aleatorizados a REXULTI 2 o 4 mg una vez al día o placebo. Los pacientes en los grupos de REXULTI iniciaron el tratamiento a 1 mg una vez al día en los días 1 a 4. La dosis de REXULTI se aumentó a 2 mg en los días 5 a 7. La dosis se mantuvo entonces en 2 mg una vez al día o se aumentó a 4 mg una vez al día, dependiendo de la asignación del tratamiento, durante las 5 semanas restantes.
El criterio de valoración principal de eficacia de ambos estudios fue el cambio desde la línea de base hasta la semana 6 en la puntuación total de la Escala de Síndromes Positivos y Negativos (PANSS). La PANSS es una escala de 30 ítems que mide los síntomas positivos de la esquizofrenia (7 ítems), los síntomas negativos de la esquizofrenia (7 ítems) y la psicopatología general (16 ítems), cada uno calificado en una escala de 1 (ausente) a 7 (extremo); las puntuaciones totales de la PANSS oscilan entre 30 (mejor) y 210 (peor).
En el Estudio 3, REXULTI a 2 mg una vez al día y 4 mg una vez al día fue superior al placebo en la puntuación total de la PANSS. En el Estudio 4, REXULTI 4 mg una vez al día fue superior al placebo en la puntuación total de la PANSS (Tabla 13). La Figura 5 muestra la evolución temporal de la respuesta en función de la medida principal de eficacia (cambio desde la línea de base en la puntuación total de la PANSS) en el Estudio 3.
El examen de los subgrupos de población en función de la edad, el sexo y la raza no sugirió una respuesta diferencial.
| Estudio | Grupo de tratamiento | N | Puntuación media de la línea de base (DE) |
Cambio medio de LS desde la línea de base (EE) | Diferencia ajustada al placebo* (IC del 95%) |
|---|---|---|---|---|---|
| DE: desviación estándar; EE: error estándar; LS Mean: media de mínimos cuadrados; IC: intervalo de confianza no ajustado | |||||
| 3 | REXULTI (2 mg/día)† | 180 | 95.9 (13.8) | -20.7 (1.5) | -8.7 (-13.1, -4.4) |
| REXULTI (4 mg/día) † | 178 | 94.7 (12.1) | -19.7 (1.5) | -7.6 (-12.0, -3.1) | |
| Placebo | 178 | 95.7 (11.5) | -12.0 (1.6) | — | |
| 4 | REXULTI (2 mg/día) | 179 | 96.3 (12.9) | -16.6 (1.5) | -3.1 (-7.2, 1.1) |
| REXULTI (4 mg/día) † | 181 | 95.0 (12.4) | -20.0 (1.5) | -6.5 (-10.6, -2.4) | |
| Placebo | 180 | 94.6 (12.8) | -13.5 (1.5) | — | |
Figura 5 Cambio desde la línea de base en la puntuación total de PANSS por visita de estudio (semana) en pacientes adultos con esquizofrenia (Estudio 3)
La seguridad y eficacia de REXULTI como tratamiento de mantenimiento en adultos con esquizofrenia de 18 a 65 años se demostraron en la fase de mantenimiento de un estudio de retirada aleatorizado (Estudio 5, NCT01668797). Los pacientes se estabilizaron durante al menos 12 semanas con 1 a 4 mg/día de REXULTI (N=202). Luego fueron aleatorizados en la fase de tratamiento doble ciego para continuar con REXULTI a su dosis establecida (N=97) o cambiar a placebo (N=105).
El criterio de valoración principal en el Estudio 5 fue el tiempo desde la aleatorización hasta la inminente recaída durante la fase doble ciego, definida como: 1) Puntuación de Mejora Global Clínica ≥5 (mínimamente peor) y un aumento a una puntuación >4 en los ítems de desorganización conceptual, comportamiento alucinatorio, desconfianza o contenido de pensamiento inusual de PANSS, con un aumento ≥2 en un ítem específico o un aumento ≥4 puntos en los cuatro ítems combinados de PANSS, 2) hospitalización debido a un empeoramiento de los síntomas psicóticos, 3) comportamiento suicida actual o 4) comportamiento violento/agresivo.
