5.5 Depresión y Suicidabilidad

En ensayos clínicos en adultos en pacientes con narcolepsia (n=781), hubo dos suicidios y dos intentos de suicidio en pacientes tratados con Xyrem, incluidos tres pacientes con antecedentes de trastorno psiquiátrico depresivo. De los dos suicidios, un paciente usó Xyrem en combinación con otros medicamentos. Xyrem no estuvo involucrado en el segundo suicidio. Las reacciones adversas de depresión fueron reportadas por el 7% de los 781 pacientes tratados con Xyrem, con cuatro pacientes (<1%) que interrumpieron el tratamiento debido a la depresión. En la mayoría de los casos, no se requirió ningún cambio en el tratamiento con Xyrem.

En un ensayo controlado en adultos, con pacientes aleatorizados a dosis fijas de 3 g, 6 g o 9 g por noche de Xyrem o placebo, hubo un solo evento de depresión a la dosis de 3 g por noche. En otro ensayo controlado en adultos, con pacientes titulados desde una dosis inicial de 4.5 g por noche, las incidencias de depresión fueron 1 (1.7%), 1 (1.5%), 2 (3.2%) y 2 (3.6%) para las dosis de placebo, 4.5 g, 6 g y 9 g por noche, respectivamente.

En el ensayo clínico pediátrico en pacientes con narcolepsia (n=104), un paciente experimentó ideación suicida y dos pacientes reportaron depresión mientras tomaban Xyrem.

La aparición de depresión en pacientes tratados con Xyrem requiere una evaluación cuidadosa e inmediata. Los pacientes con antecedentes de enfermedad depresiva y/o intento de suicidio deben ser monitoreados cuidadosamente para detectar la aparición de síntomas depresivos mientras toman Xyrem.

5.6 Otras Reacciones Adversas Conductuales o Psiquiátricas

Durante los ensayos clínicos en adultos en pacientes con narcolepsia, el 3% de los 781 pacientes tratados con Xyrem experimentaron confusión, con una incidencia que generalmente aumenta con la dosis.

Menos del 1% de los pacientes interrumpieron el medicamento debido a la confusión. La confusión se reportó en todas las dosis recomendadas de 6 g a 9 g por noche. En un ensayo controlado en adultos donde los pacientes fueron aleatorizados a dosis diarias totales fijas de 3 g, 6 g o 9 g por noche o placebo, se demostró una relación dosis-respuesta para la confusión, con el 17% de los pacientes a 9 g por noche experimentando confusión. En todos los casos en ese ensayo controlado, la confusión se resolvió poco después de la interrupción del tratamiento. En el Ensayo 3 donde el oxibato de sodio se tituló desde una dosis inicial de 4.5 g por noche, hubo un solo evento de confusión en un paciente a la dosis de 9 g por noche. En la mayoría de los casos en todos los ensayos clínicos en adultos en pacientes con narcolepsia, la confusión se resolvió poco después de la interrupción de la dosificación o con el tratamiento continuo.

La ansiedad ocurrió en el 5.8% de los 874 pacientes que recibieron Xyrem en ensayos clínicos en adultos en otra población.

Otras reacciones neuropsiquiátricas reportadas en ensayos clínicos en adultos en pacientes con narcolepsia y en el entorno posterior a la comercialización incluyeron alucinaciones, paranoia, psicosis, agresión y agitación.

En el ensayo clínico pediátrico en pacientes con narcolepsia, se reportaron reacciones neuropsiquiátricas, incluida la psicosis aguda, la confusión y la ansiedad, mientras se tomaba Xyrem.

La aparición o el aumento en la ocurrencia de eventos conductuales o psiquiátricos en pacientes adultos y pediátricos que toman Xyrem debe ser monitoreado cuidadosamente.

5.7 Parasomnias

El sonambulismo, definido como un comportamiento confuso que ocurre por la noche y a veces asociado con deambular, se reportó en el 6% de los 781 pacientes con narcolepsia tratados con Xyrem en ensayos clínicos controlados en adultos y estudios abiertos a largo plazo, con <1% de los pacientes que interrumpieron el tratamiento debido al sonambulismo. Las tasas de sonambulismo fueron similares para los pacientes que tomaron placebo y los pacientes que tomaron Xyrem en ensayos clínicos controlados. No está claro si algunos o todos los episodios de sonambulismo reportados corresponden a verdadero sonambulismo, que es una parasomnia que ocurre durante el sueño no REM, o a cualquier otro trastorno médico específico. Se reportaron cinco casos de sonambulismo con posible lesión o lesión significativa durante un ensayo clínico de Xyrem en pacientes con narcolepsia.

Las parasomnias, incluido el sonambulismo, también se han reportado en el ensayo clínico pediátrico y en la experiencia posterior a la comercialización con Xyrem. Por lo tanto, los episodios de sonambulismo deben evaluarse completamente y deben considerarse intervenciones apropiadas.

5.8 Uso en Pacientes Sensibles a la Alta Ingesta de Sodio

Xyrem tiene un alto contenido de sal. En pacientes sensibles a la ingesta de sal (por ejemplo, aquellos con insuficiencia cardíaca, hipertensión o insuficiencia renal), considere la cantidad de ingesta diaria de sodio en cada dosis de Xyrem. La Tabla 3 proporciona el contenido aproximado de sodio por dosis de Xyrem.

Tabla 3
Contenido Aproximado de Sodio por Dosis Nocturna Total de Xyrem (g = gramos)

6.1 Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

Pacientes adultos

Xyrem se estudió en tres ensayos clínicos controlados con placebo (Ensayos N1, N3 y N4, descritos en las Secciones 14.1 y 14.2) en 611 pacientes con narcolepsia (398 sujetos tratados con Xyrem y 213 con placebo). Un total de 781 pacientes con narcolepsia fueron tratados con Xyrem en ensayos clínicos controlados y no controlados.

La sección 6.1 y la tabla 4 presentan reacciones adversas de tres ensayos controlados agrupados (N1, N3, N4) en pacientes con narcolepsia.

Reacciones adversas que llevaron a la interrupción del tratamiento:

De los 398 pacientes con narcolepsia tratados con Xyrem, el 10.3% de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas en comparación con el 2.8% de los pacientes que recibieron placebo. La reacción adversa más común que llevó a la interrupción del tratamiento fue la náusea (2.8%). La mayoría de las reacciones adversas que llevaron a la interrupción del tratamiento comenzaron durante las primeras semanas de tratamiento.

Reacciones adversas comúnmente observadas en ensayos clínicos controlados:

Las reacciones adversas más comunes (incidencia ≥5% y dos veces la tasa observada con placebo) en pacientes tratados con Xyrem fueron náuseas, mareos, vómitos, somnolencia, enuresis y temblores.

Reacciones adversas que ocurren con una incidencia del 2% o más:

La tabla 4 enumera las reacciones adversas que ocurrieron con una frecuencia del 2% o más en cualquier grupo de tratamiento para tres ensayos controlados y fueron más frecuentes en cualquier grupo de tratamiento con Xyrem que con placebo. Las reacciones adversas se resumen por dosis al inicio. Casi todos los pacientes en estos estudios iniciaron el tratamiento a 4.5 g por noche. En los pacientes que permanecieron en tratamiento, las reacciones adversas tendieron a ocurrir al principio y a disminuir con el tiempo.

Tabla 4

Reacciones adversas que ocurren en ≥2% de los pacientes adultos y con mayor frecuencia con Xyrem que con placebo en tres ensayos controlados (N1, N3, N4) por sistema corporal y dosis al inicio

Información de relación dosis-respuesta

En los ensayos clínicos en narcolepsia, se observó una relación dosis-respuesta para náuseas, vómitos, parestesia, desorientación, irritabilidad, trastorno de la atención, sensación de embriaguez, sonambulismo y enuresis. La incidencia de todas estas reacciones fue notablemente mayor a 9 g por noche.

