6.2 Inmunogenicidad

Al igual que con todas las proteínas terapéuticas, existe la posibilidad de inmunogenicidad. La detección de la formación de anticuerpos depende en gran medida de la sensibilidad y la especificidad de la prueba. Además, la incidencia observada de positividad de anticuerpos (incluidos los anticuerpos neutralizantes) en una prueba puede verse influenciada por varios factores, incluida la metodología de la prueba, el manejo de las muestras, el momento de la recolección de las muestras, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos en los estudios descritos a continuación con la incidencia de anticuerpos en otros estudios o con otros productos, incluidos otros productos de risankizumab, puede ser engañosa.

Psoriasis en placas

Para la semana 52, aproximadamente el 24% (263/1079) de los sujetos tratados con SKYRIZI a la dosis recomendada desarrollaron anticuerpos contra risankizumab-rzaa. De los sujetos que desarrollaron anticuerpos contra risankizumab-rzaa, aproximadamente el 57% (14% de todos los sujetos tratados con SKYRIZI) tenían anticuerpos que se clasificaron como neutralizantes. Títulos de anticuerpos más altos en aproximadamente el 1% de los sujetos tratados con SKYRIZI se asociaron con concentraciones más bajas de risankizumab-rzaa y una respuesta clínica reducida.

Artritis psoriásica

Para la semana 28, aproximadamente el 12,1% (79/652) de los sujetos tratados con SKYRIZI a la dosis recomendada desarrollaron anticuerpos contra risankizumab-rzaa. Ninguno de los sujetos que desarrollaron anticuerpos contra risankizumab-rzaa tenía anticuerpos que se clasificaran como neutralizantes. Los anticuerpos contra risankizumab-rzaa no se asociaron con cambios en la respuesta clínica para la artritis psoriásica. Una proporción mayor de sujetos con anticuerpos contra el fármaco experimentó reacciones de hipersensibilidad (6,3% (5/79)) y reacciones en el lugar de la inyección (2,5% (2/79)) en comparación con los sujetos sin anticuerpos contra el fármaco (3,8% (22/574) con reacciones de hipersensibilidad y 0,7% (4/574) con reacciones en el lugar de la inyección). Ninguna de estas reacciones de hipersensibilidad y en el lugar de la inyección provocó la interrupción de risankizumab-rzaa.

Enfermedad de Crohn

Para la semana 64, los anticuerpos contra risankizumab-rzaa se desarrollaron en aproximadamente el 3,4% (2/58) de los sujetos tratados con SKYRIZI en inducción seguido de un régimen de mantenimiento de 360 mg. Ningún sujeto (0/57) tratado con SKYRIZI en inducción seguido de un régimen de mantenimiento de 180 mg desarrolló anticuerpos contra risankizumab-rzaa. Ninguno de los sujetos que desarrollaron anticuerpos contra risankizumab-rzaa tenía anticuerpos que se clasificaran como neutralizantes.

Colitis ulcerosa

Para la semana 64, los anticuerpos contra risankizumab-rzaa se desarrollaron en aproximadamente el 8,9% (8/90) o el 4,4% (4/91) de los sujetos tratados con SKYRIZI en inducción seguido del régimen de mantenimiento de 180 mg o 360 mg, respectivamente. De los sujetos que desarrollaron anticuerpos contra risankizumab-rzaa, el 75% (6,7% de todos los sujetos tratados con SKYRIZI en inducción seguido del régimen de mantenimiento de 180 mg) o el 50% (2,2% de todos los sujetos tratados con SKYRIZI en inducción seguido del régimen de mantenimiento de 360 mg), respectivamente, tenían anticuerpos que se clasificaron como neutralizantes.

6.3 Experiencia postcomercialización

Las siguientes reacciones adversas se han notificado durante la posaprobación de SKYRIZI. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a SKYRIZI:

• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: eczema y erupción cutánea

8.1 Embarazo

Registro de Exposición al Embarazo

Existe un registro de exposición al embarazo que monitorea los resultados en mujeres que quedan embarazadas mientras reciben tratamiento con SKYRIZI. Se debe alentar a las pacientes a que se inscriban llamando al 1-877-302-2161 o visitando http://glowpregnancyregistry.com.

Resumen de Riesgos

Los datos disponibles de farmacovigilancia y ensayos clínicos con el uso de risankizumab en mujeres embarazadas son insuficientes para establecer un riesgo asociado al fármaco de defectos de nacimiento mayores, aborto espontáneo u otros resultados adversos maternos o fetales. Aunque no hay datos sobre risankizumab-rzaa, los anticuerpos monoclonales pueden transportarse activamente a través de la placenta, y SKYRIZI puede causar inmunosupresión en el lactante expuesto en el útero–expuesto. Hay resultados adversos del embarazo en mujeres con enfermedad inflamatoria intestinal (ver Consideraciones Clínicas). 

