Fabricante de medicamentos: Vertex Pharmaceuticals Incorporated (Updated: 2024-06-28)
ASPECTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN
TRIKAFTA® (comprimidos de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor; comprimidos de ivacaftor), envasados conjuntamente para uso oral
TRIKAFTA® (granulados orales de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor; granulados orales de ivacaftor), envasados conjuntamente
Primera aprobación en EE.UU.: 2019
CAMBIOS IMPORTANTES RECIENTES
INDICACIONES Y USO
TRIKAFTA es una combinación de ivacaftor, un potenciador de CFTR, tezacaftor y elexacaftor indicada para el tratamiento de la fibrosis quística (CF) en pacientes de 2 años o más que tengan al menos una mutación F508del en el gen CFTR o una mutación en el gen CFTR que sea reactiva basada en datos in vitro. Si el genotipo del paciente es desconocido, se debe utilizar un test de mutación de la CF aprobado por la FDA para confirmar la presencia de al menos una mutación F508del o una mutación que sea reactiva basada en datos in vitro. (1)
DOSIS Y ADMINISTRACIÓN
| Dosis recomendada para pacientes adultos y pediátricos de 2 años o más | |||
|---|---|---|---|
| Edad | Peso | Dosis de la mañana | Dosis de la tarde |
| De 2 a menos de 6 años | Menos de 14 kg | Un paquete que contiene granulados orales de elexacaftor 80 mg/tezacaftor 40 mg/ivacaftor 60 mg | Un paquete que contiene granulados orales de ivacaftor 59.5 mg |
| 14 kg o más | Un paquete que contiene granulados orales de elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg | Un paquete que contiene granulados orales de ivacaftor 75 mg | |
| De 6 a menos de 12 años | Menos de 30 kg | Dos comprimidos, cada uno que contiene elexacaftor 50 mg/tezacaftor 25 mg/ivacaftor 37.5 mg | Un comprimido de ivacaftor 75 mg |
| 30 kg o más | Dos comprimidos, cada uno que contiene elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg | Un comprimido de ivacaftor 150 mg | |
| 12 años o más | – | Dos comprimidos, cada uno que contiene elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg | Un comprimido de ivacaftor 150 mg |
- TRIKAFTA debe tomarse con alimentos que contengan grasa. (2.5, 12.3)
- No debe usarse en pacientes con insuficiencia hepática grave. No se recomienda el uso en pacientes con insuficiencia hepática moderada a menos que el beneficio supere el riesgo. Reducir la dosis si se utiliza en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Se deben monitorizar de cerca las pruebas de función hepática. (2.2, 5.1, 6, 8.7, 12.3)
- Consulte la información completa de prescripción para las modificaciones de dosis debido a las interacciones farmacológicas con TRIKAFTA. (2.3, 5.4, 7.2, 12.3)
FORMAS Y POTENCIAS DE DOSIFICACIÓN
Comprimidos:
- Combinación de dosis fijas que contiene 50 mg de elexacaftor, 25 mg de tezacaftor y 37,5 mg de ivacaftor empaquetados junto con 75 mg de ivacaftor;
- Combinación de dosis fijas que contiene 100 mg de elexacaftor, 50 mg de tezacaftor y 75 mg de ivacaftor empaquetados junto con 150 mg de ivacaftor. (3)
Granulados orales:
- Envases de dosis unitarias de 100 mg de elexacaftor, 50 mg de tezacaftor y 75 mg de ivacaftor empaquetados junto con envases de dosis unitarias de 75 mg de ivacaftor;
- Envases de dosis unitarias de 80 mg de elexacaftor, 40 mg de tezacaftor y 60 mg de ivacaftor empaquetados junto con envases de dosis unitarias de 59,5 mg de ivacaftor. (3)
CONTRAINdicACIONES
Ninguna. (4)
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
- Elevación de transaminasas y lesión hepática: Se ha notificado fallo hepático que condujo a un trasplante en un paciente con cirrosis e hipertensión portal mientras recibía TRIKAFTA. Evitar el uso de TRIKAFTA en pacientes con enfermedad hepática avanzada preexistente (por ejemplo, demostrada por cirrosis, hipertensión portal, ascitis, encefalopatía hepática), a menos que se espere que los beneficios superen los riesgos. Si se utiliza en estos pacientes, deben monitorizarse de cerca tras el inicio del tratamiento. Se han observado elevaciones aisladas de transaminasas o bilirrubina en pacientes con fibrosis quística tratados con TRIKAFTA. En algunos casos, las elevaciones de transaminasas han estado asociadas con elevaciones concomitantes en la bilirrubina total y/o la razón normalizada internacional (INR) y han resultado en la hospitalización de pacientes para intervención, incluidos pacientes sin antecedentes de enfermedad hepática preexistente. Monitorizar las pruebas de función hepática (ALT, AST y bilirrubina). Interrumpir la dosificación en caso de elevaciones significativas. En pacientes con antecedentes de enfermedad hepatobiliar o elevaciones en las pruebas de funciónhepática, monitorizar con más frecuencia. (2.2, 5.1, 8.7)
- Reacciones de hipersensibilidad: Se han notificado angioedema y anafilaxia con TRIKAFTA en el contexto postcomercialización. Iniciar una terapia adecuada en caso de una reacción de hipersensibilidad. (5.2)
- Uso con inductores de CYP3A: El uso concomitante con inductores fuertes de CYP3A (por ejemplo, rifampicina, hierba de San Juan) disminuye significativamente la exposición a ivacaftor y se espera que disminuya la exposición a elexacaftor y tezacaftor, lo que puede reducir la eficacia de TRIKAFTA. Por lo tanto, no se recomienda la coadministración. (5.3, 7.1, 12.3)
- Cataratas: Se han notificado opacidades no congénitas del cristalino/cataratas en pacientes pediátricos tratados con regímenes que contienen ivacaftor. Se recomiendan exámenes de referencia y de seguimiento en pacientes pediátricos que inician tratamiento con TRIKAFTA. (5.5, 8.4)
REACCIONES ADVERSAS
Las reacciones adversas a los fármacos más comunes de TRIKAFTA (≥5% de los pacientes y con una frecuencia mayor que el placebo en ≥1%) fueron dolor de cabeza, infección de las vías respiratorias superiores, dolor abdominal, diarrea, erupción cutánea, aumento de la alanina aminotransferasa, congestión nasal, aumento de la creatina fosfocinasa en sangre, aumento de la aspartato aminotransferasa, rinorrea, rinitis, gripe, sinusitis y aumento de la bilirrubina en sangre. (6.1)
Para notificar REACCIONES ADVERSAS SOSPECHOSAS, póngase en contacto con Vertex Pharmaceuticals Incorporated en 1-877-634-8789 o con la FDA en 1-800-FDA-1088 o en www.fda.gov/medwatch.
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
Ver 17 para la INFORMACIÓN DE CONSEJO AL PACIENTE y el etiquetado aprobado por la FDA para el paciente.
Revisión: 8/2023
Tabla de Contenido
INFORMACIÓN COMPLETA DE PRESCRIPCIÓN: CONTENIDOS*
1 INDICACIONES Y USO
2 DOSIS Y ADMINISTRACIÓN
2.1 Dosis recomendada en adultos y pacientes pediátricos mayores de 2 años
2.2 Dosis recomendada para pacientes con deterioro hepático
2.3 Modificación de la dosis para pacientes que toman fármacos que son inhibidores de CYP3A
2.4 Recomendaciones en caso de dosis omitidas
2.5 Información de administración
3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y POTENCIA
4 CONTRAINDICACIONES
5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
5.1 Elevación de transaminasas y lesión hepática
5.2 Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxis
5.3 Uso concomitante con inductores de CYP3A
5.4 Uso concomitante con inhibidores de CYP3A
5.5 Cataratas
6 REACCIONES ADVERSAS
6.1 Experiencia en ensayos clínicos
6.2 Experiencia postcomercialización
7 INTERACCIONES FARMACÉUTICAS
7.1 Inductores de CYP3A
7.2 Inhibidores de CYP3A
7.3 Ciprofloxacino
7.4 Sustratos de CYP2C9
7.5 Transportadores
7.6 Anticonceptivos hormonales
8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS
8.1 Embarazo
8.2 Lactancia
8.4 Uso pediátrico
8.5 Uso geriátrico
8.6 Deterioro renal
8.7 Deterioro hepático
8.8 Pacientes con disfunción pulmonar grave
10 SOBREDOSIS
11 DESCRIPCIÓN
12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA
12.1 Mecanismo de acción
12.2 Farmacodinamia
12.3 Farmacocinética
13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA
13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
14 ESTUDIOS CLÍNICOS
14.1 Ensayo 1
14.2 Ensayo 2
16 SUMINISTRO Y MANIPULACIÓN / ALMACENAMIENTO
17 INFORMACIÓN DE CONSEJO AL PACIENTE
- *
- Secciones o subsecciones omitidas de la información completa de prescripción no se listan.
1 INDICACIONES Y USO
TRIKAFTA está indicado para el tratamiento de la fibrosis quística (FQ) en pacientes de 2 años o más que tienen al menos una mutación F508del en el gen regulador de la conductancia transmembranosa de la fibrosis quística (CFTR) o una mutación en el gen CFTR que es sensible según los datos in vitro [consulte Farmacología clínica (12.1)].
Si el genotipo del paciente es desconocido, se debe utilizar una prueba de mutación de la FQ aprobada por la FDA para confirmar la presencia de al menos una mutación F508del o una mutación que sea sensible según los datos in vitro.
2 DOSIS Y ADMINISTRACIÓN
2.1. Dosificación recomendada en adultos y pacientes pediátricos de 2 años o más
La dosificación recomendada para adultos y pacientes pediátricos de 2 años o más se proporciona en la Tabla 1. La dosis de la mañana y la de la noche deben tomarse aproximadamente con 12 horas de diferencia. TRIKAFTA es para uso oral.
| Edad | Peso | Dosis de la Mañana | Dosis de la Noche |
|---|---|---|---|
| 2 a menos de 6 años | Menos de 14 kg | Un paquete (que contiene elexacaftor 80 mg/tezacaftor 40 mg/ivacaftor 60 mg) de gránulos orales | Un paquete (que contiene ivacaftor 59,5 mg) de gránulos orales |
| 14 kg o más | Un paquete (que contiene elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg) de gránulos orales | Un paquete (que contiene ivacaftor 75 mg) de gránulos orales | |
| 6 a menos de 12 años | Menos de 30 kg | Dos comprimidos de elexacaftor 50 mg/tezacaftor 25 mg/ivacaftor 37,5 mg (dosis total de elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg) | Un comprimido de ivacaftor 75 mg |
| 30 kg o más | Dos comprimidos de elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg (dosis total de elexacaftor 200 mg/tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg) | Un comprimido de ivacaftor 150 mg | |
| 12 años o más | Dos comprimidos de elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg (dosis total de elexacaftor 200 mg/tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg) | Un comprimido de ivacaftor 150 mg |
2.2 Dosificación recomendada para pacientes con deterioro hepático
- Deterioro hepático leve (clase A de Child-Pugh): No se recomienda ningún ajuste de dosis [véase Uso en poblaciones específicas (8.7) y Farmacología clínica (12.3)]. Ver Tabla 1 para la dosis recomendada de TRIKAFTA. Se deben supervisar de cerca las pruebas de función hepática [véase Advertencias y precauciones (5.1) y Reacciones adversas (6)].
- Deterioro hepático moderado (clase B de Child-Pugh): No se recomienda el tratamiento. El uso de TRIKAFTA en pacientes con deterioro hepático moderado solo debe considerarse cuando hay una clara necesidad médica y el beneficio supera el riesgo. Si se utiliza, TRIKAFTA debe utilizarse con precaución y a una dosis reducida (ver Tabla 2) [véase Uso en poblaciones específicas (8.7) y Farmacología clínica (12.3)]. Se deben supervisar de cerca las pruebas de función hepática [véase Advertencias y precauciones (5.1) y Reacciones adversas (6)]. La dosis recomendada para pacientes con deterioro hepático moderado (clase B de Child-Pugh) se proporciona en la Tabla 2.
| Edad | Peso | Dosis de la mañana | Dosis de la tarde |
|---|---|---|---|
| 2 a menos de 6 años | Menos de 14 kg | Programa de dosificación semanal como sigue:
|
Sin dosis de gránulos orales de ivacaftor en la tarde. |
| 14 kg o más | Programa de dosificación semanal como sigue:
|
Sin dosis de gránulos orales de ivacaftor en la tarde. | |
| 6 años a menos de 12 años | Menos de 30 kg | Programa de dosificación alterno diario como sigue:
|
Sin dosis de tabletas de ivacaftor en la tarde. |
| 30 kg o más | Programa de dosificación alterno diario como sigue:
|
Sin dosis de tabletas de ivacaftor en la tarde. | |
| 12 años o más | Programa de dosificación alterno diario como sigue:
|
Sin dosis de tabletas de ivacaftor en la tarde. |
- Insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh): No debe utilizarse. TRIKAFTA no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh), pero se espera que la exposición sea mayor que en pacientes con insuficiencia hepática moderada. [ver Advertencias y Precauciones (5.1), Reacciones adversas (6), Uso en poblaciones específicas (8.7) y Farmacología clínica (12.3)].