Un análisis intermedio preespecificado demostró un tiempo estadísticamente significativamente más largo hasta la recaída en los pacientes aleatorizados al grupo REXULTI en comparación con los pacientes tratados con placebo. El estudio se terminó posteriormente antes de tiempo porque se había demostrado el mantenimiento de la eficacia. Las curvas de Kaplan-Meier de la proporción acumulativa de pacientes con recaída durante la fase de tratamiento doble ciego para los grupos REXULTI y placebo se muestran en la Figura 6. El criterio de valoración secundario clave, la proporción de pacientes que cumplieron los criterios para una recaída inminente, fue estadísticamente significativamente menor en los pacientes tratados con REXULTI en comparación con el grupo placebo.
Figura 6 Estimación de Kaplan-Meier del porcentaje de recaída inminente en el Estudio 5
| Nota: Se aleatorizaron un total de 202 pacientes. Entre ellos, un paciente del grupo placebo no tomó el producto medicinal en investigación y un paciente del grupo REXULTI no tuvo evaluaciones de eficacia posteriores a la aleatorización. Estos dos pacientes fueron excluidos del análisis de eficacia. |
 |
14.3 Agitación asociada a la demencia debida a la enfermedad de Alzheimer
La eficacia de REXULTI en el tratamiento de la agitación asociada a la demencia debida a la enfermedad de Alzheimer se demostró en dos estudios de 12 semanas, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo y de dosis fijas (Estudio 6, NCT01862640 y Estudio 7, NCT03548584). En estos estudios, se exigió a los pacientes que:
- Tuvieran un diagnóstico de probable enfermedad de Alzheimer según los criterios NINCDS-ADRDA,
- Tuvieran una puntuación en el Mini-Mental State Examination (MMSE) de ≥5 y ≤22 y una puntuación total de ≥4 en el ítem de agitación/agresión del NPI/NPI-NH, y
- Mostraran comportamientos de agitación suficientes en el momento de la inclusión para justificar el uso de farmacoterapia, tras excluir otros factores.
Los pacientes en:
- El Estudio 6 fueron aleatorizados a una dosis oral de REXULTI 1 mg una vez al día, REXULTI 2 mg una vez al día o placebo. Los pacientes en ambos grupos de REXULTI empezaron con 0,25 mg una vez al día durante aproximadamente tres días, luego recibieron 0,5 mg una vez al día durante aproximadamente 12 días. Posteriormente, los pacientes del grupo de 1 mg recibieron 1 mg una vez al día durante el resto del estudio de 12 semanas, y los pacientes del grupo de 2 mg recibieron 1 mg una vez al día durante aproximadamente dos semanas y luego recibieron 2 mg durante el resto del estudio.
- El Estudio 7 fueron aleatorizados a una dosis oral de REXULTI 2 mg o 3 mg una vez al día (brazo de tratamiento combinado) o placebo. Los pacientes en ambos grupos de REXULTI empezaron con 0,5 mg una vez al día durante 7 días, luego recibieron 1 mg una vez al día durante 7 días y luego 2 mg una vez al día durante 14 días. Posteriormente, los pacientes del grupo de 2 mg recibieron 2 mg una vez al día durante el resto del estudio de 12 semanas, y los pacientes del grupo de 3 mg recibieron 3 mg una vez al día durante el resto del estudio.
El Estudio 6 incluyó 433 pacientes con una media de edad de 74 años, y un rango de 51 a 90 años; el 45% eran hombres; el 96%, el 3% y el 1% eran blancos, negros o afroamericanos y asiáticos, respectivamente; y el 16% y el 83% eran latinos/hispánicos y no latinos/hispánicos, respectivamente. El Estudio 7 incluyó 345 pacientes con una media de edad de 74 años, y un rango de 56 a 90 años; el 44% eran hombres; el 95%, el 4% y el 1% eran blancos, negros o afroamericanos y asiáticos, respectivamente; y el 31% y el 69% eran latinos/hispánicos y no latinos/hispánicos, respectivamente.