En un estudio mejorado de toxicidad del desarrollo pre y postnatal, se administraron a monos cynomolgus embarazadas dosis subcutáneas de 5 o 50 mg/kg de risankizumab-rzaa una vez por semana durante el período de organogénesis hasta el parto. Se observó un aumento de la pérdida fetal/infantil en monos embarazadas a la dosis de 50 mg/kg (ver Datos). La dosis de 50 mg/kg en monos embarazadas resultó en aproximadamente 5 veces la exposición (AUC) en humanos que recibieron la dosis de inducción máxima recomendada (1.200 mg) y 32 veces la exposición (AUC) a la dosis de mantenimiento máxima recomendada (360 mg). No se observaron efectos relacionados con risankizumab-rzaa en el desarrollo funcional o inmunológico en monos bebés desde el nacimiento hasta los 6 meses de edad. La importancia clínica de estos hallazgos para los humanos es desconocida. 

Todos los embarazos tienen un riesgo de fondo de defectos de nacimiento, pérdida u otros resultados adversos. El riesgo de fondo de defectos de nacimiento mayores y aborto espontáneo para la población indicada es desconocido. En la población general de EE. UU., el riesgo de fondo estimado de defectos de nacimiento mayores y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2% al 4% y del 15% al 20%, respectivamente.

Consideraciones Clínicas 

Riesgo materno y embrionario/fetal asociado a la enfermedad

Los datos publicados sugieren que el riesgo de resultados adversos del embarazo en mujeres con enfermedad inflamatoria intestinal está asociado con un aumento de la actividad de la enfermedad. Los resultados adversos del embarazo incluyen parto prematuro (antes de las 37 semanas de gestación), bebés con bajo peso al nacer (menos de 2.500 g) y pequeños para la edad gestacional al nacer.

Reacciones adversas fetales/neonatales

El transporte de anticuerpos IgG endógenos a través de la placenta aumenta a medida que avanza el embarazo y alcanza su punto máximo durante el tercer trimestre. Debido a que risankizumab puede interferir con la respuesta inmunitaria a las infecciones, se deben considerar los riesgos y beneficios antes de administrar vacunas vivas a los bebés expuestos a SKYRIZI en el útero. No hay datos suficientes sobre los niveles séricos de risankizumab en el bebé al nacer y la duración de la persistencia de risankizumab en el suero del bebé después del nacimiento. Aunque se desconoce un plazo específico para retrasar las inmunizaciones con virus vivos en bebés expuestos en el útero, se debe considerar un mínimo de 5 meses después del nacimiento debido a la vida media del producto.

Datos

Datos de animales

Se realizó un estudio mejorado de toxicidad del desarrollo pre y postnatal en monos cynomolgus. Se administraron a monos cynomolgus embarazadas dosis subcutáneas semanales de risankizumab-rzaa de 5 o 50 mg/kg desde el día 20 de gestación hasta el parto, y los monos cynomolgus (madre e hijos) fueron monitoreados durante 6 meses después del parto. No se observó toxicidad materna en este estudio. No hubo efectos relacionados con el tratamiento en el crecimiento y desarrollo, malformaciones, inmunotoxicología del desarrollo o desarrollo neuroconductual. Sin embargo, se observó un aumento dosis-dependiente de la pérdida fetal/infantil en los grupos tratados con risankizumab-rzaa (32% y 43% en los grupos de 5 mg/kg y 50 mg/kg, respectivamente) en comparación con el grupo control con vehículo (19%). El aumento de la pérdida fetal/infantil en el grupo de 50 mg/kg se consideró relacionado con el tratamiento con risankizumab-rzaa. El nivel de efecto adverso no observado (NOAEL) para la toxicidad materna se identificó como 50 mg/kg, y el NOAEL para la toxicidad del desarrollo se identificó como 5 mg/kg. La dosis de 5 mg/kg en monos embarazadas resultó en aproximadamente 0,6 veces la exposición (AUC) en humanos que recibieron la dosis de inducción máxima recomendada (1.200 mg) y 5 veces la exposición (AUC) en humanos que recibieron la dosis de mantenimiento máxima recomendada (360 mg).   En los bebés, las concentraciones séricas medias aumentaron de forma dosis-dependiente y fueron aproximadamente del 17% al 86% de las concentraciones maternas respectivas. Después del parto, la mayoría de las monos cynomolgus hembras adultas y todos los bebés de los grupos tratados con risankizumab-rzaa tuvieron concentraciones séricas medibles de risankizumab-rzaa hasta 91 días después del parto. Las concentraciones séricas estaban por debajo de los niveles detectables a los 180 días después del parto.