2.3. Modificación de la dosis en pacientes que toman fármacos que son inhibidores de CYP3A
La Tabla 3 describe la modificación recomendada de la dosis de TRIKAFTA cuando se administra conjuntamente con inhibidores potentes (como ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicina y claritromicina) o moderados (como fluconazol, eritromicina) de CYP3A. Evitar alimentos o bebidas que contengan toronja durante el tratamiento con TRIKAFTA [ver Advertencias y Precauciones (5.4), Interacciones farmacológicas (7.2) y Farmacología clínica (12.3)].
| Edad | Peso | Inhibidores moderados de CYP3A | Inhibidores potentes de CYP3A |
|---|---|---|---|
| De 2 a menos de 6 años | Menos de 14 kg | Horario de dosificación alternado diario es el siguiente:
No hay sobre de granulado oral de ivacaftor por la noche. |
Un sobre (que contiene elexacaftor 80 mg/tezacaftor 40 mg/ivacaftor 60 mg) por la mañana dos veces por semana, con aproximadamente 3 a 4 días de intervalo. No hay sobre de granulado oral de ivacaftor por la noche. |
| 14 kg o más | Horario de dosificación alternado diario es el siguiente:
No hay sobre de granulado oral de ivacaftor por la noche. |
Un sobre (que contiene elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg) por la mañana dos veces por semana, con aproximadamente 3 a 4 días de intervalo. No hay sobre de granulado oral de ivacaftor por la noche. |
|
| A partir de 6 años | Menos de 30 kg | Horario de dosificación alternado diario es el siguiente:
No hay dosis de comprimido de ivacaftor por la noche. |
Dos comprimidos de elexacaftor 50 mg/tezacaftor 25 mg/ivacaftor 37.5 mg (dosis total de elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg) por la mañana dos veces por semana, con aproximadamente 3 a 4 días de intervalo. No hay dosis de comprimido de ivacaftor por la noche. |
| 30 kg o más | Horario de dosificación alternado diario es el siguiente:
No hay dosis de comprimido de ivacaftor por la noche. |
Dos comprimidos de elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg (dosis total de elexacaftor 200 mg/tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg) por la mañana dos veces por semana, con aproximadamente 3 a 4 días de intervalo. No hay dosis de comprimido de ivacaftor por la noche. |
|
| A partir de 12 años | Horario de dosificación alternado diario es el siguiente:
No hay dosis de comprimido de ivacaftor por la noche. |
Dos comprimidos de elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg (dosis total de elexacaftor 200 mg/tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg) por la mañana dos veces por semana, con aproximadamente 3 a 4 días de intervalo. No hay dosis de comprimido de ivacaftor por la noche. |
2.4 Recomendaciones en relación con la(s) dosis omitidas
Si han transcurrido 6 horas o menos desde la dosis matutina o vespertina omitida, el paciente debe tomar la dosis omitida lo antes posible y continuar con el horario original.
Si han transcurrido más de 6 horas desde:
- la dosis matutina omitida, el paciente debe tomar la dosis omitida lo antes posible y no debe tomar la dosis vespertina. La próxima dosis matutina programada debe tomarse a la hora habitual.
- la dosis vespertina omitida, el paciente no debe tomar la dosis omitida. La próxima dosis matutina programada debe tomarse a la hora habitual.
No se deben tomar las dosis matutina y vespertina al mismo tiempo.
2.5 Información de administración
Administrar las tabletas o gránulos orales de TRIKAFTA con alimentos que contengan grasa. Ejemplos de comidas o tentempiés que contienen grasa son aquellos preparados con mantequilla o aceites o aquellos que contienen huevos, mantequilla de maní, quesos, nueces, leche entera o carnes [véase Farmacología clínica (12.3)].
Instrucciones para la administración de las tabletas
Para uso oral y tragar las tabletas de TRIKAFTA enteras.
Instrucciones para la administración de los gránulos orales
Administrar cada dosis de los gránulos orales de TRIKAFTA inmediatamente antes o después del consumo de alimentos que contengan grasa. Mezclar el contenido completo de cada paquete de gránulos orales con una cucharadita (5 mL) de alimentos blandos o líquidos adecuados para la edad que esté a temperatura ambiente o inferior. Algunos ejemplos de alimentos blandos o líquidos incluyen purés de frutas o verduras, yogur, compota de manzana, agua, leche o jugo. Una vez mezclado, el producto debe consumirse completamente en una hora.
3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES
Tabletas:
Combinación de dosis fija que contiene 50 mg de elexacaftor, 25 mg de tezacaftor y 37.5 mg de ivacaftor envasados conjuntamente con 75 mg de ivacaftor:
- Las tabletas de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor son de color naranja claro, tienen forma de cápsula y llevan la inscripción “T50” grabada en relieve en un lado y lisa en el otro.
- Las tabletas de ivacaftor son de color azul claro, tienen forma de cápsula y llevan la inscripción “V 75” impresa en tinta negra en un lado y lisa en el otro.
Combinación de dosis fija que contiene 100 mg de elexacaftor, 50 mg de tezacaftor y 75 mg de ivacaftor envasados conjuntamente con 150 mg de ivacaftor:
- Las tabletas de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor son de color naranja, tienen forma de cápsula y llevan la inscripción “T100” grabada en relieve en un lado y lisa en el otro.
- Las tabletas de ivacaftor son de color azul claro, tienen forma de cápsula y llevan la inscripción “V 150” impresa en tinta negra en un lado y lisa en el otro.
Gránulos orales:
Gránulos orales de combinación de dosis fija que contienen 100 mg de elexacaftor, 50 mg de tezacaftor y 75 mg de ivacaftor envasados conjuntamente con 75 mg de gránulos orales de ivacaftor:
- Los gránulos orales de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor son gránulos de color blanco a blanquecino, edulcorados, sin sabor, de aproximadamente 2 mm de diámetro, contenidos en un sobre de dosis unitaria blanco y naranja.
- Los gránulos orales de ivacaftor son gránulos de color blanco a blanquecino, edulcorados, sin sabor, de aproximadamente 2 mm de diámetro, contenidos en un sobre de dosis unitaria blanco y rosa.
Gránulos orales de combinación de dosis fija que contienen 80 mg de elexacaftor, 40 mg de tezacaftor y 60 mg de ivacaftor envasados conjuntamente con 59.5 mg de gránulos orales de ivacaftor:
- Los gránulos orales de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor son gránulos de color blanco a blanquecino, edulcorados, sin sabor, de aproximadamente 2 mm de diámetro, contenidos en un sobre de dosis unitaria blanco y azul.
- Los gránulos orales de ivacaftor son gránulos de color blanco a blanquecino, edulcorados, sin sabor, de aproximadamente 2 mm de diámetro, contenidos en un sobre de dosis unitaria blanco y verde.
4 CONTRAINDICACIONES
Ninguno.
5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
5.1 Elevación de las transaminasas y lesión hepática
Se ha notificado insuficiencia hepática que ha dado lugar a un trasplante en un paciente con cirrosis e hipertensión portal mientras recibía TRIKAFTA. Evite el uso de TRIKAFTA en pacientes con enfermedad hepática avanzada preexistente (p. ej., como lo demuestra la cirrosis, la hipertensión portal, la ascitis, la encefalopatía hepática) a menos que se espere que los beneficios superen los riesgos. Si se utiliza en estos pacientes, deben ser estrechamente monitorizados después del inicio del tratamiento [véanse las secciones Posología y administración (2.2), Reacciones adversas (6), Uso en poblaciones específicas (8.7) y Farmacología clínica (12.3)].
Se han observado elevaciones aisladas de transaminasas o bilirrubina en pacientes con FQ tratados con TRIKAFTA. En algunos casos, las elevaciones de las transaminasas se han asociado con elevaciones concomitantes de la bilirrubina total y/o del índice internacional normalizado (INR) y han dado lugar a la hospitalización de pacientes para intervención, incluso en pacientes sin antecedentes de enfermedad hepática preexistente.
Se recomienda la evaluación de las pruebas de función hepática (ALT, AST y bilirrubina) en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con TRIKAFTA, cada 3 meses durante el primer año de tratamiento y, posteriormente, una vez al año. En caso de elevaciones significativas en las pruebas de función hepática, p. ej., ALT o AST >5 × el límite superior de la normalidad (LSN) o ALT o AST >3 × LSN con bilirrubina >2 × LSN, se debe interrumpir la administración y seguir de cerca las pruebas de laboratorio hasta que se resuelvan las anomalías. Tras la resolución de las elevaciones de las pruebas de función hepática, considere los beneficios y riesgos de reanudar el tratamiento. En el caso de pacientes con antecedentes de enfermedad hepatobiliar o elevaciones de las pruebas de función hepática, se debe considerar una monitorización más frecuente [véanse las secciones Posología y administración (2.2), Reacciones adversas (6), Uso en poblaciones específicas (8.7) y Farmacología clínica (12.3)].
5.2 Reacciones de hipersensibilidad, incluida la anafilaxia
Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, incluidos casos de angioedema y anafilaxia, durante la experiencia posterior a la comercialización [véase la sección Reacciones adversas (6.2)]. Si se desarrollan signos o síntomas de reacciones de hipersensibilidad graves durante el tratamiento, interrumpa la administración de TRIKAFTA e instaure el tratamiento adecuado. Considere los beneficios y riesgos para cada paciente a fin de determinar si se debe reanudar el tratamiento con TRIKAFTA.
5.3 Uso concomitante con inductores del CYP3A
La exposición a ivacaftor disminuye significativamente y se espera que la exposición a elexacaftor y tezacaftor disminuya por el uso concomitante de inductores potentes del CYP3A, lo que puede reducir la eficacia terapéutica de TRIKAFTA. Por lo tanto, no se recomienda la administración conjunta con inductores potentes del CYP3A [véanse las secciones Interacciones farmacológicas (7.1) y Farmacología clínica (12.3)].
5.4 Uso concomitante con inhibidores del CYP3A
La exposición a elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor aumenta cuando se administran conjuntamente con inhibidores potentes o moderados del CYP3A. Por lo tanto, la dosis de TRIKAFTA debe reducirse cuando se utiliza de forma concomitante con inhibidores moderados o potentes del CYP3A [véanse las secciones Posología y administración (2.3), Interacciones farmacológicas (7.2) y Farmacología clínica (12.3)].
5.5 Cataratas
Se han notificado casos de opacidades del cristalino no congénitas en pacientes pediátricos tratados con regímenes que contienen ivacaftor. Aunque en algunos casos estaban presentes otros factores de riesgo (como el uso de corticosteroides, la exposición a la radiación), no se puede descartar un posible riesgo atribuible al tratamiento con ivacaftor. Se recomiendan exámenes oftalmológicos iniciales y de seguimiento en pacientes pediátricos que inician el tratamiento con TRIKAFTA [véase la sección Uso en poblaciones específicas (8.4)].
6 REACCIONES ADVERSAS
Las siguientes reacciones adversas clínicamente significativas se tratan con mayor detalle en otras secciones del etiquetado:
- Elevaciones de transaminasas y lesiones hepáticas [ver Advertencias y Precauciones (5.1)]
- Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia [ver Advertencias y Precauciones (5.2)]
- Cataratas [ver Advertencias y Precauciones (5.5)]
6.1 Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variadas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.
El perfil de seguridad de TRIKAFTA se basa en datos de 510 pacientes con fibrosis quística de 12 años o más en dos ensayos doble ciego, controlados de 24 semanas y 4 semanas de duración del tratamiento (Ensayos 1 y 2). Los pacientes elegibles también pudieron participar en un estudio de seguridad de extensión en abierto (hasta 96 semanas de TRIKAFTA). En los dos ensayos controlados, un total de 257 pacientes de 12 años o más recibieron al menos una dosis de TRIKAFTA.
Además, también se han llevado a cabo los siguientes ensayos clínicos [ver Uso en Poblaciones Específicas (8.4) y Farmacología Clínica (12.3)]:
- Un ensayo abierto de 24 semanas en 66 pacientes con fibrosis quística de 6 a menos de 12 años que fueran homocigotos para la mutación F508del o heterocigotos para la mutación F508del y una mutación en el segundo alelo que resulta en que no haya proteína CFTR o una proteína CFTR que no responda a ivacaftor y tezacaftor/ivacaftor (Ensayo 3).