El punto final de eficacia primario en estos dos estudios fue el cambio desde el basal en la puntuación total del Inventario de agitación de Cohen-Mansfield (CMAI) en la semana 12. El CMAI es un cuestionario valorado por el clínico que consta de 29 ítems, que evalúa la frecuencia de las manifestaciones de los comportamientos agitados en pacientes ancianos, basado en la información del cuidador. Se pueden derivar tres factores específicos de la escala CMAI: 1) Comportamiento agresivo (por ejemplo, gritar, tirar cosas, maldecir/agresión verbal, patear, empujar, arañar, hacerse daño a sí mismo u a otros); 2) Comportamiento físico no agresivo (por ejemplo, manierismos repetitivos, inquietud general, pasear); y 3) Comportamiento verbal agitado (por ejemplo, quejarse, preguntas repetitivas, solicitudes constantes de atención). Cada comportamiento del CMAI se valoró en una escala de 1 (nunca) a 7 (comportamientos agitados muy frecuentes); las puntuaciones totales del CMAI varían de 29 (mejor) a 203 (peor). Un cambio negativo indica mejora.
En el Ensayo 6, los pacientes del grupo de REXULTI 2 mg mostraron puntuaciones totales del CMAI mejoradas en comparación con los pacientes del grupo de placebo en la semana 12. En el Ensayo 7, los pacientes del grupo de REXULTI 2 mg/3 mg mostraron puntuaciones totales del CMAI mejoradas en comparación con los pacientes del grupo de placebo en la semana 12.
Como se muestra en la Tabla 14 y la Figura 7, el cambio medio desde el basal en la puntuación total del CMAI después de 12 semanas en el grupo de REXULTI de 2 mg/3 mg fue estadísticamente significativamente superior al grupo de placebo. El grupo de REXULTI de 1 mg no demostró cambios medios significativamente mayores desde el basal en la puntuación total del CMAI en esta población de pacientes. La dosis de REXULTI de 1 mg una vez al día no está aprobada y no se recomienda para el tratamiento de la agitación asociada a la demencia debida a la enfermedad de Alzheimer [ver Dosificación y administración (2.4) ].
| Estudio | Grupo de tratamiento | N | Puntuación basal media (SD) |
Media del cambio desde el basal (SE) |
Diferencia sustraída del placebo † (95% CI) |
|---|---|---|---|---|---|
| SD: desviación estándar; SE: error estándar; Media LS: media de mínimos cuadrados; CI: intervalo de confianza sin ajustar | |||||
|
|||||
| 6 | REXULTI 1 mg/día | 134 | 70,5 (16,0) | -17,6 (1,3) | 0,2 (-3,4, 3,9) |
| REXULTI 2 mg/día ‡ | 138 | 71,0 (16,6) | -21,6 (1,3) | -3,8 (-7,4, -0,2) | |
| Placebo | 131 | 72,2 (17,9) | -17,8 (1,3) | — | |
| 7 | REXULTI 2 mg/día o 3 mg/día‡ | 225 | 80.6 (16.6) | -22.6 (1.1) | -5.3 (-8.8, -1.9) |
| Placebo | 116 | 79.2 (17.5) | -17.3 (1.4) | — | |
Figura 7: Cambio desde la línea de base en la puntuación total de CMAI por semana de estudio en pacientes con agitación asociada a demencia debida a la enfermedad de Alzheimer (Estudio 7)
16 FORMA DE SUMINISTRO/ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN
Cómo se suministra
Las tabletas de REXULTI (brexpiprazole) tienen marcas en un lado y están disponibles en las siguientes concentraciones y configuraciones de envase (ver a continuación):
- Las tabletas de 0.25 mg son de color marrón claro, redondas, poco convexas, con el cuerpo biselado y “BRX” y “0.25” impresos en un lado
NDC 59148-035-13 Frascos de 30
- Tabletas de 0.5 mg: son de color naranja claro, redondas, poco convexas, con el cuerpo biselado y “BRX” y “0.5” impresos en un lado
NDC 59148-036-13 Frascos de 30
- Las tabletas de 1 mg son de color amarillo claro, redondas, poco convexas, con el cuerpo biselado y “BRX” y “1” impresos en un lado
NDC 59148-037-13 Frascos de 30
- Las tabletas de 2 mg son de color verde claro, redondas, poco convexas, con el cuerpo biselado y “BRX” y “2” impresos en un lado
NDC 59148-038-13 Frascos de 30
- Las tabletas de 3 mg son de color púrpura claro, redondas, poco convexas, con el cuerpo biselado y “BRX” y “3” impresos en un lado
NDC 59148-039-13 Frascos de 30
- Las tabletas de 4 mg son de color blanco, redondas, poco convexas, con el cuerpo biselado y “BRX” y “4” impresos en un lado
NDC 59148-040-13 Frascos de 30
Almacenamiento
Conservar las tabletas de REXULTI a una temperatura de 20 °C a 25 °C (68 °F a 77 °F); se permiten excursiones de temperatura de 15 °C a 30 °C (59 °F a 86 °F) [ver USP Temperatura ambiente controlada].