8.2 Lactancia

Resumen de Riesgos

No hay datos sobre la presencia de risankizumab-rzaa en la leche materna, los efectos en el lactante amamantado o los efectos en la producción de leche. La IgG materna endógena y los anticuerpos monoclonales se transfieren en la leche materna. Se desconocen los efectos de la exposición gastrointestinal local y la exposición sistémica limitada en el lactante amamantado a risankizumab-rzaa. Se deben considerar los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna junto con la necesidad clínica de la madre de SKYRIZI y cualquier posible efecto adverso en el lactante amamantado de SKYRIZI o de la condición materna subyacente.

8.4 Uso Pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia de SKYRIZI en pacientes pediátricos.

8.5 Uso Geriátrico

De los 6.862 sujetos expuestos a SKYRIZI, un total de 664 tenían 65 años o más (243 sujetos con psoriasis en placas, 246 sujetos con artritis psoriásica, 72 sujetos con enfermedad de Crohn y 103 sujetos con colitis ulcerosa), y 71 sujetos tenían 75 años o más.

Los estudios clínicos de SKYRIZI, dentro de cada indicación, no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos adultos más jóvenes.

No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de risankizumab-rzaa en función de la edad[ver Farmacología Clínica (12.3)].

12.1 Mecanismo de acción

Risankizumab-rzaa es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 que se une selectivamente a la subunidad p19 de la citocina IL-23 humana e inhibe su interacción con el receptor IL-23. IL-23 es una citocina natural que participa en las respuestas inflamatorias e inmunitarias.

Risankizumab-rzaa inhibe la liberación de citocinas y quimiocinas proinflamatorias.

12.2 Farmacodinamia

No se han realizado estudios formales de farmacodinamia con risankizumab-rzaa.

12.3 Farmacocinética

Las concentraciones plasmáticas de risankizumab-rzaa, después de la administración de una dosis única, aumentaron proporcionalmente de 18 mg a 360 mg cuando se administraron por vía subcutánea (0,12 a 2,4 veces la dosis mínima recomendada y 0,05 a 1 veces la dosis máxima recomendada) y de 200 mg a 1800 mg cuando se administraron como una infusión intravenosa de hasta 3 horas (0,2 a 3 veces la dosis recomendada) en sujetos sanos.  

En sujetos con psoriasis en placas tratados con 150 mg por vía subcutánea en las semanas 0, 4 y cada 12 semanas a partir de entonces, se estima que la concentración máxima en estado estacionario (Cmax) y la concentración mínima (Ctrough) son 12 mcg/mL y 2 mcg/mL, respectivamente. 

Con el mismo régimen de dosificación subcutánea, la farmacocinética de risankizumab-rzaa en sujetos con artritis psoriásica fue similar a la de los sujetos con psoriasis en placas.

En sujetos con enfermedad de Crohn tratados con una dosis de inducción intravenosa de 600 mg en las semanas 0, 4 y 8, seguida de una dosis de mantenimiento subcutánea de 180 mg o 360 mg en la semana 12 y cada 8 semanas a partir de entonces, la Cmax y la Ctrough medianas se estiman en 156 mcg/mL y 38,8 mcg/mL, respectivamente, durante las semanas 8-12; y la Cmax y la Ctrough medianas en estado estacionario se estiman en 14,0 mcg/mL y 4,1 mcg/mL, respectivamente, para 180 mg o 28,0 mcg/mL y 8,1 mcg/mL, respectivamente, para 360 mg, durante las semanas 40-48.

En sujetos con colitis ulcerosa tratados con una dosis de inducción intravenosa de 1200 mg en las semanas 0, 4 y 8, seguida de una dosis de mantenimiento subcutánea de 180 mg o 360 mg en la semana 12 y cada 8 semanas a partir de entonces, la Cmax y la Ctrough medianas se estiman en 350 y 87,7 mcg/mL, respectivamente, durante el período de inducción (semanas 8-12); y la Cmax y la Ctrough medianas en estado estacionario se estiman en 19,6 y 4,64 µg/mL, respectivamente, para 180 mg o 39,2 mcg/mL y 9,29 mcg/mL, respectivamente, para 360 mg, durante el período de mantenimiento (semanas 40-48).

Según los análisis farmacocinéticos poblacionales, la farmacocinética de risankizumab-rzaa en sujetos con colitis ulcerosa fue generalmente similar a la de los sujetos con enfermedad de Crohn.