- Un ensayo abierto de 24 semanas en 75 pacientes con fibrosis quística de 2 a menos de 6 años. Los pacientes que tuvieran al menos una mutación F508del o una mutación conocida que sea sensible a TRIKAFTA fueron elegibles para el estudio (Ensayo 4).
En el Ensayo 1, la proporción de pacientes que suspendieron el fármaco del estudio prematuramente debido a eventos adversos fue del 1% para los pacientes tratados con TRIKAFTA y del 0% para los pacientes tratados con placebo.
En el Ensayo 1, las reacciones adversas graves que ocurrieron con mayor frecuencia en los pacientes tratados con TRIKAFTA en comparación con los de placebo fueron la erupción cutánea (1% frente a <1%) y la gripe (1% frente a 0%). No hubo muertes en los Ensayos 1, 2, 3 y 4.
La Tabla 4 muestra las reacciones adversas que ocurrieron en ≥5% de los pacientes tratados con TRIKAFTA y que fueron mayores que el placebo en ≥1% en el ensayo paralelo, controlado con placebo, de 24 semanas (Ensayo 1).
| Reacciones adversas al fármaco (Término preferido) |
TRIKAFTA N=202 n (%) |
Placebo N=201 n (%) |
|---|---|---|
|
||
| Cefalea | 35 (17) | 30 (15) |
| Infección del tracto respiratorio superior* | 32 (16) | 25 (12) |
| Dolor abdominal† | 29 (14) | 18 (9) |
| Diarrea | 26 (13) | 14 (7) |
| Erupción cutánea‡ | 21 (10) | 10 (5) |
| Aumento de la alanina aminotransferasa | 20 (10) | 7 (3) |
| Congestión nasal | 19 (9) | 15 (7) |
| Aumento de la creatina fosfocinasa sanguínea | 19 (9) | 9 (4) |
| Aumento de la aspartato aminotransferasa | 19 (9) | 4 (2) |
| Rinorrea | 17 (8) | 6 (3) |
| Rinitis | 15 (7) | 11 (5) |
| Gripe | 14 (7) | 3 (1) |
| Sinusitis | 11 (5) | 8 (4) |
| Aumento de la bilirrubina sanguínea | 10 (5) | 2 (1) |
Las reacciones adversas adicionales que ocurrieron en pacientes tratados con TRIKAFTA con una frecuencia de 2 a < 5% y más alta que el placebo en ≥ 1% incluyen las siguientes: Flatulencia, distensión abdominal, conjuntivitis, faringitis, infección del tracto respiratorio, amigdalitis, infección del tracto urinario, aumento de la proteína C-reactiva, hipoglucemia, mareos, dismenorrea, acné, eccema y prurito.
El perfil de seguridad en los pacientes con FQ inscritos en los Ensayos 2, 3 y 4 fue similar al observado en el Ensayo 1.
Eventos de erupción cutánea
En el Ensayo 1, la incidencia global de eventos de erupción cutánea fue del 10% en pacientes tratados con TRIKAFTA y del 5% en pacientes tratados con placebo (ver Tabla 4). La incidencia de eventos de erupción cutánea fue más alta en pacientes femeninas tratadas con TRIKAFTA (16%) que en pacientes masculinas tratadas con TRIKAFTA (5%).
Los anticonceptivos hormonales pueden jugar un papel en la ocurrencia de erupción cutánea. Para pacientes que toman anticonceptivos hormonales y que desarrollan erupción cutánea, considere interrumpir TRIKAFTA y anticonceptivos hormonales. Después de la resolución de la erupción cutánea, considere reanudar TRIKAFTA sin los anticonceptivos hormonales. Si la erupción no se repite, se puede considerar el reinicio de los anticonceptivos hormonales.
Anormalidades en laboratorio y signos vitales
Elevaciones en las pruebas de función hepática
En el Ensayo 1, la incidencia de elevación máxima de transaminasas (ALT o AST) > 8, > 5, o > 3 × ULN fue del 1%, 2% y 8% en pacientes tratados con TRIKAFTA y del 1%, 1% y 5% en pacientes tratados con placebo. La incidencia de reacciones adversas de elevaciones de transaminasas (AST y/o ALT) fue del 11% en pacientes tratados con TRIKAFTA y del 4% en pacientes tratados con placebo.
En el Ensayo 1, la incidencia de elevación máxima de bilirrubina total > 2 × ULN fue del 4% en pacientes tratados con TRIKAFTA y < 1% en pacientes tratados con placebo. Las elevaciones máxima de bilirrubina indirecta y directa > 1.5 × ULN se produjeron en el 11% y 3% de pacientes tratados con TRIKAFTA, respectivamente. Ningún paciente tratado con TRIKAFTA desarrolló elevación máxima de bilirrubina directa > 2 × ULN.
Durante el Ensayo 3, en pacientes de 6 a menos de 12 años, la incidencia de elevación máxima de transaminasas (ALT o AST) > 8, > 5 y > 3 × ULN fue de 0%, 1.5% y 10.6%, respectivamente. Ningún paciente tratado con TRIKAFTA tuvo elevación de transaminasas > 3 × ULN asociada con elevación de bilirrubina total > 2 × ULN o interrupción del tratamiento debido a elevaciones de transaminasas.
Durante el Ensayo 4 en pacientes de 2 a menos de 6 años, la incidencia de elevación máxima de transaminasas (ALT o AST) > 8, > 5 y > 3 × ULN fue de 1.3%, 2.7% y 8.0% respectivamente. Ningún paciente tratado con TRIKAFTA tuvo elevación de transaminasas > 3 × ULN asociada con elevación de bilirrubina total > 2 × ULN. Un paciente requirió interrupción del tratamiento durante el Ensayo 4 y posteriormente descontinuó TRIKAFTA durante la extensión de etiqueta abierta debido a elevaciones de transaminasas.
Aumento de la fosfocreatina quinasa
En el Ensayo 1, la incidencia de elevación máxima de la fosfocreatina quinasa > 5 × ULN fue del 10% en pacientes tratados con TRIKAFTA y del 5% en pacientes tratados con placebo. Entre los pacientes tratados con TRIKAFTA con elevación de la fosfocreatina quinasa > 5 × ULN, el 14% (3/21) requirió interrupción del tratamiento y ninguno descontinuó el tratamiento.
Aumento de la presión arterial
En el Ensayo 1, el aumento máximo desde la línea de base en la presión arterial sistólica y diastólica media fue de 3.5 mmHg y 1.9 mmHg, respectivamente, para pacientes tratados con TRIKAFTA (línea de base: 113 mmHg sistólica y 69 mmHg diastólica) y 0.9 mmHg y 0.5 mmHg, respectivamente, para pacientes tratados con placebo (línea de base: 114 mmHg sistólica y 70 mmHg diastólica).
La proporción de pacientes que tuvieron presión arterial sistólica > 140 mmHg y un aumento de 10 mmHg desde la línea de base en al menos dos ocasiones fue del 4% en pacientes tratados con TRIKAFTA y del 1% en pacientes tratados con placebo. La proporción de pacientes que tuvieron presión arterial diastólica > 90 mmHg y un aumento de 5 mmHg desde la línea de base en al menos dos ocasiones fue del 1% en pacientes tratados con TRIKAFTA y del 2% en pacientes tratados con placebo.
Con la excepción de las diferencias de sexo en la erupción cutánea, el perfil de seguridad de TRIKAFTA fue generalmente similar en todos los subgrupos de pacientes, incluyendo el análisis por edad, sexo, porcentaje inicial previsto de FEV1 (ppFEV1) y regiones geográficas.
6.2 Experiencia poscomercialización
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de TRIKAFTA. Debido a que estas reacciones se reportan voluntariamente en una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al medicamento.
Hepatobiliares: Insuficiencia hepática que condujo a un trasplante en un paciente con cirrosis preexistente e hipertensión portal. Lesión hepática caracterizada por elevaciones simultáneas de transaminasas (ALT y AST) y bilirrubina total [ver Advertencias y Precauciones (5.1)].
Trastornos del sistema inmune: anafilaxia, angioedema
7 INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Potencial de que otros medicamentos afecten a elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor
7.1 Inductores de CYP3A
Elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor son sustratos de CYP3A (ivacaftor es un sustrato sensible de CYP3A). El uso concomitante de inductores de CYP3A puede resultar en exposiciones reducidas y, por lo tanto, en una eficacia reducida de TRIKAFTA. La coadministración de ivacaftor con rifampicina, un inductor potente de CYP3A, disminuyó significativamente el área bajo la curva (AUC) de ivacaftor en un 89%. Se espera que las exposiciones de elexacaftor y tezacaftor disminuyan durante la coadministración con inductores potentes de CYP3A. Por lo tanto, no se recomienda la coadministración de TRIKAFTA con inductores potentes de CYP3A [ver Advertencias y precauciones (5.3) y Farmacología clínica (12.3)].
Ejemplos de inductores potentes de CYP3A incluyen:
- rifampicina, rifabutina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína y hierba de San Juan (Hypericum perforatum)
7.2 Inhibidores de CYP3A
La coadministración con itraconazol, un inhibidor potente de CYP3A, aumentó el AUC de elexacaftor en 2,8 veces y el AUC de tezacaftor en 4,0 a 4,5 veces. Cuando se administra conjuntamente con itraconazol y ketoconazol, el AUC de ivacaftor aumentó en 15,6 veces y 8,5 veces, respectivamente. La dosis de TRIKAFTA debe reducirse cuando se administra conjuntamente con inhibidores potentes de CYP3A [ver Dosificación y administración (2.3), Advertencias y precauciones (5.4) y Farmacología clínica (12.3)].
Ejemplos de inhibidores potentes de CYP3A incluyen:
- ketoconazol, itraconazol, posaconazol y voriconazol
- telithromicina y claritromicina
Las simulaciones indicaron que la coadministración con inhibidores moderados de CYP3A puede aumentar el AUC de elexacaftor y tezacaftor en aproximadamente 1,9 a 2,3 veces y 2,1 veces, respectivamente. La coadministración de fluconazol aumentó el AUC de ivacaftor en 2,9 veces. La dosis de TRIKAFTA debe reducirse cuando se administra conjuntamente con inhibidores moderados de CYP3A [ver Dosificación y administración (2.3), Advertencias y precauciones (5.4) y Farmacología clínica (12.3)].
Ejemplos de inhibidores moderados de CYP3A incluyen:
- fluconazol
- eritromicina
La coadministración de TRIKAFTA con jugo de toronja, que contiene uno o más componentes que inhiben moderadamente CYP3A, puede aumentar la exposición de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor; por lo tanto, se debe evitar el consumo de alimentos o bebidas que contengan toronja durante el tratamiento con TRIKAFTA [ver Dosificación y administración (2.3)].
7.3 Ciprofloxacina
La ciprofloxacina no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la exposición de tezacaftor o ivacaftor y no se espera que afecte la exposición de elexacaftor. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis durante la administración concomitante de TRIKAFTA con ciprofloxacina [ver Farmacología clínica (12.3)].
Potencial de que elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor afecten a otros medicamentos
7.4 Sustratos de CYP2C9
Ivacaftor puede inhibir CYP2C9; por lo tanto, se recomienda el control de la relación internacional normalizada (INR) durante la coadministración de TRIKAFTA con warfarina. Otros medicamentos para los que la exposición puede aumentar con TRIKAFTA incluyen glimepirida y glipizida; estos medicamentos deben utilizarse con precaución [ver Farmacología clínica (12.3)].
7.5 Transportadores
La coadministración de ivacaftor o tezacaftor/ivacaftor con digoxina, un sustrato sensible de P-gp, aumentó el AUC de digoxina en 1,3 veces, lo que concuerda con la inhibición débil de P-gp por ivacaftor. La administración de TRIKAFTA puede aumentar la exposición sistémica de los medicamentos que son sustratos sensibles de P-gp, lo que puede aumentar o prolongar su efecto terapéutico y sus reacciones adversas. Cuando se utiliza de forma concomitante con digoxina u otros sustratos de P-gp con un índice terapéutico estrecho como ciclosporina, everolimus, sirolimus y tacrolimus, se debe tener precaución y realizar un seguimiento adecuado [ver Farmacología clínica (12.3)].
Elexacaftor y M23-ELX inhiben la captación por OATP1B1 y OATP1B3 in vitro. La coadministración de TRIKAFTA puede aumentar las exposiciones de los medicamentos que son sustratos de estos transportadores, como las estatinas, la gliburida, la nateglinida y la repaglinida. Cuando se utiliza de forma concomitante con sustratos de OATP1B1 u OATP1B3, se debe tener precaución y realizar un seguimiento adecuado [ver Farmacología clínica (12.3)]. La bilirrubina es un sustrato de OATP1B1 y OATP1B3.