17 INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE
Aconseje al paciente o cuidador que lea la información para pacientes aprobada por la FDA (Guía del Medicamento).
Pensamientos y Comportamientos Suicidas
Aconseje a los pacientes y cuidadores que estén atentos a la aparición de tendencias suicidas, especialmente al principio del tratamiento y cuando se ajusta la dosis, ya sea aumentándola o disminuyéndola, e indíqueles que informen de dichos síntomas al profesional de la salud [ver Recuadro de Advertencia, Advertencias y Precauciones (5.2)].
Dosificación y Administración
Aconseje a los pacientes que REXULTI puede tomarse con o sin alimentos. Aconseje a los pacientes sobre la importancia de seguir las instrucciones de aumento gradual de la dosis [ver Dosificación y Administración (2)].
Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM)
Informe a los pacientes sobre una reacción adversa potencialmente mortal, el Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM), que se ha notificado en asociación con la administración de fármacos antipsicóticos. Aconseje a los pacientes que se pongan en contacto con un profesional de la salud o que acudan a urgencias si experimentan signos o síntomas de SNM [ver Advertencias y Precauciones (5.4)].
Discinesia Tardía
Informe a los pacientes sobre los signos y síntomas de la discinesia tardía y que se pongan en contacto con su profesional de la salud si aparecen estos movimientos anormales [ver Advertencias y Precauciones (5.5)].
Cambios Metabólicos
Informe a los pacientes sobre el riesgo de cambios metabólicos, cómo reconocer los síntomas de la hiperglucemia y la diabetes mellitus, y la necesidad de un seguimiento específico, que incluya la glucosa en sangre, los lípidos y el peso [ver Advertencias y Precauciones (5.6)].
Ludopatía y Otros Comportamientos Compulsivos
Avise a los pacientes y a sus cuidadores de la posibilidad de que experimenten impulsos compulsivos de comprar, impulsos intensos de jugar, impulsos sexuales compulsivos, atracones de comida y/u otros impulsos compulsivos y la incapacidad de controlar estos impulsos mientras toman REXULTI. En algunos casos, pero no en todos, se informó de que los impulsos cesaron cuando se redujo o suspendió la dosis [ver Advertencias y Precauciones (5.7)].
Leucopenia, Neutropenia y Agranulocitosis
Aconseje a los pacientes con un recuento bajo de glóbulos blancos preexistente o antecedentes de leucopenia/neutropenia inducida por fármacos que se controlen su hemograma completo mientras toman REXULTI [ver Advertencias y Precauciones (5.8)].
Hipotensión Ortostática y Síncope
Informe a los pacientes sobre el riesgo de hipotensión ortostática y síncope, especialmente al principio del tratamiento, y también en los momentos en que se reinicia el tratamiento o se aumenta la dosis [ver Advertencias y Precauciones (5.9)].
Exposición al Calor y Deshidratación
Aconseje a los pacientes sobre los cuidados adecuados para evitar el sobrecalentamiento y la deshidratación [ver Advertencias y Precauciones (5.12)].
Posibilidad de Deterioro Cognitivo y Motor
Aconseje a los pacientes que tengan precaución al realizar actividades que requieran estar alerta mentalmente, como manejar maquinaria peligrosa o conducir un vehículo, hasta que estén razonablemente seguros de que el tratamiento con REXULTI no afecta negativamente a su capacidad para realizar dichas actividades [ver Advertencias y Precauciones (5.14)].
Medicamentos Concomitantes
Aconseje a los pacientes que informen a sus profesionales de la salud de cualquier cambio en sus medicamentos con receta o de venta libre, ya que existe la posibilidad de que se produzcan interacciones clínicamente significativas [ver Interacciones Medicamentosas (7.1)].
Embarazo
Aconseje a las pacientes que el uso de REXULTI durante el tercer trimestre del embarazo puede causar síntomas extrapiramidales y/o de abstinencia en el recién nacido y que notifiquen a su profesional de la salud si están embarazadas o sospechan que pueden estarlo. Aconseje a las pacientes que existe un registro de exposición durante el embarazo que monitoriza los resultados del embarazo en mujeres expuestas a REXULTI durante el mismo [ver Uso en Poblaciones Específicas (8.1)].