Absorción

La biodisponibilidad absoluta de risankizumab-rzaa se estimó en un 74 a 89% después de la inyección subcutánea. En sujetos sanos, después de la administración de una dosis subcutánea única, la Cmax se alcanzó entre 3 y 14 días.  

Distribución

El volumen de distribución en estado estacionario estimado (CV% intersujeto) fue de 11,2 L (34%) en sujetos con psoriasis en placas y de 7,68 L (64%) en sujetos con enfermedad de Crohn.

Eliminación

El aclaramiento sistémico estimado (CV% intersujeto) fue de 0,31 L/día (24%) y 0,30 L/día (34%) y la vida media de eliminación terminal fue de aproximadamente 28 días y 21 días en sujetos con psoriasis en placas y enfermedad de Crohn, respectivamente.

Metabolismo

La vía metabólica de risankizumab-rzaa no se ha caracterizado. Como un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1, se espera que risankizumab-rzaa se degrade en pequeños péptidos y aminoácidos a través de vías catabólicas de manera similar a la IgG endógena.

Poblaciones específicas

Las exposiciones a risankizumab-rzaa (Ctrough) en pacientes geriátricos (≥65 años) son comparables a las de los pacientes adultos más jóvenes dentro de cada indicación. No se han realizado estudios para determinar el efecto del deterioro renal o hepático en la farmacocinética de risankizumab-rzaa. 

Peso corporal

El aclaramiento y el volumen de distribución de risankizumab-rzaa aumentan y las concentraciones plasmáticas disminuyen a medida que aumenta el peso corporal; sin embargo, no se recomienda ningún ajuste de dosis en función del peso corporal.

Estudios de interacción medicamentosa

Sustratos del citocromo P450

No se observaron cambios clínicamente significativos en la exposición a la cafeína (sustrato del CYP1A2), la warfarina (sustrato del CYP2C9), el omeprazol (sustrato del CYP2C19), el metoprolol (sustrato del CYP2D6) o el midazolam (sustrato del CYP3A) cuando se usaron de forma concomitante con risankizumab-rzaa en sujetos con psoriasis en placas (risankizumab-rzaa 150 mg administrado por vía subcutánea en las semanas 0, 4, 8 y 12) y sujetos con enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa (risankizumab-rzaa 1800 mg administrado por vía intravenosa en las semanas 0, 4 y 8, es decir, 3 veces y 1,5 veces la dosis recomendada para la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, respectivamente).

13.1 Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

No se han realizado estudios de carcinogenicidad y mutagénesis con SKYRIZI.

No se observaron efectos en los parámetros de fertilidad masculina en monos cynomolgus machos sexualmente maduros tratados semanalmente durante 26 semanas con 50 mg/kg de risankizumab-rzaa a 4 veces la exposición (AUC) en humanos que recibieron la dosis de inducción máxima recomendada (1,200 mg) y 39 veces la exposición en humanos que recibieron la dosis de mantenimiento máxima recomendada (360 mg).

14.1 Psoriasis en Placas

Cuatro estudios multicéntricos, aleatorizados, doble ciego [PsO-1 (NCT02684370), PsO-2 (NCT02684357), PsO-3 (NCT02672852) y PsO-4 (NCT02694523)] reclutaron a 2.109 sujetos de 18 años de edad o mayores con psoriasis en placas de moderada a grave que tenían una afectación del área de superficie corporal (BSA) ≥10%, una puntuación de Evaluación Global del Médico Estática (sPGA) ≥3 (“moderada”) en la evaluación general (grosor/induración de la placa, eritema y descamación) de la psoriasis en una escala de gravedad de 0 a 4, y una puntuación del Índice de Área y Severidad de la Psoriasis (PASI) ≥12.

En general, los sujetos tenían una puntuación PASI media basal de 17,8 y una BSA media del 20%. La puntuación sPGA basal fue de 4 (“grave”) en el 19% de los sujetos. Un total del 10% de los sujetos del estudio tenían antecedentes de artritis psoriásica diagnosticada.

En todos los estudios, el 38% de los sujetos habían recibido fototerapia previa, el 48% habían recibido terapia sistémica no biológica previa y el 42% habían recibido terapia biológica previa para el tratamiento de la psoriasis.

Estudios PsO-1 y PsO-2

En los estudios PsO-1 y PsO-2, se reclutaron 997 sujetos (incluidos 598 sujetos aleatorizados al grupo de SKYRIZI 150 mg, 200 sujetos aleatorizados al grupo placebo y 199 al grupo de control activo biológico). Los sujetos recibieron tratamiento en las semanas 0, 4 y cada 12 semanas a partir de entonces.