7.6 Anticonceptivos hormonales
TRIKAFTA se ha estudiado con etinilestradiol/levonorgestrel y se ha encontrado que no tiene ningún efecto clínicamente relevante sobre las exposiciones del anticonceptivo oral. No se espera que TRIKAFTA tenga un impacto en la eficacia de los anticonceptivos orales.
8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS
8.1 Embarazo
Resumen de riesgos
Hay datos humanos limitados e incompletos de los ensayos clínicos sobre el uso de TRIKAFTA o sus componentes individuales, elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor, en mujeres embarazadas para informar sobre un riesgo asociado al fármaco. Aunque no hay estudios de reproducción animal con la administración concomitante de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor, se realizaron estudios de reproducción y desarrollo separados con cada componente activo de TRIKAFTA en ratas y conejos embarazados.
En los estudios de desarrollo embriofetal (EFD) en animales, la administración oral de elexacaftor a ratas y conejos embarazados durante la organogénesis no mostró teratogenicidad ni efectos adversos en el desarrollo en dosis que produjeron exposiciones maternas de aproximadamente 2 veces la exposición en la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) en ratas y 4 veces la MRHD en conejos [basado en las sumas de las AUC de elexacaftor y su metabolito (para ratas) y la AUC de elexacaftor (para conejos)]. La administración oral de tezacaftor a ratas y conejos embarazados durante la organogénesis no mostró teratogenicidad ni efectos adversos en el desarrollo en dosis que produjeron exposiciones maternas de aproximadamente 3 veces la exposición en la MRHD en ratas y 0,2 veces la MRHD en conejos (basado en las sumas de las AUC de tezacaftor y M1-TEZ). La administración oral de ivacaftor a ratas y conejos embarazados durante la organogénesis no mostró teratogenicidad ni efectos adversos en el desarrollo en dosis que produjeron exposiciones maternas de aproximadamente 5 y 14 veces la exposición en la MRHD, respectivamente [basado en las sumas de las AUC de ivacaftor y sus metabolitos (para ratas) y la AUC de ivacaftor (para conejos)]. No se observaron efectos adversos en el desarrollo después de la administración oral de elexacaftor, tezacaftor o ivacaftor a ratas embarazadas desde el período de organogénesis hasta la lactancia en dosis que produjeron exposiciones maternas de aproximadamente 1 vez, aproximadamente 1 vez y 3 veces las exposiciones en la MRHD, respectivamente [basado en las sumas de las AUC de la sustancia madre y el (los) metabolito(s)] (ver Datos).
El riesgo de fondo de defectos de nacimiento mayores y abortos espontáneos en la población indicada es desconocido. En la población general de Estados Unidos, el riesgo de fondo estimado de defectos de nacimiento mayores y abortos espontáneos en embarazos clínicamente reconocidos es del 2 % al 4 % y del 15 % al 20 %, respectivamente.
Datos
Datos animales
Elexacaftor
En un estudio EFD en ratas embarazadas dosificadas durante el período de organogénesis desde el día 6 al 17 de gestación, elexacaftor no fue teratógeno y no afectó la supervivencia fetal en exposiciones de hasta 9 veces la MRHD (basado en la suma de la AUC de elexacaftor y su metabolito en dosis maternas de hasta 40 mg / kg / día). Se observaron pesos corporales fetales medios más bajos en dosis ≥25 mg / kg / día que produjeron exposiciones maternas ≥4 veces la MRHD. En un estudio EFD en conejos embarazados dosificados durante el período de organogénesis desde el día 7 al 20 de gestación, elexacaftor no fue teratógeno en exposiciones de hasta 4 veces la MRHD (basado en la AUC de elexacaftor en dosis maternas de hasta 125 mg / kg / día). En un estudio de desarrollo pre y postnatal (PPND) en ratas embarazadas dosificadas desde el día 6 de gestación hasta el día 18 de lactancia, elexacaftor no causó defectos de desarrollo en las crías en dosis maternas de hasta 10 mg / kg / día (aproximadamente 1 vez la MRHD basado en las sumas de las AUC de elexacaftor y su metabolito). Se observó transferencia placentaria de elexacaftor en ratas embarazadas.
Tezacaftor
En un estudio EFD en ratas embarazadas dosificadas durante el período de organogénesis desde el día 6 al 17 de gestación y en conejos embarazados dosificados durante el período de organogénesis desde el día 7 al 20 de gestación, tezacaftor no fue teratógeno y no afectó el desarrollo fetal ni la supervivencia en exposiciones de hasta 3 y 0,2 veces, respectivamente, la MRHD (basado en las sumas de las AUC de tezacaftor y M1-TEZ). Se observaron pesos corporales fetales más bajos en conejos en una dosis tóxica materna que produjo exposiciones aproximadamente 1 vez la MRHD (basado en las sumas de las AUC de tezacaftor y M1-TEZ en una dosis materna de 50 mg / kg / día). En un estudio PPND en ratas embarazadas dosificadas desde el día 6 de gestación hasta el día 18 de lactancia, tezacaftor no tuvo efectos adversos en el desarrollo de las crías en una exposición de aproximadamente 1 vez la MRHD (basado en las sumas de las AUC de tezacaftor y M1-TEZ en una dosis materna de 25 mg / kg / día). Se produjeron pesos corporales fetales reducidos y retrasos tempranos en el desprendimiento de la oreja, apertura del ojo y reflejo de enderezamiento en una dosis tóxica materna (basada en la pérdida de peso materna) que produjo exposiciones aproximadamente 1 vez la exposición en la MRHD (basado en las sumas de las AUC de tezacaftor y M1-TEZ en una dosis oral materna de 50 mg / kg / día). Se observó transferencia placentaria de tezacaftor en ratas embarazadas.
Ivacaftor
En un estudio EFD en ratas embarazadas dosificadas durante el período de organogénesis desde el día 7 al 17 de gestación y en conejos embarazados dosificados durante el período de organogénesis desde el día 7 al 19 de gestación, ivacaftor no fue teratógeno y no afectó la supervivencia fetal en exposiciones de hasta 5 y 14 veces, respectivamente, la MRHD [basado en las sumas de las AUC de ivacaftor y sus metabolitos (para ratas) y la AUC de ivacaftor (para conejos)]. En un estudio PPND en ratas embarazadas dosificadas desde el día 7 de gestación hasta el día 20 de lactancia, ivacaftor no tuvo efectos en el parto ni el crecimiento y desarrollo de la descendencia en exposiciones de hasta 3 veces la MRHD (basado en las sumas de las AUC de ivacaftor y sus metabolitos en dosis orales maternas de hasta 100 mg / kg / día). Se observaron pesos corporales fetales reducidos en una dosis tóxica materna que produjo exposiciones 5 veces la MRHD (basado en las sumas de las AUC de ivacaftor y sus metabolitos). Se observó transferencia placentaria de ivacaftor en ratas y conejos embarazados.
8.2 Lactancia
Resumen de riesgos
No se dispone de información sobre la presencia de elexacaftor, tezacaftor o ivacaftor en la leche humana, los efectos en el lactante amamantado o los efectos en la producción de leche. Elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor se excretan en la leche de ratas lactantes (véase Datos). Se deben considerar los beneficios para el desarrollo y la salud del amamantamiento, junto con la necesidad clínica de la madre de TRIKAFTA y cualquier efecto adverso potencial en el niño amamantado por TRIKAFTA o por la condición subyacente de la madre.
Datos
Elexacaftor
Se demostró la excreción láctea de elexacaftor en ratas, después de una dosis oral única (10 mg/kg) de 14C-elexacaftor administrada 6 a 10 días después del parto en ratas lactantes. La exposición de 14C-elexacaftor en la leche fue aproximadamente 0.4 veces el valor observado en el plasma (basado en AUC0-72h).
Tezacaftor
Se demostró la excreción láctea de tezacaftor en ratas, después de una dosis oral única (30 mg/kg) de 14C-tezacaftor administrada 6 a 10 días después del parto en ratas lactantes. La exposición de 14C-tezacaftor en la leche fue aproximadamente 3 veces mayor que en el plasma (basado en AUC0-72h).
Ivacaftor
Se demostró la excreción láctea de ivacaftor en ratas, después de una dosis oral única (100 mg/kg) de 14C-ivacaftor administrada 9 a 10 días después del parto en ratas lactantes. La exposición de 14C-ivacaftor en la leche fue aproximadamente 1.5 veces mayor que en el plasma (basado en AUC0-24h).
8.4 Uso pediátrico
La seguridad y eficacia de TRIKAFTA en el tratamiento de la fibrosis quística se ha establecido en pacientes pediátricos de 2 a menos de 18 años que tienen al menos una mutación F508del en el gen CFTR o una mutación en el gen CFTR que es sensible según los datos in vitro. El uso de TRIKAFTA para esta indicación en pacientes pediátricos de 12 años o más se apoyó en evidencia de dos estudios adecuados y bien controlados (ensayos 1 y 2) en pacientes con fibrosis quística de 12 años o más [véase Reacciones adversas (6.1) y Estudios clínicos (14)].
El uso de TRIFAFTA para esta indicación en pacientes pediátricos de 2 a menos de 12 años se basa en lo siguiente:
- Ensayo 1, 56 pacientes pediátricos de 12 a menos de 18 años que tenían una mutación F508del en un alelo y una mutación en el segundo alelo que resulta en que no haya proteína CFTR o una proteína CFTR que no responda a ivacaftor y tezacaftor/ivacaftor [véase Reacciones adversas (6) y Estudios clínicos (14)].
- Ensayo 2, 16 pacientes pediátricos de 12 a menos de 18 años que eran homocigotos para la mutación F508del [véase Reacciones adversas (6) y Estudios clínicos (14)].
- Ensayo 3, 66 pacientes pediátricos de 6 a menos de 12 años que eran homocigotos para la mutación F508del o heterocigotos para la mutación F508del con una mutación en el segundo alelo que resulta en que no haya proteína CFTR o una proteína CFTR que no responda a ivacaftor y tezacaftor/ivacaftor [véase Reacciones adversas (6) y Farmacología clínica (12.3)].
- Ensayo 4, 75 pacientes pediátricos de 2 a menos de 6 años que tenían al menos una mutación F508del o una mutación conocida por ser sensible a TRIKAFTA [véase Reacciones adversas (6) y Farmacología clínica (12.3)].
La eficacia de TRIKAFTA en pacientes de 2 a menos de 12 años se extrapoló de pacientes de 12 años o más con el apoyo de análisis farmacocinéticos poblacionales que muestran niveles de exposición de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor en pacientes de 2 a menos de 12 años dentro del rango de exposiciones observadas en pacientes de 12 años o más [véase Farmacología clínica (12.3)]. La seguridad de TRIKAFTA en pacientes de 6 a menos de 12 años se derivó de un ensayo clínico abierto de 24 semanas en 66 pacientes de 6 a menos de 12 años (edad media en el inicio 9.3 años) a los que se administró una dosis total de elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg por la mañana y ivacaftor 75 mg por la noche (para pacientes que pesan menos de 30 kg) o una dosis total de elexacaftor 200 mg/tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg por la mañana e ivacaftor 150 mg por la noche (para pacientes que pesan 30 kg o más) (Ensayo 3). La seguridad de TRIKAFTA en pacientes de 2 a menos de 6 años se derivó de un ensayo clínico abierto de 24 semanas en 75 pacientes de 2 a menos de 6 años (edad media en el inicio 4.1 años) a los que se administró una dosis total de elexacaftor 80 mg/tezacaftor 40 mg/ivacaftor 60 mg por la mañana e ivacaftor 59.5 mg por la noche (para pacientes que pesan 10 kg a menos de 14 kg) o una dosis total de elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg por la mañana e ivacaftor 75 mg por la noche (para pacientes que pesan 14 kg o más) (Ensayo 4). El perfil de seguridad de los pacientes en estos ensayos fue similar al observado en el Ensayo 1 [véase Reacciones adversas (6)].
La seguridad y eficacia de TRIKAFTA en pacientes con fibrosis quística menores de 2 años de edad no se ha establecido.
Datos de toxicidad en animales juveniles
Se observaron hallazgos de cataratas en ratas jóvenes dosificadas desde el día 7 postnatal hasta el día 35 con niveles de dosis de ivacaftor de 10 mg / kg / día o más (0,21 veces la MRHD basada en la exposición sistémica de ivacaftor y sus metabolitos). Este hallazgo no se ha observado en animales más viejos [ver Advertencias y Precauciones (5.5)].