En los ensayos controlados en narcolepsia, las interrupciones del tratamiento debido a reacciones adversas fueron mayores a dosis más altas de Xyrem.

Pacientes pediátricos (de 7 años de edad o más)

En el ensayo clínico pediátrico (Ensayo N5), 104 pacientes de 7 a 17 años (37 pacientes de 7 a 11 años; 67 pacientes de 12 a 17 años) con narcolepsia recibieron Xyrem durante un máximo de un año. Este estudio incluyó un período de continuación de seguridad de etiqueta abierta en el que los pacientes elegibles recibieron Xyrem durante un máximo de 2 años adicionales. La exposición media y máxima en todo el estudio fue de 371 y 987 días, respectivamente.

Reacciones adversas que llevaron a la interrupción del tratamiento

En el ensayo clínico pediátrico, 7 de 104 pacientes informaron reacciones adversas que llevaron a la retirada del estudio (alucinación, táctil; ideación suicida; disminución del peso; síndrome de apnea del sueño; labilidad afectiva; ira, ansiedad, depresión; y dolor de cabeza).

Reacciones adversas en el ensayo clínico pediátrico

Las reacciones adversas más comunes (≥5%) fueron náuseas (20%), enuresis (19%), vómitos (18%), dolor de cabeza (17%), disminución del peso (13%), disminución del apetito (9%), mareos (8%) y sonambulismo (6%).

Información adicional sobre la seguridad en pacientes pediátricos aparece en las siguientes secciones:

•

Depresión respiratoria y respiración alterada durante el sueño [ver Advertencias y precauciones (5.4)]

•

Depresión y suicidio [ver Advertencias y precauciones (5.5)]

•

Otras reacciones adversas conductuales o psiquiátricas [ver Advertencias y precauciones (5.6)]

•

Parasomnias [ver Advertencias y precauciones (5.7)]

El perfil general de reacciones adversas de Xyrem en el ensayo clínico pediátrico fue similar al observado en el programa de ensayos clínicos en adultos.

6.2 Experiencia postcomercialización

Las siguientes reacciones adversas se han identificado durante el uso posterior a la aprobación de Xyrem. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco:

 

artralgia, disminución del apetito, caída*, retención de líquidos, resaca, dolor de cabeza, hipersensibilidad, hipertensión, deterioro de la memoria, nicturia, ataque de pánico, visión borrosa y disminución del peso.

 

* La aparición repentina de sueño en pacientes que toman oxibato de sodio, incluso en posición de pie o al levantarse de la cama, ha provocado caídas complicadas por lesiones, en algunos casos que requieren hospitalización.

8.1 Embarazo

Resumen de Riesgos

No hay datos adecuados sobre el riesgo de desarrollo asociado con el uso de oxibato de sodio en mujeres embarazadas. La administración oral de oxibato de sodio a ratas embarazadas (150, 350 o 1,000 mg/kg/día) o conejos (300, 600 o 1,200 mg/kg/día) durante todo el período de organogénesis no produjo evidencia clara de toxicidad para el desarrollo; sin embargo, la administración oral a ratas durante todo el embarazo y la lactancia resultó en un aumento de las muertes fetales y una disminución de la viabilidad y el crecimiento postnatal de las crías, a una dosis clínicamente relevante [ver Datos].

En la población general de los EE. UU., el riesgo de fondo estimado de defectos de nacimiento mayores y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4% y del 15-20%, respectivamente. El riesgo de fondo de defectos de nacimiento mayores y aborto espontáneo para la población indicada es desconocido.

Consideraciones Clínicas

Trabajo de parto o parto

Xyrem no se ha estudiado en el trabajo de parto o el parto. En la anestesia obstétrica utilizando una formulación inyectable de oxibato de sodio, los recién nacidos tuvieron medidas cardiovasculares y respiratorias estables, pero estaban muy somnolientos, lo que provocó una ligera disminución en las puntuaciones de Apgar. Hubo una caída en la tasa de contracciones uterinas 20 minutos después de la inyección. La transferencia placentaria es rápida y el gamma-hidroxibutirato (GHB) se ha detectado en recién nacidos al nacer después de la administración intravenosa de GHB a las madres. Los efectos posteriores del oxibato de sodio sobre el crecimiento, el desarrollo y la maduración posteriores en humanos son desconocidos.

Datos

Datos de animales

La administración oral de oxibato de sodio a ratas embarazadas (150, 350 o 1,000 mg/kg/día) o conejos (300, 600 o 1,200 mg/kg/día) durante todo el período de organogénesis no produjo evidencia clara de toxicidad para el desarrollo. Las dosis más altas probadas en ratas y conejos fueron aproximadamente 1 y 3 veces, respectivamente, la dosis humana máxima recomendada (MRHD) de 9 g por noche sobre una base de superficie corporal (mg/m2).

La administración oral de oxibato de sodio (150, 350 o 1,000 mg/kg/día) a ratas durante todo el embarazo y la lactancia resultó en un aumento de las muertes fetales y una disminución de la viabilidad postnatal de las crías y el aumento de peso corporal a la dosis más alta probada. La dosis sin efecto para la toxicidad del desarrollo pre y postnatal en ratas es menor que la MRHD sobre una base de mg/m2.

8.2 Lactancia

Resumen de Riesgos

El GHB se excreta en la leche materna después de la administración oral de oxibato de sodio. No hay suficiente información sobre el riesgo para un lactante amamantado, y no hay suficiente información sobre la producción de leche en las madres lactantes. Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica de la madre de Xyrem y cualquier posible efecto adverso en el lactante amamantado por Xyrem o por la condición materna subyacente.

8.4 Uso Pediátrico

La seguridad y eficacia de Xyrem en el tratamiento de la cataplejía o la somnolencia diurna excesiva en pacientes pediátricos (de 7 años de edad o más) con narcolepsia se han establecido en un estudio doble ciego, controlado con placebo y de retirada aleatorizada [ver Reacciones adversas (6.1) y Estudios clínicos (14.3)].

En el ensayo clínico pediátrico con administración de Xyrem en pacientes con narcolepsia, se han reportado reacciones adversas graves de apnea central del sueño y desaturación de oxígeno documentadas mediante evaluación polisomnográfica; depresión; ideación suicida; reacciones neuropsiquiátricas que incluyen psicosis aguda, confusión y ansiedad; y parasomnias, incluyendo sonambulismo [ver Advertencias y precauciones (5.4, 5.5, 5.6, 5.7) y Reacciones adversas (6.1)].

La seguridad y eficacia de Xyrem en pacientes pediátricos menores de 7 años no se han establecido.

Datos de toxicidad en animales juveniles

En un estudio en el que se administró oxibato de sodio (0, 100, 300 o 900 mg/kg/día) por vía oral a ratas durante el período juvenil de desarrollo (días 21 a 90 posnatales), se observó mortalidad a las dos dosis más altas probadas. Las muertes ocurrieron durante la primera semana de dosificación y se asociaron con signos clínicos (incluida la disminución de la actividad y la frecuencia respiratoria) consistentes con los efectos farmacológicos del fármaco. Se observó una reducción del aumento de peso corporal en machos y hembras y un retraso en la maduración sexual en machos a la dosis más alta probada. La dosis sin efecto para los efectos adversos en ratas juveniles se asocia con exposiciones plasmáticas (AUC) menores que las de la dosis humana máxima recomendada (9 g/noche).

8.5 Uso Geriátrico

Los estudios clínicos de Xyrem en pacientes con narcolepsia no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. En ensayos controlados en otra población, 39 (5%) de 874 pacientes tenían 65 años o más. Las interrupciones del tratamiento debido a reacciones adversas aumentaron en los ancianos en comparación con los adultos más jóvenes (21% vs. 19%). La frecuencia de los dolores de cabeza aumentó marcadamente en los ancianos (39% vs. 19%). Las reacciones adversas más comunes fueron similares en ambas categorías de edad. En general, la selección de la dosis para un paciente anciano debe ser cautelosa, comenzando generalmente en el extremo inferior del rango de dosificación, lo que refleja la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y de enfermedades concomitantes u otra terapia farmacológica.