Ambos estudios evaluaron las respuestas en la semana 16 en comparación con el placebo para los dos criterios de valoración coprimarios:

• la proporción de sujetos que alcanzaron una puntuación sPGA de 0 (“limpia”) o 1 (“casi limpia”)
• la proporción de sujetos que alcanzaron al menos una reducción del 90% desde el PASI basal (PASI 90)

Los criterios de valoración secundarios incluyeron la proporción de sujetos que alcanzaron PASI 100, sPGA 0 y Escala de Síntomas de la Psoriasis (PSS) 0 en la semana 16.

Los resultados se presentan en la Tabla 6.

El examen de la edad, el sexo, la raza, el peso corporal, la puntuación PASI basal y el tratamiento previo con agentes sistémicos o biológicos no identificó diferencias en la respuesta a SKYRIZI entre estos subgrupos en la semana 16.

En PsO-1 y PsO-2 en la semana 52, los sujetos que recibieron SKYRIZI lograron sPGA 0 (58% y 60%, respectivamente), PASI 90 (82% y 81%, respectivamente) y PASI 100 (56% y 60%, respectivamente).

Resultados reportados por el paciente

Se observaron mejoras en los signos y síntomas relacionados con el dolor, el enrojecimiento, la picazón y la quemadura en la semana 16 en comparación con el placebo en ambos estudios, según lo evaluado por el PSS. En PsO-1 y PsO-2, alrededor del 30% de los sujetos que recibieron SKYRIZI lograron PSS 0 (“ninguno”) en la semana 16 en comparación con el 1% de los sujetos que recibieron placebo.

Estudio PsO-3

El estudio PsO-3 reclutó a 507 sujetos (407 aleatorizados a SKYRIZI 150 mg y 100 a placebo). Los sujetos recibieron tratamiento en las semanas 0, 4 y cada 12 semanas a partir de entonces.

En la semana 16, SKYRIZI fue superior al placebo en los criterios de valoración coprimarios de sPGA 0 o 1 (84% SKYRIZI y 7% placebo) y PASI 90 (73% SKYRIZI y 2% placebo). Las tasas de respuesta respectivas para SKYRIZI y placebo en la semana 16 fueron: sPGA 0 (46% SKYRIZI y 1% placebo); PASI 100 (47% SKYRIZI y 1% placebo); y PASI 75 (89% SKYRIZI y 8% placebo).

Mantenimiento y durabilidad de la respuesta

En PsO-1 y PsO-2, entre los sujetos que recibieron SKYRIZI y tuvieron PASI 100 en la semana 16, el 80% (206/258) de los sujetos que continuaron con SKYRIZI tuvieron PASI 100 en la semana 52. Para los respondedores PASI 90 en la semana 16, el 88% (398/450) de los sujetos tuvieron PASI 90 en la semana 52.

En PsO-3, los sujetos que originalmente estaban en SKYRIZI y tenían sPGA 0 o 1 en la semana 28 fueron re-aleatorizados para continuar con SKYRIZI cada 12 semanas o retirar la terapia. En la semana 52, el 87% (97/111) de los sujetos re-aleatorizados para continuar el tratamiento con SKYRIZI tuvieron sPGA 0 o 1 en comparación con el 61% (138/225) que fueron re-aleatorizados para retirar SKYRIZI.

14.2 Artritis psoriásica

La seguridad y eficacia de SKYRIZI se evaluaron en 1407 sujetos en 2 estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo (964 en PsA-1 [NCT03675308] y 443 en PsA-2 [NCT03671148]) en sujetos de 18 años o más con artritis psoriásica (PsA) activa.

Los sujetos en estos estudios tenían un diagnóstico de PsA durante al menos 6 meses según los Criterios de Clasificación para la Artritis Psoriásica (CASPAR), una duración mediana de PsA de 4,9 años en el momento basal, ≥ 5 articulaciones sensibles y ≥ 5 articulaciones inflamadas, y psoriasis en placas activa o enfermedad ungueal psoriásica en el momento basal. Con respecto a la presentación clínica basal, el 55,9% de los sujetos tenían ≥3% BSA con psoriasis en placas activa; el 63,4% y el 27,9% de los sujetos tenían entesitis y dactilitis, respectivamente. En PsA-1, donde se evaluó más a fondo la enfermedad ungueal psoriásica, el 67,3% tenía enfermedad ungueal psoriásica.