SECCIÓN NO CLASIFICADA SPL
Fabricado por Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio 101-8535, Japón
Distribuido y comercializado por Otsuka America Pharmaceutical, Inc., Rockville, MD 20850 EE. UU.
Comercializado por Lundbeck, Deerfield, IL 60015 EE. UU.
©2024, Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio 101-8535, Japón
Guía de medicación
| GUÍA DE MEDICAMENTO REXULTI ® (REX-ul-TE) (brexpiprazol) comprimidos, para uso oral |
|||
|---|---|---|---|
| Esta Guía de Medicamento ha sido aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. | Revisada: 5/2024 | ||
| ¿Cuál es la información más importante que debo saber sobre REXULTI? REXULTI puede producir efectos secundarios graves, incluidos:
|
|||
|
|
||
| Ver “¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de REXULTI?” para más información sobre los efectos secundarios. | |||
| ¿Qué es REXULTI? REXULTI es un medicamento recetado que se usa:
REXULTI no debe usarse como un tratamiento “según sea necesario” para la agitación que puede ocurrir con la demencia asociada a la enfermedad de Alzheimer. |
|||
| ¿Quién no debe tomar REXULTI? No tome REXULTI si usted es alérgico al brexpiprazol o a cualquiera de los ingredientes de REXULTI. Ver el final de esta Guía de Medicamento para una lista completa de los ingredientes de REXULTI. |
|||
Antes de tomar REXULTI, informe a su proveedor de atención médica sobre todas sus condiciones médicas, incluso si usted:
Informe a su proveedor de atención médica sobre todos los medicamentos que toma, incluyendo medicamentos recetados y de venta libre, vitaminas y suplementos herbales. |
|||
¿Cómo debo tomar REXULTI?
|
|||
¿Qué debo evitar mientras tomo REXULTI?
|
|||
| ¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de REXULTI? REXULTI puede causar efectos secundarios graves, que incluyen:
|
|||
|
|
||
|
|||
|
|
||
|
|||
Los efectos secundarios más comunes de REXULTI incluyen aumento de peso, somnolencia, mareos, síntomas de resfriado común e inquietud o sensación de que necesita moverse (acatisia). |
|||
¿Cómo debo almacenar REXULTI?
Mantenga REXULTI y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños. |
|||
| Información general sobre el uso seguro y eficaz de REXULTI. Los medicamentos a veces se recetan para fines distintos de los que se enumeran en una Guía de medicamentos. No use REXULTI para una afección para la que no fue recetado. No le dé REXULTI a otras personas, incluso si tienen los mismos síntomas que usted. Puede hacerles daño. Puede pedirle a su farmacéutico o proveedor de atención médica información sobre REXULTI que esté escrita para profesionales de la salud. |
|||
| ¿Cuáles son los ingredientes de REXULTI? Ingrediente activo: brexpiprazole Ingredientes inactivos: lactosa monohidratada, almidón de maíz, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, estearato de magnesio, hipromelosa y talco Para el color: dióxido de titanio, óxido de hierro y óxido ferroso férrico Fabricado por Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio 101-8535, Japón Distribuido y comercializado por Otsuka America Pharmaceutical, Inc., Rockville, MD 20850 EE. UU. Comercializado por Lundbeck, Deerfield, IL 60015 EE. UU. ©2024 Para obtener más información sobre REXULTI, visite www.REXULTI.com o llame al 1-800-441-6763. |