Estudios se llevaron a cabo con tezacaftor en ratas jóvenes empezando en el día postnatal (PND) 21 y abarcando hasta los PNDs 35 a 49. Se encontraron hallazgos de convulsiones y muerte en ratas jóvenes que recibieron un nivel de dosis de tezacaftor de 100 mg / kg / día (aproximadamente equivalente a 1,9 veces la MRHD basada en las AUC sumadas de tezacaftor y su metabolito, M1-TEZ). Se identificó un nivel de dosis sin efecto en 30 mg / kg / día (aproximadamente equivalente a 0,8 veces la MRHD basada en las AUC sumadas de tezacaftor y su metabolito, M1-TEZ). Los hallazgos fueron relacionados con la dosis y generalmente más severos cuando la administración de tezacaftor se inició más temprano en el período postnatal (PND 7, lo que sería aproximadamente equivalente a un neonato humano). Tezacaftor y su metabolito, M1-TEZ, son sustratos de la P-glucoproteína. Los niveles más bajos de actividad de P-glucoproteína en el cerebro de ratas más jóvenes resultaron en niveles más altos de tezacaftor y M1-TEZ. Estos hallazgos no son relevantes para la población pediátrica indicada, de 2 años de edad y mayores, para quienes los niveles de actividad de P-glucoproteína son equivalentes a los niveles observados en adultos.
8.5 Uso geriátrico
Los estudios clínicos de TRIKAFTA no incluyeron a ningún paciente de 65 años o más.
8.6 Disfunción renal
TRIKAFTA no se ha estudiado en pacientes con disfunción renal grave o enfermedad renal en etapa terminal. No se recomienda un ajuste de dosificación en pacientes con disfunción renal leve (eGFR 60 a <90 mL / min / 1.73 m2) o moderada (eGFR 30 a <60 mL / min / 1.73 m2). Se debe usar con precaución en pacientes con disfunción renal grave (eGFR <30 mL / min / 1.73 m2) o enfermedad renal en etapa terminal [ver Farmacología clínica (12.3)].
8.7 Daño hepático
- Daño hepático leve (Clase A de Child-Pugh): No se recomienda modificación de la dosis. Las pruebas de función hepática deben ser monitorizadas estrechamente.
-
Daño hepático moderado (Clase B de Child-Pugh): No se recomienda el tratamiento. El uso de TRIKAFTA en pacientes con daño hepático moderado solo debe considerarse cuando hay una necesidad médica clara y el beneficio supera el riesgo. Si se usa en pacientes con daño hepático moderado, TRIKAFTA debe administrarse a una dosis reducida [ver Dosificación y administración (2.2)]. Las pruebas de función hepática deben ser monitorizadas estrechamente.
En un estudio clínico de 11 sujetos con daño hepático moderado, un sujeto desarrolló elevaciones de bilirrubina total y directa >2 × ULN, y un segundo sujeto desarrolló elevación de bilirrubina directa >4.5 × ULN [ver Farmacología clínica (12.3)]. - Daño hepático grave (Clase C de Child-Pugh): No se debe usar. TRIKAFTA no se ha estudiado en pacientes con daño hepático grave (Clase C de Child-Pugh), pero se espera que la exposición sea más alta que en pacientes con daño hepático moderado [ver Dosificación y administración (2.2), Advertencias y Precauciones (5.1), Reacciones adversas (6) y Farmacología clínica (12.3)].
8.8 Pacientes con disfunción pulmonar grave
El Ensayo 1 incluyó un total de 18 pacientes que recibieron TRIKAFTA con ppFEV1 <40 en la línea de base. La seguridad y eficacia en este subgrupo fueron comparables a las observadas en la población general.
10 SOBREDOSIS
No se dispone de un antídoto específico para la sobredosis con TRIKAFTA. El tratamiento de la sobredosis consiste en medidas de apoyo generales que incluyen la monitorización de los signos vitales y la observación del estado clínico del paciente.
11 DESCRIPCIÓN
TRIKAFTA es un paquete conjunto de comprimidos o granulados decombinación de dosis fija de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor y comprimidos o granulados de ivacaftor. Ambos comprimidos y granulados son para administración oral.
Los comprimidos de combinación de dosis fija de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor están disponibles como: comprimido cubierto de película, de forma capsular y de color naranja, que contiene 100 mg de elexacaftor, 50 mg de tezacaftor, 75 mg de ivacaftor, o comprimido cubierto de película, de forma capsular y de color naranja claro, que contiene 50 mg de elexacaftor, 25 mg de tezacaftor, 37.5 mg de ivacaftor. El comprimido de combinación de dosis fija contiene los siguientes ingredientes inactivos: sodio croscarmelosa, hipromelosa, acetato succinato de hipromelosa, estearato de magnesio, celulosa microcristalina y sulfato de laurilo sódico. La película del comprimido contiene hidroxipropil celulosa, hipromelosa, óxido de hierro rojo, óxido de hierro amarillo, talco y dióxido de titanio.
El comprimido de ivacaftor está disponible como un comprimido cubierto de película, de forma capsular y de color azul claro, que contiene 150 mg o 75 mg de ivacaftor y los siguientes ingredientes inactivos: dióxido de silicio coloidal, sodio croscarmelosa, acetato succinato de hipromelosa, lactosa monohidrato, estearato de magnesio, celulosa microcristalina y sulfato de laurilo sódico. La película del comprimido contiene cera de carnaúba, FD&C Blue #2, PEG 3350, alcohol polivinílico, talco y dióxido de titanio. La tinta de impresión contiene amoníaco acuoso, óxido de hierro negro, propilenglicol y laca.
Los granulados orales de combinación de dosis fija de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor son granulados blancos a blancos-amarillentos, endulzados, sin sabor, de aproximadamente 2 mm de diámetro, encerrados en paquetes de dosis unitarias. Cada paquete de dosis unitaria contiene 100 mg de elexacaftor, 50 mg de tezacaftor, 75 mg de ivacaftor o 80 mg de elexacaftor, 40 mg de tezacaftor, 60 mg de ivacaftor y los siguientes ingredientes inactivos: dióxido de silicio coloidal, sodio croscarmelosa, hipromelosa, acetato succinato de hipromelosa, lactosa monohidrato, estearato de magnesio, manitol, sulfato de laurilo sódico y sucralosa.
Los granulados orales de ivacaftor son granulados blancos a blancos-amarillentos, endulzados, sin sabor, de aproximadamente 2 mm de diámetro, encerrados en paquetes de dosis unitarias. Cada paquete de dosis unitaria contiene 75 mg o 59.5 mg de ivacaftor y los siguientes ingredientes inactivos: dióxido de silicio coloidal, sodio croscarmelosa, acetato succinato de hipromelosa, lactosa monohidrato, estearato de magnesio, manitol, sulfato de laurilo sódico y sucralosa.
Los ingredientes activos de TRIKAFTA se describen a continuación.
Elexacaftor
Elexacaftor es un sólido blanco que es prácticamente insoluble en agua (<1 mg/mL). Su nombre químico es N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonilo)-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropoxi)-1H-pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3-carboxamida. Su fórmula molecular es C26H34N7O4SF3 y su peso molecular es 597.66. Elexacaftor tiene la siguiente fórmula estructural:
Tezacaftor
Tezacaftor es un sólido blanco a blancos-amarillentos que es prácticamente insoluble en agua (<5 microgram/mL). Su nombre químico es 1-(2,2-difluoro-2H-1,3-benzodioxol-5-il)-N-{1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il} ciclopropan-1-carboxamida. Su fórmula molecular es C26H27N2F3O6 y su peso molecular es 520.50. Tezacaftor tiene la siguiente fórmula estructural:
Ivacaftor
Ivacaftor es un sólido cristalino blanco a blancos-amarillentos que es prácticamente insoluble en agua (<0.05 microgram/mL). Farmacológicamente es un potenciador de CFTR. Su nombre químico es N-(2,4-di-terc-butil-5-hidroxifenil)-1,4-dihidro-4-oxoquino lina-3 – carboxamida. Su fórmula molecular es C24H28N2O3 y su peso molecular es 392.49. Ivacaftor tiene la siguiente fórmula estructural:
12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA
12.1 Mecanismo de acción
El elexacaftor y el tezacaftor se unen a diferentes sitios en la proteína CFTR y tienen un efecto aditivo en facilitar el procesamiento celular y el tráfico de formas mutantes selectas de CFTR (incluyendo F508del-CFTR) para aumentar la cantidad de proteína CFTR entregada a la superficie celular en comparación con cualquiera de las moléculas por separado. El ivacaftor potencia la probabilidad de apertura del canal (o gating) de la proteína CFTR en la superficie celular.
El efecto combinado del elexacaftor, el tezacaftor y el ivacaftor es una mayor cantidad y función de CFTR en la superficie celular, lo que resulta en un mayor actividad de CFTR medida por el transporte de cloruro mediado por CFTR.
Ensayo de transporte de cloruro CFTR en células Fischer Rat Thyroid (FRT) que expresan CFTR mutante
La respuesta de transporte de cloruro de la proteína CFTR mutante al elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor se determinó en estudios de electrofisiología en cámara de Ussing utilizando un panel de líneas celulares FRT transfectadas con mutaciones individuales CFTR. El elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor aumentó el transporte de cloruro en células FRT que expresan mutaciones CFTR que dan lugar a la entrega de proteinas CFTR a la superficie celular.
El umbral de respuesta in vitro de transporte de cloruro de CFTR se designó como un aumento neto de al menos un 10% de lo normal con respecto a la línea de base, ya que es predictivo o se espera razonablemente que prediga un beneficio clínico. Para mutaciones individuales, la magnitud del cambio neto con respecto a la línea de base en el transporte de cloruro mediado por CFTR in vitro no se correlaciona con la magnitud de la respuesta clínica.
La Tabla 5 enumera las mutaciones CFTR receptivas basadas en datos in vitro en células FRT indicando que el elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor aumenta el transporte de cloruro a al menos un 10% de lo normal con respecto a la línea de base.
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| 3141del9 | E822K | G1069R | L967S | R117L | S912L |
| 546insCTA | F191V | G1244E | L997F | R117P | S945L |
| A46D | F311del | G1249R | L1077P | R170H | S977F |
| A120T | F311L | G1349D | L1324P | R258G | S1159F |
| A234D | F508C | H139R | L1335P | R334L | S1159P |
| A349V | F508C;S1251N * | H199Y | L1480P | R334Q | S1251N |
| A455E | F508del † | H939R | M152V | R347H | S1255P |
| A554E | F575Y | H1054D | M265R | R347L | T338I |
| A1006E | F1016S | H1085P | M952I | R347P | T1036N |
| A1067T | F1052V | H1085R | M952T | R352Q | T1053I |
| D110E | F1074L | H1375P | M1101K | R352W | V201M |
| D110H | F1099L | I148T | P5L | R553Q | V232D |
| D192G | G27R | I175V | P67L | R668C | V456A |
| D443Y | G85E | I336K | P205S | R751L | V456F |
| D443Y;G576A;R668C * | G126D | I502T | P574H | R792G | V562I |
| D579G | G178E | I601F | Q98R | R933G | V754M |
| D614G | G178R | I618T | Q237E | R1066H | V1153E |
| D836Y | G194R | I807M | Q237H | R1070Q | V1240G |
| D924N | G194V | I980K | Q359R | R1070W | V1293G |
| D979V | G314E | I1027T | Q1291R | R1162L | W361R |
| D1152H | G463V | I1139V | R31L | R1283M | W1098C |
| D1270N | G480C | I1269N | R74Q | R1283S | W1282R |
| E56K | G551D | I1366N | R74W | S13F | Y109N |
| E60K | G551S | K1060T | R74W;D1270N * | S341P | Y161D |
| E92K | G576A | L15P | R74W;V201M * | S364P | Y161S |
| E116K | G576A;R668C * | L165S | R74W;V201M;D1270N * | S492F | Y563N |
| E193K | G622D | L206W | R75Q | S549N | Y1014C |
| E403D | G628R | L320V | R117C | S549R | Y1032C |
| E474K | G970D | L346P | R117G | S589N | |
| E588V | G1061R | L453S | R117H | S737F | |
12.2 Farmacodinámica
Evaluación de cloruro en el sudor
En el Ensayo 1 (pacientes con una mutación F508del en un alelo y una mutación en el segundo alelo que resulta en ausencia de proteína CFTR o una proteína CFTR que no responde al ivacaftor y el tezacaftor/ivacaftor), se observó una reducción en el cloruro en el sudor desde el basal en la Semana 4 y se mantuvo durante el período de tratamiento de 24 semanas [véase Estudios Clínicos (14.1)]. En el Ensayo 2 (pacientes homocigotos para la mutación F508del), se observó una reducción en el cloruro en el sudor desde el basal en la Semana 4 [véase Estudios Clínicos (14.2)]. En el Ensayo 3 (pacientes de 6 a menos de 12 años que son homocigotos para la mutación F508del o heterocigotos para la mutación F508del y una mutación en el segundo alelo que resulta en ausencia de proteína CFTR o una proteína CFTR que no responde al ivacaftor y el tezacaftor/ivacaftor), el cambio absoluto medio en el cloruro en el sudor desde el basal hasta la Semana 24 fue de -60,9 mmol/L (IC del 95%: -63,7, -58,2). En el Ensayo 4 (pacientes de 2 a menos de 6 años que tenían al menos una mutación F508del o una mutación conocida que responde a TRIKAFTA, el cambio absoluto medio en el cloruro en el sudor desde el basal hasta la Semana 24 fue de -57,9 mmol/L (IC del 95%: -61,3, -54,6).