En PsA-1, todos los sujetos tenían una respuesta inadecuada previa o intolerancia a la terapia DMARD no biológica y eran naive a biológicos. En PsA-2, el 53,5% de los sujetos tenían una respuesta inadecuada previa o intolerancia a la terapia DMARD no biológica, y el 46,5% de los sujetos tenían una respuesta inadecuada previa o intolerancia a la terapia biológica.

En ambos estudios, los sujetos fueron aleatorizados para recibir SKYRIZI 150 mg o placebo en las semanas 0, 4 y 16. A partir de la semana 28, todos los sujetos recibieron SKYRIZI cada 12 semanas. Ambos estudios incluyeron una extensión a largo plazo por hasta 204 semanas adicionales. Con respecto al uso de medicamentos concomitantes, el 59,6% de los sujetos estaban recibiendo metotrexato (MTX) concomitante, el 11,6% estaban recibiendo DMARD no biológicos concomitantes distintos de MTX y el 28,9% estaban recibiendo SKYRIZI en monoterapia.

Para ambos estudios, el criterio de valoración principal fue la proporción de sujetos que lograron una respuesta ACR 20 en la semana 24.

Respuesta clínica

En ambos estudios, el tratamiento con SKYRIZI resultó en una mejora significativa en las medidas de actividad de la enfermedad en comparación con el placebo en la semana 24. Consulte Tablas 7 y 8 para obtener los resultados clave de eficacia.

En ambos estudios, se observaron respuestas similares independientemente del uso concomitante de DMARD no biológicos, el número de DMARD no biológicos previos, la edad, el sexo, la raza y el IMC. En PsA-2, se observaron respuestas independientemente de la terapia biológica previa.

El porcentaje de sujetos que lograron respuestas ACR20 en el estudio PsA-1 hasta la semana 24 se muestra en la Figura 1.

Figura 1. Porcentaje de sujetos que lograron respuestas ACR20 en el estudio PsA-1 hasta la semana 24

Los resultados de los componentes de los criterios de respuesta ACR para ambos estudios se muestran en la Tabla 9.

El tratamiento con SKYRIZI resultó en una mejora en la dactilitis y la entesitis en sujetos con dactilitis o entesitis preexistentes.

En pacientes con psoriasis en placas coexistente que recibieron SKYRIZI, las lesiones cutáneas de la psoriasis mejoraron con el tratamiento, en relación con el placebo, según lo medido por el Índice de Severidad del Área de Psoriasis (PASI 90) en la semana 24.

Función física

En ambos estudios, los pacientes tratados con SKYRIZI mostraron una mejora estadísticamente significativa desde el inicio en la función física en comparación con el placebo, según lo evaluado por HAQ-DI en la semana 24 (Tabla 7). La diferencia media (IC del 95%) del placebo en el cambio de HAQ-DI desde el inicio en la semana 24 fue de -0,20 (-0,26, -0,14) en el estudio PsA-1 y -0,16 (-0,26, -0,07) en el estudio PsA-2.

En ambos estudios, una mayor proporción de sujetos logró una reducción de al menos 0,35 en la puntuación de HAQ-DI desde el inicio en el grupo SKYRIZI en comparación con el placebo en la semana 24.

Otros resultados relacionados con la salud

En ambos estudios, el estado general de salud se evaluó mediante la Encuesta de Salud de Formato Corto de 36 Ítems (SF-36 V2). La fatiga se evaluó mediante la Escala de Evaluación Funcional de la Terapia de Enfermedad Crónica de Fatiga (FACIT-Fatiga).

En ambos estudios en la semana 24, los sujetos tratados con SKYRIZI mostraron mejoras en las puntuaciones resumidas del componente físico de SF-36 en comparación con los sujetos que recibieron placebo. También hubo mejoras numéricas en los sujetos tratados con SKYRIZI en el funcionamiento físico, el papel físico, el dolor corporal, la salud general, la vitalidad, el funcionamiento social, la salud mental, las puntuaciones del dominio emocional del papel y las puntuaciones resumidas del componente mental en ambos estudios en la semana 24 en comparación con el placebo. En ambos estudios en la semana 24, los sujetos tratados con SKYRIZI mostraron mejoras en las puntuaciones de FACIT-Fatiga en comparación con los sujetos que recibieron placebo.