8.6 Insuficiencia Hepática

Debido a un aumento en la exposición a Xyrem, la dosis inicial debe reducirse a la mitad en pacientes con insuficiencia hepática [ver Dosificación y administración (2.4) y Farmacología clínica (12.3)].

9.1 Sustancia Controlada

Xyrem es una sustancia controlada de la Lista III bajo la Ley Federal de Sustancias Controladas. El uso no médico de Xyrem podría conllevar sanciones evaluadas bajo los controles de la Lista I más estrictos.

9.2 Abuso

Xyrem (oxibato sódico), la sal sódica del GHB, produce efectos en el sistema nervioso central dependientes de la dosis, incluidos efectos hipnóticos y de refuerzo subjetivo positivos. El inicio del efecto es rápido, lo que aumenta su potencial de abuso o mal uso.

El abuso de drogas es el uso intencional no terapéutico de un producto o sustancia farmacéutica, incluso una sola vez, por sus efectos psicológicos o fisiológicos deseables. El mal uso es el uso intencional, con fines terapéuticos, de un fármaco por un individuo de una manera diferente a la prescrita por un profesional sanitario o para quien no fue prescrito. El mal uso y el abuso de drogas pueden ocurrir con o sin progresión a la adicción. La adicción a las drogas es un conjunto de fenómenos conductuales, cognitivos y fisiológicos que pueden incluir un fuerte deseo de tomar la droga, dificultades para controlar el consumo de drogas (por ejemplo, continuar consumiendo drogas a pesar de las consecuencias dañinas, dar una prioridad más alta al consumo de drogas que a otras actividades y obligaciones), y posible tolerancia o dependencia física.

El inicio rápido de la sedación, junto con las características amnésicas del GHB, particularmente cuando se combina con alcohol, ha demostrado ser peligroso para el usuario voluntario e involuntario (por ejemplo, víctima de agresión).

El GHB ilícito se abusa en entornos sociales principalmente por adultos jóvenes. Algunas de las dosis que se estima que se abusan están en un rango de dosificación similar al que se utiliza para el tratamiento de pacientes con cataplejía. El GHB tiene algunas similitudes con el etanol en un rango de dosis limitado, y también se ha informado de cierta tolerancia cruzada con el etanol. Se han notificado casos de dependencia grave y deseo intenso de GHB cuando el fármaco se toma durante todo el día. Los patrones de abuso que indican dependencia incluyen: 1) el uso de dosis cada vez más grandes, 2) aumento de la frecuencia de uso, y 3) uso continuado a pesar de las consecuencias adversas.

Debido a que se ha informado de uso ilícito y abuso de GHB, los médicos deben evaluar cuidadosamente a los pacientes para detectar antecedentes de abuso de drogas y seguir de cerca a estos pacientes, observándolos en busca de signos de mal uso o abuso de GHB (por ejemplo, aumento del tamaño o la frecuencia de la dosificación, comportamiento de búsqueda de drogas, cataplejía fingida). Deseche Xyrem de acuerdo con las regulaciones estatales y federales. Es seguro desechar Xyrem por el desagüe sanitario.

9.3 Dependencia

La dependencia física es un estado que se desarrolla como resultado de la adaptación fisiológica en respuesta al uso repetido de drogas, que se manifiesta por signos y síntomas de abstinencia después de la interrupción abrupta o una reducción significativa de la dosis de un fármaco. Ha habido informes de casos de abstinencia, que van de leves a graves, después de la interrupción del uso ilícito de GHB en dosis repetidas frecuentes (18 g a 250 g por día) en exceso del rango de dosificación recomendado. Los signos y síntomas de abstinencia de GHB después de la interrupción abrupta incluyeron insomnio, inquietud, ansiedad, psicosis, letargo, náuseas, temblores, sudoración, calambres musculares, taquicardia, dolor de cabeza, mareos, fatiga y somnolencia de rebote, confusión y, particularmente en el caso de la abstinencia grave, alucinaciones visuales, agitación y delirio. Estos síntomas generalmente disminuyeron en 3 a 14 días. En casos de abstinencia grave, puede ser necesaria la hospitalización. Los efectos de la interrupción de Xyrem no se han evaluado sistemáticamente en ensayos clínicos controlados. En la experiencia de los ensayos clínicos con Xyrem en pacientes con narcolepsia/cataplejía a las dosis recomendadas, dos pacientes informaron ansiedad y uno informó insomnio después de la interrupción abrupta al final del ensayo clínico; en los dos pacientes con ansiedad, la frecuencia de la cataplejía había aumentado marcadamente al mismo tiempo.

Tolerancia

La tolerancia es un estado fisiológico caracterizado por una respuesta reducida a un fármaco después de la administración repetida (es decir, se requiere una dosis más alta de un fármaco para producir el mismo efecto que se obtuvo una vez con una dosis más baja). La tolerancia a Xyrem no se ha estudiado sistemáticamente en ensayos clínicos controlados. Ha habido algunos informes de casos de síntomas de tolerancia que se desarrollan después del uso ilícito en dosis muy superiores al régimen de dosificación recomendado de Xyrem. Los estudios clínicos de oxibato sódico en el tratamiento de la abstinencia alcohólica sugieren una posible tolerancia cruzada con el alcohol. La seguridad y eficacia de Xyrem en el tratamiento de la abstinencia alcohólica no se han establecido.

10.1 Experiencia humana

La información sobre sobredosis con Xyrem se deriva en gran medida de informes en la literatura médica que describen síntomas y signos en personas que han ingerido GHB ilícitamente. En estas circunstancias, la coingestión de otras drogas y alcohol era común y pudo haber influido en la presentación y gravedad de las manifestaciones clínicas de la sobredosis.

En los ensayos clínicos en adultos se informaron dos casos de sobredosis con Xyrem. En el primer caso, una dosis estimada de 150 g, más de 15 veces la dosis máxima recomendada, causó que un paciente estuviera sin respuesta con breves períodos de apnea y fuera incontinente de orina y heces. Esta persona se recuperó sin secuelas. En el segundo caso, se informó de un fallecimiento después de una sobredosis múltiple de drogas que consistía en Xyrem y numerosas otras drogas.

10.2 Signos y síntomas

La información sobre los signos y síntomas asociados con la sobredosis de Xyrem se deriva de informes sobre el uso ilícito de GHB. La presentación del paciente después de una sobredosis está influenciada por la dosis ingerida, el tiempo transcurrido desde la ingestión, la coingestión de otras drogas y alcohol, y el estado de alimentación (alimentado o en ayunas). Los pacientes han mostrado diferentes grados de depresión de la conciencia que pueden fluctuar rápidamente entre un estado confusional, agitado y combativo con ataxia y coma. Se ha observado vómitos (incluso cuando está obnubilado), diaforesis, dolor de cabeza y habilidades psicomotoras deterioradas. No se han descrito cambios pupilares típicos para ayudar en el diagnóstico; la reactividad pupilar a la luz se mantiene. Se ha informado de visión borrosa. Se ha observado un aumento en la profundidad del coma y acidosis a dosis más altas. Se han informado mioclonías y convulsiones tónico-clónicas. La respiración puede no verse afectada o puede comprometerse en cuanto a ritmo y profundidad. Se ha observado respiración de Cheyne-Stokes y apnea. La bradicardia y la hipotermia pueden acompañar la inconsciencia, así como la hipotonía muscular, pero los reflejos tendinosos permanecen intactos.