12.3 Farmacocinética
La farmacocinética de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor es similar entre sujetos adultos sanos y pacientes con FQ. Los parámetros farmacocinéticos de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor en pacientes con FQ de 12 años o más se muestran en la Tabla 6.
| Elexacaftor | Tezacaftor | Ivacaftor | |
|---|---|---|---|
| AUCss: área bajo la curva de concentración versus tiempo en estado estacionario; SD: Desviación estándar; Cmax: concentración máxima observada; Tmax: tiempo de concentración máxima; AUC: área bajo la curva de concentración versus tiempo. | |||
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| Información general | |||
| AUCss (SD), mcg∙h/mL* | 162 (47,5)† | 89,3 (23,2)† | 11,7 (4,01)‡ |
| Cmax (SD), mcg/mL* | 9,2 (2,1) | 7,7 (1,7) | 1,2 (0,3) |
| Tiempo al estado estacionario, días | Dentro de 7 días | Dentro de 8 días | Dentro de 3-5 días |
| Ratio de acumulación | 2,2 | 2,07 | 2,4 |
| Absorción | |||
| Biodisponibilidad absoluta | 80% | No determinada | No determinada |
| Tmaxmediano (rango), horas | 6 (4 a 12) | 3 (2 a 4) | 4 (3 a 6) |
| Efecto de los alimentos | Aumento de AUC de 1,9 a 2,5 veces (comida con grasas moderadas) |
No hay efecto clínicamente significativo | Aumento de exposición de 2,5 a 4 veces |
| Distribución | |||
| Volumen medio (SD) aparente de distribución, L§ | 53,7 (17,7) | 82,0 (22,3) | 293 (89,8) |
| Unión a proteínas¶ | > 99% | aproximadamente 99% | aproximadamente 99% |
| Eliminación | |||
| Vida media efectiva media (SD), horas# | 27,4 (9,31) | 25,1 (4,93) | 15,0 (3,92) |
| Aclaramiento aparente medio (SD), L/horas | 1,18 (0,29) | 0,79 (0,10) | 10,2 (3,13) |
| Metabolismo | |||
| Vía primaria | CYP3A4/5 | CYP3A4/5 | CYP3A4/5 |
| Metabolitos activos | M23-ELX | M1-TEZ | M1-IVA |
| Potencia del metabolito en relación con el padre | Similar | Similar | aproximadamente 1/6 th del padre |
| ExcreciónÞ | |||
| Vía primaria |
|
|
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Poblaciones específicas
Pacientes pediátricos de 2 a menos de 12 años
Las exposiciones a elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor observadas en pacientes de 2 a menos de 12 años, determinadas mediante el análisis PK poblacional, se presentan por grupo de edad y dosis administrada en la Tabla 7. Las exposiciones a elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor en esta población de pacientes están dentro del rango observado en pacientes de 12 años o más.
| Grupo de edad | Dosis | AUC0-24h,ss de elexacaftor (µg∙h/mL) |
AUC0-24h,ss de tezacaftor (µg∙h/mL) |
AUC0-12h,ss de ivacaftor (µg∙h/mL) |
|---|---|---|---|---|
| DE: Desviación estándar; AUCss: área bajo la curva de concentración frente al tiempo en estado estacionario. | ||||
| Pacientes de 2 a menos de 6 años con un peso inferior a 14 kg (N = 16) |
elexacaftor 80 mg qd/tezacaftor 40 mg qd/ivacaftor 60 mg qAM e ivacaftor 59,5 mg qPM | 128 (24,8) | 87,3 (17,3) | 11,9 (3,86) |
| Pacientes de 2 a menos de 6 años con un peso de 14 kg o más (N = 59) |
elexacaftor 100 mg qd/tezacaftor 50 mg qd/ivacaftor 75 mg q12h | 138 (47,0) | 90,2 (27,9) | 13,0 (6,11) |
| Pacientes de 6 a menos de 12 años con un peso inferior a 30 kg (N = 36) |
elexacaftor 100 mg qd/tezacaftor 50 mg qd/ivacaftor 75 mg q12h | 116 (39,4) | 67,0 (22,3) | 9,78 (4,50) |
| Pacientes de 6 a menos de 12 años con un peso de 30 kg o más (N = 30) |
elexacaftor 200 mg qd/ tezacaftor 100 mg qd/ ivacaftor 150 mg q12h | 195 (59,4) | 103 (23,7) | 17,5 (4,97) |
Pacientes pediátricos de 12 a menos de 18 años de edad
Las siguientes conclusiones sobre la exposición entre adultos y la población pediátrica se basan en análisis poblacionales de farmacocinética (PK). Después de la administración oral de TRIKAFTA en pacientes de 12 a menos de 18 años (elexacaftor 200 mg qd/tezacaftor 100 mg qd/ivacaftor 150 mg q12h), el AUCss promedio (±SD) fue 147 (36.8) mcg∙h/mL, 88.8 (21.8) mcg∙h/mL y 10.6 (3.35) mcg∙h/mL, respectivamente, para elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor, similar al AUCss en pacientes adultos.
Pacientes con insuficiencia renal
La excreción renal de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor es mínima. El elexacaftor solo o en combinación con tezacaftor e ivacaftor no se ha estudiado en sujetos con insuficiencia renal grave (eGFR < 30 mL/min/1.73 m2) o enfermedad renal en etapa terminal. Basado en análisis poblacionales de PK, la depuración de elexacaftor y tezacaftor fue similar en sujetos con insuficiencia renal leve (eGFR 60 a < 90 mL/min/1.73 m2) o moderada (eGFR 30 a < 60 mL/min/1.73 m2) en relación con los pacientes con función renal normal [ver Uso en poblaciones específicas (8.6)].
Pacientes con insuficiencia hepática
El elexacaftor solo o en combinación con tezacaftor e ivacaftor no se ha estudiado en sujetos con insuficiencia hepática grave (Clase C de Child-Pugh, puntuación 10-15). En un estudio clínico, después de múltiples dosis de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor durante 10 días, sujetos con función hepática moderadamente deteriorada (Clase B de Child-Pugh, puntuación 7-9) tuvieron un 25% más alto AUC y un 12% más alto Cmax para elexacaftor, un 73% más alto AUC y un 70% más alto Cmax para M23-ELX, un 36% más alto AUC y un 24% más alto Cmax para la combinación de elexacaftor y M23-ELX, un 20% más alto AUC pero Cmax similar para tezacaftor y un 1.5 veces más alto AUC y un 10% más alto Cmax para ivacaftor en comparación con sujetos sanos emparejados según las características demográficas [ver Dosificación y administración (2.2), Advertencias y precauciones (5.1), Reacciones adversas (6) y Uso en poblaciones específicas (8.7)].
Tezacaftor e ivacaftor
Después de múltiples dosis de tezacaftor e ivacaftor durante 10 días, sujetos con función hepática moderadamente deteriorada tuvieron un aproximadamente 36% más alto AUC y un 10% más alto en Cmax para tezacaftor y un 1.5 veces más alto AUC pero Cmax similar para ivacaftor en comparación con sujetos sanos emparejados según las características demográficas.
Estudios de interacción de fármacos
Se realizaron estudios de interacción de fármacos con elexacaftor, tezacaftor y/o ivacaftor y otros fármacos que probablemente se administrarán de forma concomitante o fármacos comúnmente usados como sondas para estudios de interacción farmacocinética [ver Interacciones de fármacos (7)].
Potencial de elexacaftor, tezacaftor y/o ivacaftor para afectar otros fármacos
Según los resultados in vitro, elexacaftor y tezacaftor tienen un bajo potencial para inhibir CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4, mientras que ivacaftor tiene el potencial de inhibir CYP2C8, CYP2C9 y CYP3A. Sin embargo, estudios clínicos mostraron que el régimen combinado de tezacaftor/ivacaftor no es un inhibidor de CYP3A e ivacaftor no es un inhibidor de CYP2C8 o CYP2D6.
Según los resultados in vitro, elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor no son probablemente inductores de CYP3A, CYP1A2 y CYP2B6.
Según los resultados in vitro, elexacaftor y tezacaftor tienen un bajo potencial para inhibir el transportador P-gp, mientras que ivacaftor tiene el potencial de inhibir P-gp. La administración concomitante de tezacaftor/ivacaftor con digoxina, un substrato sensible de P-gp, aumentó la exposición a digoxina en 1.3 veces en un estudio clínico. Según los resultados in vitro, elexacaftor y M23-ELX pueden inhibir la captación de OATP1B1 y OATP1B3. Tezacaftor tiene un bajo potencial para inhibir BCRP, OCT2, OAT1 o OAT3. Ivacaftor no es un inhibidor de los transportadores OCT1, OCT2, OAT1 o OAT3.
Los efectos de elexacaftor, tezacaftor y/o ivacaftor en la exposición de fármacos administrados concomitantemente se muestran en la Tabla 8 [ver Interacciones de fármacos (7)].
| Dosis y programación | Efecto en la PK de otros fármacos | Ratio geométrico medio (90% IC) de otros fármacos Sin efecto = 1.0 |
||
|---|---|---|---|---|
| AUC | Cmáx | |||
| ↑ = aumento, ↓ = disminución, ↔ = sin cambio. CI = Intervalo de confianza; ELX= elexacaftor; TEZ = tezacaftor; IVA = ivacaftor; PK = Farmacocinética | ||||
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||||
| Midazolam 2 mg dosis oral única |
TEZ 100 mg qd/IVA 150 mg q12h | ↔ Midazolam | 1,12 (1,01, 1,25) |
1,13 (1,01, 1,25) |
| Digoxina 0,5 mg dosis única |
TEZ 100 mg qd/IVA 150 mg q12h | ↑ Digoxina | 1,30 (1,17, 1,45) |
1,32 (1,07, 1,64) |
| Anticonceptivo oral Etinilestradiol 30 µg/Levonorgestrel 150 µg qd |
ELX 200 mg qd/TEZ 100 mg qd/IVA 150 mg q12h | ↑ Etinilestradiol* | 1,33 (1,20, 1,49) |
1,26 (1,14, 1,39) |
| ↑ Levonorgestrel* | 1,23 (1,10, 1,37) |
1,10 (0,985, 1,23) |
||
| Rosiglitazona 4 mg dosis oral única |
IVA 150 mg q12h | ↔ Rosiglitazona | 0,975 (0,897, 1,06) |
0,928 (0,858, 1,00) |
| Desipramina 50 mg dosis única |
IVA 150 mg q12h | ↔ Desipramina | 1,04 (0,985, 1,10) |
1,00 (0,939; 1,07) |
Posibilidad de que otros fármacos afecten a elexacaftor, tezacaftor y/o ivacaftor
Estudios in vitro mostraron que elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor se metabolizan todos por CYP3A. La exposición a elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor puede reducirse por inductores de CYP3A concomitantes y aumentar por inhibidores de CYP3A concomitantes.
Estudios in vitro mostraron que elexacaftor y tezacaftor son substratos del transportador de flujo de salida P-gp, pero ivacaftor no. Elexacaftor e ivacaftor no son substratos de OATP1B1 u OATP1B3; tezacaftor es un sustrato de OATP1B1, pero no de OATP1B3. Tezacaftor es un sustrato de BCRP.