14.3 Enfermedad de Crohn

Ensayos de inducción (estudios CD-1 y CD-2)

En dos estudios de inducción de 12 semanas (CD-1; NCT03105128 y CD-2; NCT03104413), los sujetos con enfermedad de Crohn de moderada a gravemente activa se asignaron aleatoriamente para recibir SKYRIZI 600 mg, SKYRIZI 1.200 mg o placebo como una infusión intravenosa en la semana 0, la semana 4 y la semana 8. La enfermedad de Crohn de moderada a gravemente activa se definió como un Índice de Actividad de la Enfermedad de Crohn (CDAI) de 220 a 450 y una Puntuación Endoscópica Simple para la enfermedad de Crohn (SES-CD) ≥6 (o ≥4 para la enfermedad ileal aislada). Se inscribieron sujetos con respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o intolerancia a los aminosalicilatos orales, corticosteroides, inmunosupresores y/o terapia biológica.  

En el inicio, la mediana de CDAI fue de 307 (rango: 76 – 634) y 307 (rango: 72 – 651), y la mediana de SES-CD fue de 12 (rango: 4 – 45) y 13 (rango 4 – 40), en CD-1 y CD-2, respectivamente. En CD-1, el 58% (491/850) de los sujetos habían fallado o eran intolerantes al tratamiento con una o más terapias biológicas (fracaso biológico previo). Todos los sujetos en CD-2 tenían un fracaso biológico previo. En el inicio, el 30% y el 34% de los pacientes estaban recibiendo corticosteroides, el 24% y el 23% de los pacientes estaban recibiendo inmunomoduladores (azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexato) y el 31% y el 19% de los pacientes estaban recibiendo aminosalicilatos en CD-1 y CD-2, respectivamente. En CD-1 y CD-2 combinados, la mediana de edad fue de 36 años (de 16 a 80 años), el 81% (1145/1419) de los sujetos eran blancos y el 53% (753/1419) eran hombres.

En CD-1 y CD-2, los criterios de valoración coprimarios fueron la remisión clínica y la respuesta endoscópica en la semana 12. Los criterios de valoración secundarios incluyeron la respuesta clínica y la remisión endoscópica (ver Tabla 10 y Tabla 11). La dosis de SKYRIZI 1.200 mg no demostró un beneficio de tratamiento adicional sobre la dosis de 600 mg y no es un régimen recomendado [ver Dosificación y administración (2.6)].

La aparición de la respuesta clínica y la remisión clínica basada en el CDAI se produjo tan pronto como la semana 4 en una mayor proporción de sujetos tratados con el régimen de inducción de SKYRIZI 600 mg en comparación con el placebo.

Se observaron reducciones en la frecuencia de las deposiciones y el dolor abdominal en una mayor proporción de sujetos tratados con el régimen de inducción de SKYRIZI 600 mg en comparación con el placebo en la semana 12.

Estudio CD-3

El estudio de mantenimiento CD-3 evaluó a 382 sujetos que lograron una respuesta clínica definida como una reducción en el CDAI de al menos 100 puntos desde el inicio después de 12 semanas de tratamiento de inducción con SKYRIZI intravenoso en los estudios CD-1 y CD-2. Los sujetos fueron aleatorizados para recibir un régimen de mantenimiento de SKYRIZI 180 mg o SKYRIZI 360 mg o placebo en la semana 12 y cada 8 semanas a partir de entonces durante un máximo de 52 semanas adicionales.

Los criterios de valoración coprimarios en CD-3 fueron la remisión clínica y la respuesta endoscópica en la semana 52 (ver Tabla 12).

Se observó remisión endoscópica en la semana 52 en el 33% (44/135) de los sujetos tratados con el régimen de mantenimiento de SKYRIZI 180 mg y el 41% (48/117) de los sujetos tratados con el régimen de mantenimiento de SKYRIZI 360 mg, en comparación con el 13% (17/130) de los sujetos tratados con placebo. Este punto final no fue estadísticamente significativo bajo el procedimiento de prueba múltiple preespecificado.

14.4 Colitis ulcerosa

Ensayo de inducción (Estudio UC-1)

En el estudio de inducción de 12 semanas (UC-1; NCT03398148), 966 sujetos con colitis ulcerosa moderada a gravemente activa se asignaron aleatoriamente y recibieron SKYRIZI 1.200 mg o placebo como infusión intravenosa en la semana 0, la semana 4 y la semana 8. La actividad de la enfermedad se evaluó mediante la puntuación de Mayo modificada (mMS), una puntuación de Mayo de 3 componentes (0-9) que consta de las siguientes subpuntuaciones (0 a 3 para cada subpuntuación): frecuencia de las heces (SFS), sangrado rectal (RBS) y hallazgos en la puntuación de endoscopia leída centralmente (ES). Una ES de 2 se definió por eritema marcado, falta de patrón vascular, cualquier friabilidad y/o erosiones; una ES de 3 se definió por sangrado espontáneo y ulceración. Los sujetos inscritos tenían una mMS entre 5 y 9, con una ES de 2 o 3. Se inscribieron sujetos con respuesta inadecuada o intolerancia a los aminosalicilatos orales, corticosteroides, inmunomoduladores, biológicos, inhibidores de la cinasa de Janus (JAKi) y/o moduladores del receptor de esfingosina-1-fosfato (S1PRM).  