|||
PANEL DE EXHIBICIÓN PRINCIPAL – Etiqueta de frasco de tabletas de 0,25 mg
0.25 mg
30 Tabletas
NDC 59148-035-13
REXULTI®
brexpiprazole
tabletas
Rx only
Mantener fuera del alcance de los niños
ENTREGUE LA
GUÍA DEL MEDICAMENTO
ADJUNTA
A CADA PACIENTE
Otsuka
Lundbeck
PANEL PRINCIPAL DE EXHIBICIÓN – Botella de comprimidos de 0,25 mg Caja de cartón
0.25 mg
30 Tabletas
NDC 59148-035-13
REXULTI®
brexpiprazole
tabletas
Rx solamente
Mantener fuera del
alcance de los niños
ENTREGAR LA
GUÍA DE MEDICAMENTOS
A CADA PACIENTE
Otsuka
Lundbeck
PANEL DE VISUALIZACIÓN PRINCIPAL – Etiqueta de la botella del comprimido de 0,5 mg
0.5 mg
30 Tabletas
NDC 59148-036-13
REXULTI®
brexpiprazole
tablets
Rx only
Mantener fuera del alcance de los niños
ENTREGUE LA
GUÍA DEL MEDICAMENTO
ADJUNTA
A CADA PACIENTE
Otsuka
Lundbeck
PANEL DE VISUALIZACIÓN PRINCIPAL – Botella de tableta de 0,5 mg Cartón
0.5 mg
30 Tabletas
NDC 59148-036-13
REXULTI®
brexpiprazole
tabletas
Rx solamente
Mantener fuera del
alcance de los niños
ENTREGAR LA
GUÍA DE MEDICAMENTOS
A CADA PACIENTE
Otsuka
Lundbeck
PANEL DE VISUALIZACIÓN PRINCIPAL – Etiqueta de la botella de tabletas de 1 mg
1 mg
30 Tabletas
NDC 59148-037-13
REXULTI®
brexpiprazole
tabletas
Rx only
Mantener fuera del alcance de los niños
ENTREGUE LA
GUÍA DEL MEDICAMENTO
ADJUNTA A CADA
PACIENTE
Otsuka
Lundbeck
PANEL DE VISUALIZACIÓN PRINCIPAL – Botella de comprimidos de 1 mg Cartón
1 mg
30 Tabletas
NDC 59148-037-13
REXULTI®
brexpiprazole
tabletas
Rx solamente
Mantener fuera del
alcance de los niños
ENTREGAR LA
GUÍA DE MEDICAMENTOS
A CADA PACIENTE
Otsuka
Lundbeck
PANEL DE DISPLAY PRINCIPAL – Etiqueta de frasco de comprimidos de 2 mg
2 mg
30 Tabletas
NDC 59148-038-13
REXULTI®
brexpiprazole
tabletas
Rx solamente
Mantener fuera del alcance de los niños
ENTREGAR LA
GUÍA DE MEDICAMENTOS
A CADA PACIENTE
Otsuka
Lundbeck
PANEL DE PRESENTACIÓN PRINCIPAL – Botella de frasco de comprimidos de 2 mg
2 mg
30 Tabletas
NDC 59148-038-13
REXULTI®
brexpiprazole
tabletas
Rx only
Mantener fuera del
alcance de los niños
ENTREGUE LA
GUÍA DEL MEDICAMENTO
ADJUNTA A CADA
PACIENTE
Otsuka
Lundbeck
Panel principal de visualización – Etiqueta de frasco de 3 mg de tabletas
3 mg
30 Tabletas
NDC 59148-039-13
REXULTI®
brexpiprazole
tabletas
Rx solamente
Mantener fuera del alcance de los niños
ENTREGAR LA
GUÍA DE MEDICAMENTOS
A CADA PACIENTE
Otsuka
Lundbeck
PANEL PRINCIPAL DE PRESENTACIÓN – Botella de comprimidos de 3 mg Cartón
3 mg
30 Tabletas
NDC 59148-039-13
REXULTI®
brexpiprazole
tabletas
Rx solamente
Mantener fuera del
alcance de los niños
ENTREGAR LA
GUÍA DE MEDICAMENTOS
A CADA PACIENTE
Otsuka
Lundbeck
PANEL DE EXHIBICIÓN PRINCIPAL – etiqueta de botella de 4 mg de comprimido
4 mg
30 Tabletas
NDC 59148-040-13
REXULTI®
brexpiprazole
tabletas
Rx solamente
Mantener fuera del alcance de los niños
DISPENSE LA
GUÍA DE MEDICAMENTOS
ACOMPAÑANTE
A CADA PACIENTE
Otsuka
Lundbeck
PANEL DE VISUALIZACIÓN PRINCIPAL – Botella de tableta de 4 mg en caja de cartón
4 mg
30 Tabletas
NDC 59148-040-13
REXULTI®
brexpiprazole
tabletas
Rx only
Manténgase fuera del
alcance de los niños
DISPENSE LA
GUÍA DE MEDICAMENTOS
QUE ACOMPAÑA
A CADA PACIENTE
Otsuka
Lundbeck