10.3 Tratamiento recomendado de la sobredosis

Se debe instituir de inmediato un cuidado sintomático y de apoyo general, y se puede considerar la descontaminación gástrica si se sospecha la coingestión de otras sustancias. Debido a que los vómitos pueden ocurrir en presencia de obnubilación, puede ser necesario adoptar una postura adecuada (posición lateral izquierda) y proteger las vías respiratorias mediante intubación. Aunque el reflejo nauseoso puede estar ausente en pacientes profundamente comatosos, incluso los pacientes inconscientes pueden volverse combativos ante la intubación, por lo que se debe considerar la inducción rápida de secuencia (sin el uso de sedantes). Se deben controlar de cerca los signos vitales y la conciencia. La bradicardia informada con sobredosis de GHB ha respondido a la administración intravenosa de atropina. No se puede esperar una reversión de los efectos depresores centrales de Xyrem mediante la administración de naloxona o flumazenilo. El uso de hemodiálisis y otras formas de eliminación extracorpórea del fármaco no se ha estudiado en casos de sobredosis de GHB, pero se ha informado en casos de acidosis asociada con ingestas de GHB de 125 g o más; sin embargo, debido al metabolismo rápido del oxibato de sodio, estas medidas pueden no ser necesarias.

10.4 Centro de Control de Envenenamientos

Al igual que en el manejo de todos los casos de sobredosis de medicamentos, se debe considerar la posibilidad de ingestión de múltiples fármacos. Se recomienda al proveedor de atención médica que recoja muestras de orina y sangre para un análisis toxicológico de rutina y que consulte con un centro regional de control de envenenamientos (1-800-222-1222) para obtener recomendaciones de tratamiento actuales.

12.1 Mecanismo de acción

Xyrem es un depresor del SNC. El mecanismo de acción de Xyrem en el tratamiento de la narcolepsia es desconocido. El oxibato sódico es la sal sodada del ácido gamma-hidroxibutírico (GHB), un compuesto endógeno y metabolito del neurotransmisor GABA. Se plantea que los efectos terapéuticos de Xyrem en la cataplejia y la somnolencia diurna excesiva se median a través de las acciones de GABAB en neuronas noradrenérgicas y dopaminérgicas, así como en neuronas talámicas y corticoespinales.

12.2 Farmacocinética

La farmacocinética del GHB es no lineal y es similar después de tomas individuales o repetidas de Xyrem.

Absorción

Después de la administración oral de Xyrem, el GHB se absorbe rápidamente en el rango clínico de dosis, con una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente un 88%. Las concentraciones plasmáticas medias en pico (Cmax) tras la administración de cada una de las dos dosis de 2.25 g dadas en condiciones de ayuno con un intervalo de 4 horas fueron similares. El tiempo medio al punto plasmático pico (Tmax) osciló entre 0.5 y 1.25 horas. Después de la administración oral de Xyrem, los niveles plasmáticos de GHB aumentaron más que proporcionalmente a la dosis, con un aumento de 3.7‐veces en los niveles sanguíneos cuando la dosis diaria total se duplica de 4.5 g a 9 g. No se han estudiado dosis únicas superiores a 4.5 g.

Efecto de los alimentos

La administración de Xyrem inmediatamente después de una comida alta en grasa resultó en una absorción retardada (Tmax promedio aumentado de 0.75 hr a 2 hr) y una reducción en Cmax del GHB en un promedio del 59% y de la exposición sistémica (AUC) en un 37%.

Distribución

El GHB es un compuesto hidrofílico con un volumen aparente de distribución promediando 190 mL/kg a 384 mL/kg. En concentraciones de GHB que varían de 3 mcg/mL a 300 mcg/mL, menos del 1% se une a las proteínas plasmáticas.

Eliminación

Metabolismo

Estudios en animales indican que el metabolismo es la vía principal de eliminación del GHB, produciendo dióxido de carbono y agua a través del ciclo tricarboxílico (ciclo de Krebs) y secundariamente por beta-oxidación. La vía principal implica una enzima ligada a NADP+ citosólica, el dehidrogenasa de GHB, que cataliza la conversión de GHB a semialdehído succínico, que luego se biotransforma en ácido succínico por la enzima semialdehído succínico deshidrogenasa. El ácido succínico entra en el ciclo de Krebs donde se metaboliza a dióxido de carbono y agua. Una segunda enzima oxidorreductasa mitocondrial, una transhidrogenasa, también cataliza la conversión al semialdehído succínico en presencia de α-cetoglutarato. Una vía alternativa de biotransformación implica β-oxidación a través del 3,4-dihidroxibutirato a dióxido de carbono y agua. No se han identificado metabolitos activos.

Excreción

La depuración del GHB se realiza casi exclusivamente por biotransformación a dióxido de carbono, que luego se elimina por espiración. En promedio, menos del 5% de la droga sin cambiar aparece en la orina humana en un plazo de 6 a 8 horas después de la dosificación. La excreción fecal es insignificante. El GHB tiene una vida media de eliminación de 0.5 a 1 hora.

•

Divalproex sódico: La coadministración de Xyrem (6 g por día en dos dosis iguales de 3 gramos administradas con cuatro horas de diferencia) con divalproex sódico (ácido valproico, 1250 mg por día) aumentó la exposición sistémica media a GHB, como lo demuestra el AUC, en aproximadamente un 25% (rango de relación AUC de 0,8 a 1,7), mientras que la Cmax fue comparable. La coadministración no pareció afectar la farmacocinética del ácido valproico. Se observó un mayor deterioro en algunas pruebas de atención y memoria de trabajo con la coadministración de ambos fármacos que con cualquiera de los fármacos por separado [ver Interacciones medicamentosas (7.2) y Dosis y administración (2.5)].

•

Diclofenaco: La coadministración de Xyrem (6 g por día en dos dosis iguales de 3 gramos administradas con cuatro horas de diferencia) con diclofenaco (50 mg/dosis dos veces al día) no mostró diferencias significativas en la exposición sistémica a GHB. La coadministración no pareció afectar la farmacocinética del diclofenaco.

•

Ibuprofeno: La coadministración de Xyrem (6 g por día en dos dosis iguales de 3 gramos administradas con cuatro horas de diferencia) con ibuprofeno (800 mg/dosis cuatro veces al día, también administradas con cuatro horas de diferencia) dio como resultado una exposición sistémica comparable a GHB, como lo demuestran los valores de Cmax y AUC plasmáticos. La coadministración no afectó la farmacocinética del ibuprofeno.

Los estudios de interacción medicamentosa en adultos sanos no demostraron interacciones farmacocinéticas entre Xyrem y clorhidrato de protriptilina, tartrato de zolpidem y modafinilo. Además, no hubo interacciones farmacocinéticas con el inhibidor de la alcohol deshidrogenasa fomepizol. Sin embargo, no se pueden descartar las interacciones farmacodinámicas con estos fármacos. La alteración del pH gástrico con omeprazol no produjo ningún cambio significativo en la farmacocinética de GHB. Además, los estudios de interacción medicamentosa en adultos sanos no demostraron interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas clínicamente significativas entre Xyrem y duloxetina HCl.

14.3 Cataplexia y Somnolencia Diurna Excesiva en Narcolepsia Pediátrica

La eficacia de Xyrem en el tratamiento de la cataplexia y la somnolencia diurna excesiva en pacientes pediátricos de 7 años de edad o mayores con narcolepsia se estableció en un estudio de retirada aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (Ensayo N5) (NCT02221869). El estudio se llevó a cabo en 106 pacientes pediátricos (edad mediana: 12 años; rango: 7 a 17 años) con un historial de base de al menos 14 ataques de cataplexia en un período típico de 2 semanas antes de cualquier tratamiento para los síntomas de la narcolepsia. De los 106 pacientes, 2 no recibieron el fármaco del estudio y 63 pacientes fueron aleatorizados 1:1 a continuar el tratamiento con Xyrem o a placebo. La aleatorización al placebo se detuvo temprano ya que el criterio de eficacia se cumplió en el análisis intermedio preplanificado.