En la línea de base en UC-1, la mMS mediana fue de 7; el 37% tenía enfermedad gravemente activa (mMS >7); el 69% tenía una ES de 3. En UC-1, el 52% (499/966) de los sujetos habían fallado (respuesta inadecuada o intolerancia) al tratamiento con uno o más biológicos, JAKi o S1PRM. De estos 499 sujetos, 484 (97%) fallaron los biológicos y 90 (18%) fallaron los inhibidores de JAK.  Se permitió a los sujetos inscritos usar una dosis estable de corticosteroides orales (hasta 20 mg/día de prednisona o equivalente), inmunomoduladores y aminosalicilatos. En la línea de base, el 36% de los sujetos estaban recibiendo corticosteroides, el 16% de los sujetos estaban recibiendo inmunomoduladores (incluida la azatioprina, la 6-mercaptopurina, el metotrexato) y el 73% de los sujetos estaban recibiendo aminosalicilatos en UC-1.

En UC-1, el punto final primario fue la remisión clínica definida utilizando la mMS en la semana 12 (ver Tabla 13). Los puntos finales secundarios clave incluyeron la respuesta clínica, la mejora endoscópica y la mejora histológica endoscópica de la mucosa (ver Tabla 13).

UC-1 no fue diseñado para evaluar la relación de la mejora mucosa endoscópica histológica en la semana 12 con la progresión de la enfermedad y los resultados a largo plazo.

Subpuntuaciones de frecuencia de heces y sangrado rectal

Se observaron disminuciones en las subpuntuaciones de sangrado rectal y frecuencia de heces en los sujetos tratados con SKYRIZI en comparación con placebo tan pronto como a las 4 semanas.

Evaluación endoscópica

La remisión endoscópica se definió como ES de 0. En la semana 12, una mayor proporción de sujetos tratados con SKYRIZI en comparación con placebo logró la remisión endoscópica (11% vs 3%).

Urgencia intestinal

Una mayor proporción de sujetos tratados con el régimen de inducción de SKYRIZI 1,200 mg en comparación con placebo no tuvo urgencia intestinal (44% vs 27%) en la semana 12.

Fatiga

En UC-1, los sujetos tratados con SKYRIZI experimentaron una mejora clínicamente significativa en la fatiga, evaluada por el cambio desde el inicio en la puntuación FACIT-F, en la semana 12, en comparación con los sujetos tratados con placebo. El efecto de SKYRIZI para mejorar la fatiga después de 12 semanas de inducción no se ha establecido.

Otros síntomas de UC

La proporción de sujetos que no tuvieron movimientos intestinales nocturnos fue mayor en los sujetos tratados con SKYRIZI en comparación con placebo en la semana 12 (67% vs 43%).

Estudio de mantenimiento UC-2

El estudio de mantenimiento (UC-2; NCT03398135) evaluó a 547 sujetos que recibieron uno de los tres regímenes de inducción de SKYRIZI, incluido el régimen de 1,200 mg, durante 12 semanas en los estudios UC-1 o UC-3 y demostró respuesta clínica por mMS después de 12 semanas. Los sujetos fueron aleatorizados para recibir un régimen de mantenimiento de SKYRIZI 180 mg subcutáneo (SC) o SKYRIZI 360 mg o placebo en la semana 12 y cada 8 semanas a partir de entonces durante un máximo de 52 semanas adicionales.

En UC-2, el 75% (411/547) de los sujetos habían fallado (respuesta inadecuada o intolerancia) al tratamiento con uno o más biológicos, JAKi o S1PRM. De estos 411 sujetos, 407 (99%) fallaron los biológicos y 78 (19%) fallaron los inhibidores de JAK.

El criterio de valoración principal en UC-2 fue la remisión clínica utilizando mMS en la semana 52 (ver Tabla 14). Los criterios de valoración secundarios clave incluyeron la remisión clínica sin corticosteroides, la mejora endoscópica y la mejora mucosa endoscópica histológica (ver Tabla 14).

Evaluación Endoscópica 

La remisión endoscópica se definió como ES de 0. En UC-2, una mayor proporción de sujetos tratados con SKYRIZI 180 mg y SKYRIZI 360 mg en comparación con placebo lograron la remisión endoscópica en la Semana 52 (23% y 24% vs 15%).