Los efectos de los fármacos coadministrados en la exposición de elexacaftor, tezacaftor y/o ivacaftor se muestran en la Tabla 9 [véase Dosis y Administración (2.3) y Interacciones Farmacológicas (7)].
| Dosis y Programa | Efecto en PK de ELX, TEZ y/o IVA | Relación geométrica media (90% IC) de Elexacaftor, Tezacaftor e Ivacaftor No efecto = 1.0 |
||
|---|---|---|---|---|
| AUC | Cmáx | |||
| ↑ = aumento, ↓ = disminución, ↔ = sin cambio. IC = Intervalo de confianza; ELX = elexacaftor; TEZ = tezacaftor; IVA = ivacaftor; PK = Farmacocinética | ||||
|
||||
| Itraconazol 200 mg cada 12 horas el Día 1, seguido de 200 mg/día |
TEZ 25 mg/día + IVA 50 mg/día | ↑ Tezacaftor | 4.02 (3.71, 4.63) |
2.83 (2.62, 3.07) |
| ↑ Ivacaftor | 15.6 (13.4, 18.1) |
8.60 (7.41, 9.98) |
||
| Itraconazol 200 mg/día |
ELX 20 mg + TEZ 50 mg dose única | ↑ Elexacaftor | 2.83 (2.59, 3.10) |
1.05 (0.977, 1.13) |
| ↑ Tezacaftor | 4.51 (3.85, 5.29) |
1.48 (1.33, 1.65) |
||
| Ketoconazol 400 mg/día |
IVA 150 mg dose única | ↑ Ivacaftor | 8.45 (7.14, 10.0) |
2.65 (2.21, 3.18) |
| Ciprofloxacina 750 mg cada 12 horas |
TEZ 50 mg cada 12 horas + IVA 150 mg cada 12 horas | ↔ Tezacaftor | 1.08 (1.03, 1.13) |
1.05 (0.99, 1.11) |
| ↑ Ivacaftor* | 1.17 (1.06, 1.30) |
1.18 (1.06, 1.31) |
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| Rifampina 600 mg/día |
IVA 150 mg dose única | ↓ Ivacaftor | 0.114 (0.097, 0.136) |
0.200 (0.168, 0.239) |
| Fluconazol 400 mg dose única el Día 1, seguido de 200 mg/día |
IVA 150 mg cada 12 horas | ↑ Ivacaftor | 2.95 (2.27, 3.82) |
2.47 (1.93, 3.17) |
13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA
13.1 Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad
No se realizaron estudios de carcinogenicidad, mutagénesis o deterioro de la fertilidad con la combinación de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor; sin embargo, a continuación se describen estudios separados de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor.
Elexacaftor
Un estudio de 6 meses en ratones transgénicos Tg.rasH2 no mostró evidencia de tumorigenicidad a una dosis de 50 mg/kg/día, la dosis más alta probada.
Se realizó un estudio de dos años en ratas para evaluar el potencial carcinogénico de elexacaftor. No se observó evidencia de tumorigenicidad en ratas a dosis orales de elexacaftor de hasta 10 mg/kg/día (aproximadamente 2 y 5 veces la MRHD basada en las AUC sumadas de elexacaftor y su metabolito en ratas macho y hembra, respectivamente).
Elexacaftor fue negativo para genotoxicidad en las siguientes pruebas: prueba de Ames para mutación genética bacteriana, ensayo de micronúcleos de células de mamíferos in vitro en células TK6 y prueba de micronúcleos de ratón in vivo.
Elexacaftor no causó toxicidad en el sistema reproductivo en ratas macho a 55 mg/kg/día y ratas hembra a 25 mg/kg/día, equivalente a aproximadamente 6 y 4 veces la MRHD, respectivamente (basado en las AUC sumadas de elexacaftor y su metabolito). Elexacaftor no causó toxicidad embrionaria a 35 mg/kg/día, que fue la dosis más alta probada, equivalente a aproximadamente 7 veces la MRHD (basado en las AUC sumadas de elexacaftor y su metabolito). Se observaron índices de fertilidad masculina y femenina más bajos, copulación masculina y concepción femenina en machos a 75 mg/kg/día y hembras a 35 mg/kg/día, equivalente a aproximadamente 6 y 7 veces, respectivamente, la MRHD (basado en las AUC sumadas de elexacaftor y su metabolito).
Tezacaftor
Se realizaron un estudio de dos años en ratas Sprague-Dawley y un estudio de 6 meses en ratones transgénicos Tg.rasH2 para evaluar el potencial carcinogénico de tezacaftor. No se observó evidencia de tumorigenicidad de tezacaftor en ratas macho y hembra a dosis orales de hasta 50 y 75 mg/kg/día (aproximadamente 1 y 2 veces la MRHD basada en las AUC sumadas de tezacaftor y sus metabolitos en machos y hembras, respectivamente). No se observó evidencia de tumorigenicidad en ratones transgénicos Tg.rasH2 macho y hembra a dosis de tezacaftor de hasta 500 mg/kg/día.
Tezacaftor fue negativo para genotoxicidad en las siguientes pruebas: prueba de Ames para mutación genética bacteriana, ensayo de aberración cromosómica in vitro en células de ovario de hámster chino y prueba de micronúcleos de ratón in vivo.
No hubo efectos sobre la fertilidad masculina o femenina y el desarrollo embrionario temprano en ratas a dosis orales de tezacaftor de hasta 100 mg/kg/día (aproximadamente 3 veces la MRHD basada en el AUC sumado de tezacaftor y M1-TEZ).
Ivacaftor
Se realizaron estudios de dos años en ratones CD-1 y ratas Sprague-Dawley para evaluar el potencial carcinogénico de ivacaftor. No se observó evidencia de tumorigenicidad de ivacaftor en ratones o ratas a dosis orales de hasta 200 mg/kg/día y 50 mg/kg/día, respectivamente (aproximadamente equivalente a 2 y 7 veces la MRHD, respectivamente, basado en las AUC sumadas de ivacaftor y sus metabolitos).
Ivacaftor fue negativo para genotoxicidad en las siguientes pruebas: prueba de Ames para mutación genética bacteriana, ensayo de aberración cromosómica in vitro en células de ovario de hámster chino y prueba de micronúcleos de ratón in vivo.
Ivacaftor deterioró los índices de fertilidad y rendimiento reproductivo en ratas macho y hembra a 200 mg/kg/día (aproximadamente 7 y 5 veces, respectivamente, la MRHD basada en las AUC sumadas de ivacaftor y sus metabolitos). Se observaron aumentos en el diestro prolongado en hembras a 200 mg/kg/día. Ivacaftor también aumentó el número de hembras con todos los embriones no viables y disminuyó los cuerpos lúteos, las implantaciones y los embriones viables en ratas a 200 mg/kg/día (aproximadamente 5 veces la MRHD basada en las AUC sumadas de ivacaftor y sus metabolitos) cuando las presas fueron dosificadas antes y durante el embarazo temprano. Estos deterioros de la fertilidad y el rendimiento reproductivo en ratas macho y hembra a 200 mg/kg/día se atribuyeron a la toxicidad grave.
14 ESTUDIOS CLÍNICOS
Eficacia:
Se evaluó la eficacia de TRIKAFTA en pacientes con FQ de 12 años o más en dos estudios doble ciego, controlados (Estudio 1 y Estudio 2).
El Estudio 1 fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 24 semanas en pacientes que tenían una mutación F508del en un alelo y una mutación en el segundo alelo que da lugar a ninguna proteína CFTR o a una proteína CFTR que no responde al ivacaftor y al tezacaftor/ivacaftor. Se planeó un análisis intermedio cuando al menos 140 pacientes completaran la Semana 4 y al menos 100 pacientes completaran la Semana 12.
El Estudio 2 fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con un tratamiento activo de 4 semanas en pacientes homocigotos para la mutación F508del. Los pacientes recibieron tezacaftor 100 mg qd/ivacaftor 150 mg q12h durante un periodo de 4 semanas de carrera abierta y luego fueron aleatorizados y dosificados para recibir TRIKAFTA o tezacaftor 100 mg qd/ivacaftor 150 mg q12h durante un periodo de tratamiento doble ciego de 4 semanas.
Los pacientes en los Estudios 1 y 2 tenían un diagnóstico confirmado de FQ y al menos una mutación F508del. Los pacientes discontinuaron cualquier terapia previa modificadora de CFTR, pero continuaron con sus otras terapias estándar de atención de la FQ (por ejemplo, broncodilatadores, antibióticos inhalados, dornasa alfa y solución salina hipertónica). Los pacientes tenían un ppFEV1 en el cribado entre 40 y 90%. Los pacientes con un historial de colonización con organismos asociados con un declive más rápido en el estado pulmonar, incluyendo pero no limitado a Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa o Mycobacterium abscessus, o que tenían una prueba de función hepática anormal en el cribado (ALT, AST, ALP o GGT ≥ 3 × ULN, o bilirrubina total ≥ 2 × ULN), fueron excluidos de los estudios. Los pacientes en los Estudios 1 y 2 eran elegibles para pasar a un estudio de extensión abierto de etiqueta de 96 semanas.
14.1 Estudio 1
El Estudio 1 evaluó 403 pacientes (200 con TRIKAFTA, 203 con placebo) con FQ de 12 años o más (edad media de 26,2 años). El ppFEV1 medio en la línea de base fue del 61,4% (rango: 32,3%, 97,1%). El punto final primario evaluado en el momento del análisis intermedio fue el cambio absoluto medio en el ppFEV1 desde la línea de base en la Semana 4. El análisis final probó todos los puntos finales secundarios clave en los 403 pacientes que completaron la participación en el estudio de 24 semanas, incluido el cambio absoluto en el ppFEV1 desde la línea de base hasta la Semana 24; el cambio absoluto en el cloruro de sudor desde la línea de base en la Semana 4 y hasta la Semana 24; el número de exacerbaciones pulmonares hasta la Semana 24; el cambio absoluto en el IMC desde la línea de base en la Semana 24 y el cambio absoluto en la Puntuación en el Dominio Respiratorio del CFQ-R (una medida de los síntomas respiratorios relevantes para los pacientes con FQ, como tos, producción de esputo y dificultad para respirar) desde la línea de base en la Semana 4 y hasta la Semana 24.
De los 403 pacientes incluidos en el análisis intermedio, la diferencia de tratamiento entre TRIKAFTA y placebo para el cambio absoluto medio desde la línea de base en el ppFEV1 en la Semana 4 fue de 13,8 puntos porcentuales (IC 95%: 12,1, 15,4; P<0,0001).
La diferencia de tratamiento entre TRIKAFTA y placebo para el cambio absoluto medio en el ppFEV1 desde la línea de base hasta la Semana 24 fue de 14,3 puntos porcentuales (IC 95%: 12,7, 15,8; P<0,0001). Se observó una mejora media en el ppFEV1 en la primera evaluación en el Día 15 y se mantuvo durante el periodo de tratamiento de 24 semanas (ver Figura 1). Se observaron mejoras en el ppFEV1, independientemente de la edad, del ppFEV1 basal, del sexo y de la región geográfica. Ver Tabla 10 para un resumen de los resultados primarios y clave secundarios en el Estudio 1.
| Análisis | Estadística | Diferencia de tratamiento* para TRIKAFTA (N=200) vs Placebo (N=203) |
|---|---|---|
| ppFEV1: Porcentaje predicho del Volumen Forzado Expiratorio en 1 segundo; CI: Intervalo de confianza; CFQ-R: Cuestionario Revisado sobre Fibrosis Quística; IMC: Índice de Masa Corporal. | ||
|
||
| Principal (Conjunto completo de análisis intermedio)† | ||
| Cambio absoluto en el ppFEV1 desde la línea de base en la Semana 4 (puntos porcentuales) | Diferencia de tratamiento (IC 95%) Valor P |
13,8 (12,1, 15,4) P<0,0001 |
| Clave secundaria (conjunto de análisis completo)‡ | ||
| Cambio absoluto en ppFEV1 desde el punto de referencia a través de la semana 24 (puntos porcentuales) | Diferencia de tratamiento (95% IC) P valor |
14.3 (12.7, 15.8) P<0.0001 |
| Número de exacerbaciones pulmonares desde el punto de referencia a través de la semana 24§¶ | Ratio de tasas (95% IC) P valor |
0.37 (0.25, 0.55) P<0.0001 |
| Cambio absoluto en el cloruro de sudor desde el punto de referencia a través de la semana 24 (mmol/L) | Diferencia de tratamiento (95% IC) P valor |
-41.8 (-44.4, -39.3) P<0.0001 |
| Cambio absoluto en la puntuación del dominio respiratorio del CFQ-R desde el punto de referencia a través de la semana 24 (puntos) | Diferencia de tratamiento (95% IC) P valor |
20.2 (17.5, 23.0) P<0.0001 |
| Cambio absoluto en el IMC desde el punto de referencia en la semana 24 (kg/m2) | Diferencia de tratamiento (95% IC) P valor |
1.04 (0.85, 1.23) P<0.0001 |
| Cambio absoluto en el cloruro de sudor desde el punto de referencia en la semana 4 (mmol/L) | Diferencia de tratamiento (95% IC) P valor |
-41.2 (-44.0, -38.5) P<0.0001 |
| Cambio absoluto en la puntuación del dominio respiratorio del CFQ-R desde el punto de referencia en la semana 4 (puntos) | Diferencia de tratamiento (95% IC) P valor |
20.1 (16.9, 23.2) P<0.0001 |
Figura 1: Cambio absoluto desde el punto de partida en porcentaje de FEV1 predicho en cada visita en el Ensayo 1
14.2 Ensayo 2
El Ensayo 2 evaluó a 107 pacientes con FQ de 12 años o más (edad media 28,4 años). El ppFEV1 medio en el punto de partida, después del período de rodaje abierto de 4 semanas con tezacaftor/ivacaftor fue del 60,9% (rango: 35,0%, 89,0%). El punto final primario fue el cambio absoluto medio en ppFEV1 desde el punto de partida en la Semana 4 del período de tratamiento en doble ciego. Los puntos finales de eficacia secundarios clave fueron el cambio absoluto en el cloruro sudoral y la puntuación del dominio respiratorio CFQ-R desde el punto de partida en la Semana 4. El tratamiento con TRIKAFTA en comparación con tezacaftor/ivacaftor provocó una mejora estadísticamente significativa en ppFEV1 de 10,0 puntos porcentuales (95% CI: 7,4, 12,6; P<0,0001). La mejora media en ppFEV1 se observó en la primera evaluación en el Día 15. Se observaron mejoras en ppFEV1 independientemente de la edad, sexo, ppFEV1 inicial y región geográfica. Consulte Tabla 11 para un resumen de los desenlaces primarios y secundarios clave.