Los pacientes ingresaron al estudio tomando una dosis estable de Xyrem o eran Xyrem-naïve. Los estimulantes del SNC estaban permitidos al ingreso, y aproximadamente el 50% de los pacientes usaron una dosis estable de estimulante durante los períodos de dosis estable y doble ciego. Los pacientes Xyrem-naïve fueron iniciados y titulados en función del peso corporal durante un período de hasta 10 semanas. La dosis total nocturna se administró en dos dosis divididas, con la primera dosis administrada por la noche y la segunda administrada de 2,5 a 4 horas después [ver Dosificación y Administración (2.2)]. Una vez que se logró una dosis estable de Xyrem, estos pacientes ingresaron al período de dosis estable de 2 semanas; los pacientes que tomaban una dosis estable de Xyrem al ingreso al estudio continuaron tomando esta dosis durante 3 semanas, antes de la aleatorización. La eficacia se estableció en dosis que van de 3 g a 9 g de Xyrem por noche.

La medida principal de eficacia fue el cambio en la frecuencia de los ataques de cataplexia. Además, se evaluó el cambio en la gravedad de la cataplexia con la Impresión Global Clínica de Cambio para la gravedad de la cataplexia [ver Estudios Clínicos (14.2) para la descripción de la escala]. La eficacia de Xyrem en el tratamiento de la somnolencia diurna excesiva en pacientes pediátricos con narcolepsia se evaluó con el cambio en la puntuación de la Escala de Somnolencia de Epworth (Niños y Adolescentes). La Escala de Somnolencia de Epworth (Niños y Adolescentes) es una versión modificada de la escala utilizada en los ensayos clínicos para adultos descritos anteriormente [ver Estudios Clínicos (14.2) para la descripción y la puntuación]. El cambio general en la condición de la narcolepsia se evaluó mediante la Impresión Global Clínica de Cambio para la narcolepsia en general. La eficacia se evaluó durante o al final del período de tratamiento doble ciego de 2 semanas, en relación con las últimas 2 semanas o al final del período de dosis estable (ver Tablas 9 y 10).

Los pacientes pediátricos que tomaban dosis estables de Xyrem que fueron retirados del tratamiento con Xyrem y aleatorizados a placebo durante el período de tratamiento doble ciego experimentaron un aumento estadísticamente significativo en los ataques de cataplexia semanales en comparación con los pacientes que fueron aleatorizados a continuar el tratamiento con Xyrem. Los pacientes aleatorizados a recibir placebo durante el período de tratamiento doble ciego experimentaron un empeoramiento estadísticamente significativo de la EDS en comparación con los pacientes aleatorizados a continuar recibiendo Xyrem (ver Tabla 9).

Tabla 9
Número de ataques de cataplexia semanales y puntuación de la Escala de Somnolencia de Epworth (Niños y Adolescentes) (Ensayo N5)

Grupo de tratamiento	Línea de base*,†	Período de tratamiento doble ciego‡,§	Cambio mediano desde la línea de base	Comparación con placebo (valor p¶)
Número mediano de ataques de cataplexia (ataques/semana)
Placebo (n=32)	4.7	21.3	12.7	–
Xyrem (n=31)	3.5	3.8	0.3	<0.0001
Puntuación mediana de la Escala de Somnolencia de Epworth (Niños y Adolescentes)
Placebo (n=31**)	11	12	3	–
Xyrem (n=30**)	8	9	0	0.0004

* Para el número semanal de ataques de cataplejía, el valor basal se calcula a partir de los últimos 14 días del período de dosis estable.
† Para la puntuación de la Escala de Somnolencia de Epworth, el valor basal se recopila al final del período de dosis estable.
‡ El número semanal de ataques de cataplejía se calcula a partir de todos los días dentro del período de tratamiento doble ciego.
§ Para la Escala de Somnolencia de Epworth, el valor se recopila al final del período de tratamiento doble ciego.
¶ Valor p del análisis de covarianza (ANCOVA) basado en rangos con el tratamiento como factor y el valor basal de rango como covariable.
** Un paciente en cada uno de los grupos de tratamiento no tenía puntuación ESS basal disponible y no se incluyó en este análisis.

Los pacientes aleatorizados para recibir placebo durante el período de tratamiento doble ciego experimentaron un empeoramiento estadísticamente significativo de la gravedad de la cataplejía y la narcolepsia en general según la evaluación del clínico en comparación con los pacientes aleatorizados para continuar recibiendo Xyrem (ver Tabla 10).

Tabla 10
Impresión Clínica Global de Cambio (CGIc) para la gravedad de la cataplejía y la narcolepsia en general (Ensayo N5)

Empeoró, %†	CGIc Gravedad de la cataplejía*		CGIc Narcolepsia en general*
	Placebo (n=32)	Xyrem (n=29) ‡	Placebo (n=32)	Xyrem (n=29) ‡
Mucho peor o mucho peor	66%	17%	59%	10%
Valor p§	0.0001		<0.0001

* Las respuestas indican un cambio en la gravedad o los síntomas en relación con la recepción del tratamiento con Xyrem en el momento basal.
† Porcentajes basados en el número total de valores observados.
‡ Dos pacientes aleatorizados a Xyrem no completaron las evaluaciones CGIc y fueron excluidos del análisis.
§ Valor p de la prueba de chi-cuadrado de Pearson.

16 FORMA DE SUMINISTRO/ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN

16.1 Cómo se suministra

Xyrem es una solución oral clara a ligeramente opalescente. Cada receta incluye una botella de Xyrem con un adaptador de botella presionado adjunto, un dispositivo de medición oral (jeringa de plástico) y una Guía de medicación. La farmacia proporciona dos recipientes vacíos con tapas a prueba de niños con cada envío de Xyrem.

Cada botella ámbar contiene solución oral de Xyrem a una concentración de 0,5 g por mL (0,5 g/mL de oxibato de sodio equivalente a 0,413 g/mL de oxibato) y tiene un tapón a prueba de niños.

Una botella de 180 mL                                               NDC 68727-100-01

16.2 Almacenamiento

Manténgase fuera del alcance de los niños.

Xyrem debe almacenarse a 25°C (77°F); se permiten desviaciones a 15°C a 30°C (59°F a 86°F) (véase Temperatura controlada de la habitación de USP).

Distribuya en recipientes herméticos.

Las soluciones preparadas después de la dilución deben consumirse en un plazo de 24 horas.

16.3 Manipulación y eliminación

Xyrem es un medicamento de Clase III bajo la Ley de Sustancias Controladas. Xyrem debe manejarse de acuerdo con las regulaciones estatales y federales. Es seguro desechar Xyrem por el desagüe sanitario.

17 INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE

Aconseje al paciente y/o cuidador que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (Guía de medicamentos e Instrucciones de uso).

Depresión del sistema nervioso central

Informe a los pacientes y/o cuidadores que Xyrem puede causar depresión del sistema nervioso central, incluyendo depresión respiratoria, hipotensión, sedación profunda, síncope y muerte. Indique a los pacientes que no participen en actividades que requieran alerta mental o coordinación motora, incluyendo el manejo de maquinaria peligrosa, durante al menos 6 horas después de tomar Xyrem. Indique a los pacientes y/o sus cuidadores que informen a sus proveedores de atención médica de todos los medicamentos que toman [ver Advertencias y precauciones (5.1)].

Abuso y mal uso

Informe a los pacientes y/o cuidadores que el ingrediente activo de Xyrem es gamma-hidroxibutirato (GHB), que está asociado con reacciones adversas graves con el uso ilícito y el abuso [ver Advertencias y precauciones (5.2)].

XYWAV y XYREM REMS

Xyrem está disponible solo a través de un programa restringido llamado XYWAV y XYREM REMS [ver Advertencias y precauciones (5.3)]. Informe al paciente y/o cuidador de los siguientes requisitos notables:

•

Xyrem se dispensa solo por la farmacia central

•

Xyrem se dispensará y enviará solo a pacientes inscritos en XYWAV y XYREM REMS

Xyrem está disponible solo en la farmacia central que participa en el programa. Por lo tanto, proporcione a los pacientes y/o cuidadores el número de teléfono y el sitio web para obtener información sobre cómo obtener el producto.

Alcohol o hipnóticos sedantes

Aconseje a los pacientes y/o cuidadores que el alcohol y otros hipnóticos sedantes no deben tomarse con Xyrem [ver Contraindicaciones (4)].

Sedación

Informe a los pacientes y/o cuidadores que es probable que el paciente se duerma rápidamente después de tomar Xyrem (a menudo dentro de 5 y generalmente dentro de 15 minutos), pero el tiempo que tarda en dormirse puede variar de una noche a otra. La aparición repentina del sueño, incluso en posición de pie o al levantarse de la cama, ha provocado caídas complicadas por lesiones, en algunos casos que requieren hospitalización [ver Reacciones adversas (6.2)]. Indique a los pacientes y/o cuidadores que el paciente debe permanecer en la cama después de la ingestión de la primera y segunda dosis nocturnas. Indique a los pacientes y/o cuidadores que el paciente no debe tomar su segunda dosis nocturna hasta 2.5 a 4 horas después de la primera dosis [ver Dosificación y administración (2.3)].

Efectos de los alimentos en Xyrem

Informe a los pacientes y/o cuidadores que la primera dosis nocturna debe tomarse al menos 2 horas después de comer.

Depresión respiratoria y respiración desordenada durante el sueño

Informe a los pacientes que Xyrem puede afectar el impulso respiratorio, especialmente en pacientes con función respiratoria comprometida, y puede causar apnea [ver Advertencias y precauciones (5.4)].

Depresión y suicidio

Indique a los pacientes y/o cuidadores que se pongan en contacto con un proveedor de atención médica de inmediato si el paciente desarrolla estado de ánimo depresivo, interés o placer notablemente disminuido en las actividades habituales, cambio significativo en el peso y/o el apetito, agitación o retardo psicomotor, aumento de la fatiga, sentimientos de culpa o inutilidad, pensamiento lento o concentración deteriorada, o ideación suicida [ver Advertencias y precauciones (5.5)].

Otras reacciones adversas conductuales o psiquiátricas

Informe a los pacientes y/o cuidadores que Xyrem puede causar reacciones adversas conductuales o psiquiátricas, incluyendo confusión, ansiedad y psicosis. Indíqueles que notifiquen a su proveedor de atención médica si ocurre alguno de estos tipos de síntomas [ver Advertencias y precauciones (5.6)].

Sonambulismo

Indique a los pacientes y/o cuidadores que Xyrem se ha asociado con sonambulismo y otros comportamientos durante el sueño, y que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica si esto ocurre [ver Advertencias y precauciones (5.7)].

Consumo de sodio

Indique a los pacientes y/o cuidadores que Xyrem contiene una cantidad significativa de sodio y los pacientes que son sensibles a la ingesta de sodio (por ejemplo, aquellos con insuficiencia cardíaca, hipertensión o insuficiencia renal) deben limitar su ingesta de sodio [ver Advertencias y precauciones (5.8)].

Distribuido por:

Jazz Pharmaceuticals, Inc.
Palo Alto, CA 94304

Protegido por las patentes de EE. UU. Nos. 8,772,306; 9,050,302; 9,486,426; 10,213,400; 10,864,181; y 11,253,494.

Guía de medicación

GUÍA DEL MEDICAMENTO XYREM® (ZĪE-rem) (solución de oxibato sódico) solución oral, CIII

Lea esta Guía del Medicamento cuidadosamente antes de comenzar a tomar XYREM usted o su hijo, y cada vez que reciba o su hijo reciba una nueva receta. Puede haber nueva información. Esta información no reemplaza hablar con su médico sobre su condición médica o tratamiento, o la de su hijo.

¿Cuál es la información más importante que debo saber sobre XYREM? • XYREM es un depresor del sistema nervioso central (SNC). Tomar XYREM con otros depresores del SNC, como los medicamentos que se usan para que usted o su hijo se duerman, incluidos los analgésicos opioides, las benzodiazepinas, los antidepresivos sedantes, los antipsicóticos, los medicamentos antiepilépticos sedantes, los anestésicos generales, los relajantes musculares, el alcohol o las drogas ilegales, puede causar problemas médicos graves, que incluyen: o dificultad para respirar (depresión respiratoria) o presión arterial baja (hipotensión) o cambios en el estado de alerta (somnolencia) o desmayo (síncope) o muerte           Pregúntele a su médico si no está seguro de si usted o su hijo están tomando algún medicamento de la lista anterior. • XYREM es una sustancia controlada federal (CIII). El ingrediente activo de XYREM es una forma de gamma-hidroxibutirato (GHB) que también es una sustancia controlada federal (CI). El abuso de GHB ilegal, ya sea solo o con otros depresores del SNC, puede causar problemas médicos graves, que incluyen: o convulsión o dificultad para respirar (depresión respiratoria) o cambios en el estado de alerta (somnolencia) o coma o muerte           Llame a su médico de inmediato si usted o su hijo tienen alguno de estos efectos secundarios graves. • Cualquier persona que tome XYREM no debe hacer nada que requiera que esté completamente despierto o que sea peligroso, como conducir un automóvil, usar maquinaria pesada o volar un avión, durante al menos 6 horas después de tomar XYREM. Esas actividades no deben realizarse hasta que sepa cómo XYREM le afecta a usted o a su hijo. • Mantenga XYREM en un lugar seguro para evitar el abuso y el mal uso. Vender o regalar XYREM puede dañar a otros y es ilegal. Dígale a su médico si alguna vez ha abusado o ha sido dependiente del alcohol, los medicamentos recetados o las drogas ilegales. • Debido al riesgo de depresión del SNC, abuso y mal uso, XYREM solo está disponible con receta médica y se despacha a través de la farmacia central en el REMS de XYWAV y XYREM. Usted o su hijo deben estar inscritos en el REMS de XYWAV y XYREM para recibir XYREM. Para obtener información sobre cómo recibir XYREM, visite www.XYWAVXYREMREMS.COM. Antes de que usted o su hijo reciban XYREM, su médico o farmacéutico se asegurará de que usted comprenda cómo tomar XYREM de forma segura y eficaz. Si tiene alguna pregunta sobre XYREM, consulte a su médico o llame al REMS de XYWAV y XYREM al 1-866-997-3688.

¿Qué es XYREM? XYREM es un medicamento recetado que se usa para tratar los siguientes síntomas en personas de 7 años de edad o mayores con narcolepsia: • inicio repentino de debilidad o parálisis muscular (cataplejía), o • somnolencia excesiva diurna (SED) No se sabe si XYREM es seguro y eficaz en niños menores de 7 años.

No tome XYREM si usted o su hijo: • toma otros medicamentos para dormir o sedantes (medicamentos que causan somnolencia) • bebe alcohol • tiene un problema raro llamado deficiencia de succinato semialdehído deshidrogenasa

Antes de tomar XYREM, informe a su médico sobre todas las condiciones médicas, incluso si usted o su hijo: • tiene antecedentes de abuso de drogas • tiene períodos cortos de no respirar mientras duerme (apnea del sueño) • tiene dificultad para respirar o tiene problemas pulmonares. Usted o su hijo pueden tener una mayor probabilidad de tener problemas respiratorios graves al tomar XYREM. • tiene o ha tenido depresión o ha intentado hacerse daño a sí mismo o a sí mismo. Usted o su hijo deben ser vigilados cuidadosamente para detectar nuevos síntomas de depresión. • tiene o ha tenido problemas de comportamiento u otros problemas psiquiátricos como: o ansiedad o sentirse más sospechoso (paranoia) o actuar agresivo o ver u oír cosas que no son reales (alucinaciones) o estar fuera de contacto con la realidad (psicosis) o agitación • tiene problemas hepáticos • está en una dieta restringida en sal. XYREM contiene mucha sodio (sal) y puede no ser adecuado para usted o su hijo. • tiene presión arterial alta • tiene insuficiencia cardíaca • tiene problemas renales • está embarazada o planea quedar embarazada. No se sabe si XYREM puede dañar a su bebé nonato. • está amamantando o planea amamantar. XYREM pasa a la leche materna. Usted y su médico deben decidir si usted o su hijo tomarán XYREM o amamantarán.        Informe a su médico sobre todos los medicamentos que toma usted o su hijo, incluidos los medicamentos recetados y de venta libre, las vitaminas y los suplementos herbales. Especialmente, dígale a su médico si usted o su hijo toman otros medicamentos para ayudarlo a dormir (sedantes). Conozca los medicamentos que toma usted o su hijo. Mantenga una lista de ellos para mostrársela a su médico y farmacéutico cuando reciba o su hijo reciba un nuevo medicamento.

¿Cómo debo tomar o administrar XYREM? • Lea las Instrucciones de uso al final de esta Guía de medicamentos para obtener instrucciones detalladas sobre cómo tomar XYREM. • Tome o administre XYREM exactamente como su médico le indique que lo tome o lo administre. • XYREM puede causar dependencia física y antojo del medicamento cuando no se toma como se indica. • Nunca cambie la dosis de XYREM sin hablar con su médico. • XYREM puede causar sueño muy rápidamente sin sentirse somnoliento. Algunas personas se quedan dormidas en 5 minutos y la mayoría se queda dormida en 15 minutos. El tiempo que tarda en quedarse dormido puede ser diferente de una noche a otra. • Quedarse dormido rápidamente, incluso mientras está de pie o mientras se levanta de la cama, ha provocado caídas con lesiones que han requerido hospitalización en algunas personas. • XYREM se toma por la noche dividido en 2 dosis. o Adultos: Tome la primera dosis de XYREM a la hora de acostarse mientras está en la cama y acuéstese inmediatamente. Tome la segunda dosis de XYREM de 2½ a 4 horas después de la primera dosis de XYREM. Es posible que desee configurar una alarma para asegurarse de que se despierta para tomar la segunda dosis de XYREM. Debe permanecer en la cama después de tomar la primera y la segunda dosis de XYREM. o Niños: Administre la primera dosis de XYREM a la hora de acostarse o después de un período inicial de sueño, mientras su hijo está en la cama y pídales que se acuesten inmediatamente. Administre la segunda dosis de XYREM de 2½ a 4 horas después de la primera dosis de XYREM. Es posible que desee configurar una alarma para asegurarse de que se despierta para administrar la segunda dosis de XYREM. Su hijo debe permanecer en la cama después de tomar la primera y la segunda dosis de XYREM. • Si usted o su hijo se saltan la segunda dosis de XYREM, omita esa dosis y no tome ni administre XYREM nuevamente hasta la noche siguiente. Nunca tome ni administre 2 dosis de XYREM al mismo tiempo. • Espere al menos 2 horas después de comer antes de tomar XYREM. • Si usted o su hijo toman demasiado XYREM, llame a su médico o vaya a la sala de emergencias del hospital más cercano de inmediato.

¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de XYREM? XYREM puede causar efectos secundarios graves, que incluyen: • Ver “¿Cuál es la información más importante que debo saber sobre XYREM?” • problemas respiratorios, que incluyen: o respiración más lenta o dificultad para respirar o períodos cortos de no respirar mientras duerme (apnea del sueño). Las personas que ya tienen problemas respiratorios o pulmonares tienen una mayor probabilidad de tener problemas respiratorios cuando toman XYREM. • problemas de salud mental, que incluyen: o confusión o ver u oír cosas que no son reales (alucinaciones) o pensamientos inusuales o perturbadores (pensamiento anormal) o sentirse ansioso o molesto o depresión o pensamientos de suicidarse o intentar suicidarse o aumento del cansancio o sentimientos de culpa o inutilidad o dificultad para concentrarse        Llame a su médico de inmediato si usted o su hijo tienen síntomas de problemas de salud mental o un cambio en el peso o el apetito. • sonambulismo. El sonambulismo puede causar lesiones. Llame a su médico si usted o su hijo comienzan a sonámbulos. Su médico debe revisarlo a usted o a su hijo. Los efectos secundarios más comunes de XYREM en adultos incluyen: • náuseas • somnolencia • mareos • vómitos • enuresis • temblor Los efectos secundarios más comunes de XYREM en niños incluyen: • náuseas • enuresis • vómitos • dolor de cabeza • disminución del peso • disminución del apetito • mareos • sonambulismo Los efectos secundarios pueden aumentar al tomar dosis más altas de XYREM. Estos no son todos los posibles efectos secundarios de XYREM. Para obtener más información, consulte a su médico o farmacéutico. Llame a su médico para obtener asesoramiento médico sobre los efectos secundarios. Puede informar los efectos secundarios a la FDA al 1-800-FDA-1088.

¿Cómo debo almacenar XYREM? • Almacene XYREM en el frasco original antes de mezclarlo con agua. Después de mezclarlo con agua, almacene XYREM en recipientes de farmacia con tapas a prueba de niños proporcionadas por la farmacia. • Almacene XYREM a temperatura ambiente entre 68 ° F y 77 ° F (20 ° C y 25 ° C). • La solución de XYREM preparada después de mezclarla con agua debe tomarse dentro de las 24 horas. • Cuando haya terminado de usar un frasco de XYREM: o vaciar cualquier XYREM no utilizado por el desagüe del fregadero o tache la etiqueta del frasco de XYREM con un marcador o coloque el frasco vacío de XYREM en la basura XYREM viene en un paquete a prueba de niños. Mantenga XYREM y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños y las mascotas.

Información general sobre el uso seguro y eficaz de XYREM. Los medicamentos a veces se recetan para fines distintos de los que se enumeran en una Guía de medicamentos. No use XYREM para una condición para la que no fue recetado. No le dé XYREM a otras personas, incluso si tienen los mismos síntomas. Puede hacerles daño. Puede pedirle a su farmacéutico o médico información sobre XYREM que esté escrita para profesionales de la salud.

¿Cuáles son los ingredientes de XYREM? Ingredientes activos: oxibato de sodio Ingredientes inactivos: agua purificada y ácido málico Distribuido por: Jazz Pharmaceuticals, Inc. Palo Alto, CA 94304 Para obtener más información, visite www.XYWAVXYREMREMS.com o llame al REMS de XYWAV y XYREM al 1-866-997-3688.

Esta Guía de Medicación ha sido aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos.                                Fecha de emisión: 9/2020

Instrucciones de uso
XYREM® (ZĪE-rem)
(oxibato de sodio)
Solución oral, CIII

Lea cuidadosamente estas Instrucciones de uso antes de que usted (o su hijo) empiece a tomar XYREM y cada vez que reponga el medicamento. Puede haber nueva información. Esta información no sustituye la conversación con su médico sobre el estado o el tratamiento médico de usted (o de su hijo).

Información importante:

•

Usted tendrá que dividir la dosis prescrita de XYREM (para usted o su hijo) en 2 recipientes de farmacia separados para mezclar.

•

Usted tendrá que mezclar XYREM con agua antes de tomar o administrarle la dosis a su hijo.

•

Guarde de forma segura las dosis de XYREM preparadas y tome within 24 horas después de mezclarlas. Si la dosis preparada no se toma en este tiempo, deseche la mezcla. Consulte la sección “Cómo desechar (eliminar) XYREM” a continuación para saber cómo deshacerse de XYREM de forma segura.

•

Ambas dosis de XYREM se deben tomar estando en la cama.

•

Los recipientes de farmacia se pueden enjuagar con agua y vaciar en el desagüe del fregadero.

Materiales que necesitará para mezclar y tomar (o administrar a su hijo) XYREM. Vea la Figura A:

•

Botella de XYREM

•

Jeringa de dosificación para medir y dispensar la dosis de XYREM

•

Taza de medir capaz de medir aproximadamente ¼ taza de agua (no provista con el envío de XYREM)

•

2 recipientes de farmacia vacíos con tapas resistentes a niños para mezclar, almacenar y tomar las dosis de XYREM

•

Reloj despertador (no representado que puede estar incluido en el primer envío)

•

Guía de medicación

Figura A

Paso 1: Configuración

•

Tome la botella de XYREM, la jeringa y los recipientes de farmacia de la caja de envío.

•

Saque la jeringa del envoltorio de plástico. Use solo la jeringa proporcionada con la prescripción de XYREM.

•

Llene una taza de medir (no proporcionada) con aproximadamente ¼ taza de agua disponible para mezclar su dosis.

•

Asegúrese de que los recipientes de farmacia estén vacíos.

•

Abra ambos recipientes de farmacia sujetando la lengüeta debajo de la tapa y girando en sentido contrario al de las agujas del reloj (izquierda). Vea la Figura B.

Figura B

Retire la banda de protección contra manipulación tirando en las perforaciones y luego retire la tapa de la botella de XYREM presionando hacia abajo mientras gira la tapa en sentido contrario al de las agujas del reloj. Vea la Figura C.

Figura C

Paso 2. Preparar la primera dosis de XYREM (preparar antes de acostarse)

Coloque la botella de XYREM en una superficie dura y plana y sostenga la botella con una mano y con la otra mano presione firmemente la jeringa en la apertura central de la botella. Vea la Figura D.

Figura D

Tire del émbolo hasta que el medicamento fluya a la jeringa y el nivel del líquido coincida con la marca en la jeringa que corresponde a la dosis de usted o de su hijo. Vea la Figura E.

Figura E

Nota: El medicamento XYREM no fluirá a la jeringa a menos que mantenga la botella en posición vertical.

La Figura F muestra un ejemplo de extraer una dosis de XYREM de 2,25 g. La Figura G muestra un ejemplo si se forma un espacio de aire al extraer la dosis.

     Figura F                                                                             Figura G

Nota: Si se forma un espacio de aire entre el émbolo y el líquido al extraer el medicamento, alinee el nivel del líquido con la marca en la jeringa que corresponde a la dosis de usted o de su hijo. Vea la Figura G anterior.

•

Después de extraer la primera dosis dividida de XYREM, retire la jeringa de la apertura de la botella de XYREM.

•

Vacíe todo el medicamento de la jeringa en uno de los recipientes de farmacia vacíos proporcionados presionando hacia abajo el émbolo hasta que se detenga. Vea la Figura H.

Figura H

•

Con una taza de medir, vierta aproximadamente ¼ taza de agua en el recipiente de farmacia. Tenga cuidado de añadir solo agua al recipiente de farmacia y no más XYREM.

•

Todas las botellas enviadas de XYREM contienen el medicamento concentrado. El agua para mezclar el medicamento no se proporciona en el envío.

•

Después de mezclar el medicamento y el agua en el recipiente de farmacia provisto, coloque la tapa resistente a niños en el recipiente de farmacia lleno y gire la tapa en sentido de las agujas del reloj (derecha) hasta que haga clic y se bloquee en su posición resistente a niños. Vea la Figura I.

•

Precaución: la tapa del recipiente de farmacia es reversible con un lado no resistente a niños. Vea la Figura J. Asegúrese de que se use el lado resistente a niños de la tapa para evitar el acceso al medicamento de los niños.

     Figura I                                                                         Figura J

Paso 3. Preparar la segunda dosis de XYREM (preparar antes de acostarse)

•

Repita el paso 2 extrayendo la cantidad de medicamento recetada para su (o la de su hijo) segunda dosis:

o

vaciando la jeringa en el segundo recipiente de la farmacia

o

añadiendo aproximadamente ¼ de taza de agua y

o

cerrando el recipiente de la farmacia

Paso 4. Guarde las dosis preparadas de XYREM

•

Vuelva a colocar la tapa en el frasco de XYREM y guarde el frasco de XYREM y ambas dosis preparadas en un lugar seguro. Guárdelo en un lugar cerrado con llave si es necesario.

•

Mantenga el frasco de XYREM y ambas dosis preparadas de XYREM fuera del alcance de los niños y las mascotas.

•

Enjuague la jeringa con agua y vierta el líquido por el desagüe del lavabo presionando el émbolo hasta que se detenga.

Paso 5. Tome o administre la primera dosis de XYREM

•

A la hora de acostarse, y antes de tomar (o administrar) la primera dosis de XYREM, coloque la segunda dosis de XYREM en un lugar seguro. Los cuidadores deben asegurarse de que todas las dosis de XYREM se mantengan en un lugar seguro hasta que se administren. Es posible que desee configurar una alarma para 2½ a 4 horas después para asegurarse de que se despierte para tomar (o administrar) la segunda dosis.

•

Cuando sea el momento de tomar (o administrar) la primera dosis de XYREM, retire la tapa del recipiente de la farmacia presionando la pestaña de seguridad para niños y girando la tapa en sentido contrario a las agujas del reloj.

•

Beba (o haga que su hijo beba) toda la primera dosis de XYREM mientras está sentado en la cama. Vuelva a colocar la tapa en el primer recipiente de la farmacia y acuéstese inmediatamente a dormir (o haga que su hijo se acueste a dormir).

•

Usted (o su hijo) debe quedarse dormido pronto. Algunas personas se quedan dormidas en 5 minutos y la mayoría se quedan dormidas en 15 minutos. Algunos pacientes tardan menos tiempo en dormirse y otros tardan más. El tiempo que tarda usted (o su hijo) en dormirse puede variar de una noche a otra.

Paso 6. Tome o administre la segunda dosis de XYREM

•

Cuando se despierte 2½ a 4 horas después para su (o la de su hijo) segunda dosis de XYREM, retire la tapa del segundo recipiente de la farmacia.

•

Si usted (o su hijo) se despierta antes de la alarma y han pasado al menos 2½ horas desde la primera dosis de XYREM, apague la alarma y tome (o administre a su hijo) la segunda dosis de XYREM.

•

Beba (o haga que su hijo beba) toda la segunda dosis de XYREM mientras está sentado en la cama. Vuelva a colocar la tapa en el segundo recipiente de la farmacia y acuéstese inmediatamente (o haga que su hijo se acueste) para continuar durmiendo.

¿Cómo debo guardar XYREM?

•

Guarde XYREM en el frasco original antes de mezclarlo con agua. Después de mezclar, guarde XYREM en los recipientes de la farmacia proporcionados por la farmacia. La tapa del frasco original es a prueba de niños. La tapa del recipiente de la farmacia es a prueba de niños solo cuando se utiliza el lado a prueba de niños de la tapa.

•

Guarde XYREM a temperatura ambiente entre 68°F y 77°F (20°C y 25°C).

•

La solución de XYREM preparada después de mezclarla con agua debe tomarse en un plazo de 24 horas o vaciarse por el desagüe del lavabo.

Desechar (eliminar) XYREM

•

Cuando haya terminado de usar un frasco de XYREM:

o

vaciar cualquier XYREM no utilizado por el desagüe del lavabo

o

tachar la etiqueta del frasco de XYREM con un marcador (no incluido en el envío de XYREM)

o

colocar el frasco vacío de XYREM en la basura

•

Mantenga XYREM y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños y las mascotas.

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Estas instrucciones de uso han sido aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos.          Revisado: 4/2023

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