| Análisis* | Estadística | Diferencia de tratamiento para TRIKAFTA (N = 55) vs Tezacaftor / Ivacaftor† (N = 52) |
|---|---|---|
| ppFEV1: porcentaje predicho del Volumen Forzado Espiratorio en 1 segundo; CI: Intervalo de confianza; CFQ-R: Cuestionario Revisado de Fibrosis Quística. | ||
| Primario | ||
| Cambio absoluto en ppFEV1 desde el punto de partida en la Semana 4 (puntos porcentuales) | Diferencia de tratamiento (95% CI) P valor |
10,0 (7,4, 12,6) P<0,0001 |
| Key Secundario | ||
| Cambio absoluto en el cloruro sudoral desde el punto de partida en la Semana 4 (mmol/L) | Diferencia de tratamiento (95% CI) P valor |
-45,1 (-50,1, -40,1) P<0,0001 |
| Cambio absoluto en la puntuación del dominio respiratorio CFQ-R desde el punto de partida en la Semana 4 (puntos) | Diferencia de tratamiento (95% CI) P valor |
17,4 (11,8, 23,0) P<0,0001 |
16 FORMA DE SUMINISTRO/ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN
Las tabletas de TRIKAFTA se suministran en un blíster co-envasado sellado en una cartera impresa, que contiene tabletas de combinación de dosis fija de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor y tabletas de ivacaftor. Cuatro de estas carteras se colocan en una caja exterior impresa.
- Las tabletas de elexacaftor 50 mg, tezacaftor 25 mg e ivacaftor 37.5 mg se suministran como tabletas de color naranja claro, con forma de cápsula; cada una contiene 50 mg de elexacaftor, 25 mg de tezacaftor y 37.5 mg de ivacaftor. Cada tableta está marcada con “T50” en un lado y lisa en el otro. Las tabletas de ivacaftor 75 mg se suministran como tabletas de color azul claro, recubiertas con película, con forma de cápsula; cada una contiene 75 mg de ivacaftor. Cada tableta está impresa con los caracteres “V 75” en tinta negra en un lado y lisa en el otro. TRIKAFTA se suministra como:
Caja de 84 tabletas
(4 carteras, cada cartera contiene 14 tabletas de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor y 7 tabletas de ivacaftor)NDC 51167-106-02 - Las tabletas de elexacaftor 100 mg, tezacaftor 50 mg e ivacaftor 75 mg se suministran como tabletas de color naranja, con forma de cápsula; cada una contiene 100 mg de elexacaftor, 50 mg de tezacaftor y 75 mg de ivacaftor. Cada tableta está marcada con “T100” en un lado y lisa en el otro. Las tabletas de ivacaftor 150 mg se suministran como tabletas de color azul claro, recubiertas con película, con forma de cápsula; cada una contiene 150 mg de ivacaftor. Cada tableta está impresa con los caracteres “V 150” en tinta negra en un lado y lisa en el otro. TRIKAFTA se suministra como:
Caja de 84 tabletas
(4 carteras, cada cartera contiene 14 tabletas de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor y 7 tabletas de ivacaftor)NDC 51167-331-01
Los gránulos orales de TRIKAFTA se suministran en paquetes de dosis unitaria para la mañana y la noche. Los paquetes de dosis de la mañana contienen una combinación de dosis fija de gránulos orales de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor. Los paquetes de dosis de la noche contienen gránulos orales de ivacaftor. Los paquetes se colocan en una cartera impresa. Cuatro de estas carteras se colocan en una caja exterior impresa.
- Los gránulos orales de elexacaftor 80 mg, tezacaftor 40 mg e ivacaftor 60 mg se suministran como gránulos de color blanco a blanquecino, endulzados, sin sabor, de aproximadamente 2 mm de diámetro, encerrados en paquetes de dosis unitaria, cada uno de los cuales contiene 80 mg de elexacaftor, 40 mg de tezacaftor y 60 mg de ivacaftor. Los paquetes son blancos y azules. Los gránulos orales de ivacaftor 59.5 mg se suministran como gránulos de color blanco a blanquecino, endulzados, sin sabor, de aproximadamente 2 mm de diámetro, encerrados en paquetes de dosis unitaria, cada uno de los cuales contiene 59.5 mg de ivacaftor. Los paquetes son blancos y verdes. TRIKAFTA se suministra como:
Caja de 56 paquetes
(4 carteras, cada una contiene 7 paquetes de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor y 7 paquetes de ivacaftor)NDC 51167-445-01 - Los gránulos orales de elexacaftor 100 mg, tezacaftor 50 mg e ivacaftor 75 mg se suministran como gránulos de color blanco a blanquecino, endulzados, sin sabor, de aproximadamente 2 mm de diámetro, encerrados en paquetes de dosis unitaria, cada uno de los cuales contiene 100 mg de elexacaftor, 50 mg de tezacaftor y 75 mg de ivacaftor. Los paquetes son blancos y naranjas. Los gránulos orales de ivacaftor 75 mg se suministran como gránulos de color blanco a blanquecino, endulzados, sin sabor, de aproximadamente 2 mm de diámetro, encerrados en paquetes de dosis unitaria, cada uno de los cuales contiene 75 mg de ivacaftor. Los paquetes son blancos y rosas. TRIKAFTA se suministra como:
Caja de 56 paquetes
(4 carteras, cada una contiene 7 paquetes de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor y 7 paquetes de ivacaftor)NDC 51167-446-01
Almacenar a 20°C – 25°C (68°F – 77°F); se permiten excursiones a 15°C – 30°C (59°F – 86°F) [ver Temperatura ambiente controlada de USP].
17 INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE
Aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (Información para el paciente).
Transaminasas Elevadas y Lesión Hepática
Informe a los pacientes que se ha notificado insuficiencia hepática que condujo a un trasplante en un paciente con cirrosis con hipertensión portal mientras recibía TRIKAFTA. Evite el uso de TRIKAFTA en pacientes con enfermedad hepática avanzada preexistente (por ejemplo, cirrosis, hipertensión portal, ascitis, encefalopatía hepática) a menos que se espere que los beneficios superen los riesgos. Si se usa en estos pacientes, deben ser monitoreados de cerca después del inicio del tratamiento [ver Dosificación y administración (2.2), Advertencias y precauciones (5.1), Reacciones adversas (6), Uso en poblaciones específicas (8.7) y Farmacología clínica (12.3)].
Informe a los pacientes que se ha producido una elevación aislada de las transaminasas o la bilirrubina en pacientes tratados con TRIKAFTA. En algunos casos, las elevaciones de las transaminasas se han asociado con elevaciones concomitantes en la bilirrubina total y/o el INR y han provocado que los pacientes sean hospitalizados para intervención, incluso en pacientes sin antecedentes de enfermedad hepática preexistente. Las pruebas de función hepática (ALT, AST y bilirrubina) deben evaluarse antes de iniciar TRIKAFTA, cada 3 meses durante el primer año de tratamiento y anualmente a partir de entonces. Se debe considerar un monitoreo más frecuente en pacientes con antecedentes de enfermedad hepatobiliar o elevaciones de las pruebas de función hepática [ver Dosificación y administración (2.2), Advertencias y precauciones (5.1), Reacciones adversas (6), Uso en poblaciones específicas (8.7) y Farmacología clínica (12.3)].
Interacciones medicamentosas con inductores e inhibidores del CYP3A
Pida a los pacientes que le digan todos los medicamentos que están tomando, incluidos los suplementos herbales o las vitaminas. No se recomienda la coadministración de TRIKAFTA con inductores fuertes del CYP3A (por ejemplo, rifampicina, hierba de San Juan), ya que pueden reducir la eficacia de TRIKAFTA. Se recomienda la reducción de la dosis a dos tabletas de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor o un paquete de gránulos orales de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor dos veces por semana, tomadas aproximadamente 3 a 4 días separados, cuando se administran conjuntamente con inhibidores fuertes del CYP3A, como el ketoconazol. Aconseje al paciente que no tome la dosis vespertina de ivacaftor. Se recomienda la reducción de la dosis a dos tabletas de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor o un paquete de gránulos orales de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor y una tableta de ivacaftor o un paquete de gránulos orales de ivacaftor, tomados en días alternos, cuando se administran conjuntamente con inhibidores moderados del CYP3A, como el fluconazol. Aconseje al paciente que no tome la dosis vespertina de ivacaftor. Se debe evitar el consumo de alimentos o bebidas que contengan toronja [ver Dosificación y administración (2.3), Advertencias y precauciones (5), Interacciones medicamentosas (7) y Farmacología clínica (12.3)].
Uso en pacientes con insuficiencia hepática
No se recomienda ningún ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia hepática leve (Clase A de Child-Pugh, puntuación 5-6). Ver Tabla 2. Las pruebas de función hepática deben controlarse de cerca.
No se recomienda el tratamiento para pacientes con insuficiencia hepática moderada (Clase B de Child-Pugh, puntuación 7-9). El uso de TRIKAFTA en pacientes con insuficiencia hepática moderada solo debe considerarse cuando exista una clara necesidad médica y el beneficio supere el riesgo. Si se usa en pacientes con insuficiencia hepática moderada, TRIKAFTA debe usarse con precaución a una dosis reducida (ver Tabla 2). Las pruebas de función hepática deben controlarse de cerca.
TRIKAFTA no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C de Child-Pugh, puntuación 10-15), pero se espera que la exposición sea mayor que en pacientes con insuficiencia hepática moderada. TRIKAFTA no debe usarse en pacientes con insuficiencia hepática grave. Pregunte y/o evalúe si los pacientes tienen insuficiencia hepática [ver Dosificación y administración (2.2), Advertencias y precauciones (5.1), Reacciones adversas (6), Uso en poblaciones específicas (8.7) y Farmacología clínica (12.3)].
Reacciones de hipersensibilidad, incluida la anafilaxia
Las reacciones de hipersensibilidad, incluido el angioedema y la anafilaxia, son posibles con el uso de TRIKAFTA. Informe a los pacientes sobre los primeros signos de reacciones de hipersensibilidad, incluida la erupción cutánea, la urticaria, la picazón, la hinchazón facial, la opresión en el pecho y la sibilancia. Aconseje a los pacientes que interrumpan el uso de TRIKAFTA inmediatamente y que se pongan en contacto con su médico o acudan al departamento de emergencias si se presentan estos síntomas.
Cataratas
Informe a los pacientes que se ha observado una anormalidad del cristalino del ojo (catarata) en algunos niños y adolescentes que reciben regímenes que contienen ivacaftor. Se deben realizar exámenes oftalmológicos de referencia y de seguimiento en pacientes pediátricos que inicien el tratamiento con TRIKAFTA [ver Advertencias y precauciones (5.5) y Uso en poblaciones específicas (8.4)].
Administración
Informe a los pacientes que TRIKAFTA se absorbe mejor en el cuerpo cuando se toma con alimentos que contienen grasa. Una dieta típica para la fibrosis quística satisfará este requisito. Los ejemplos incluyen huevos, mantequilla, mantequilla de maní, productos lácteos de leche entera (como leche entera, queso y yogur), etc. [ver Dosificación y administración (2.5) y Farmacología clínica (12.3)].
Se debe informar a los pacientes sobre qué hacer en caso de que se pierdan una dosis [ver Dosificación y administración (2.4)] de TRIKAFTA:
- Si han pasado 6 horas o menos desde que se toma normalmente la dosis matutina o vespertina, se debe instruir a los pacientes para que tomen la dosis prescrita con alimentos que contengan grasa lo antes posible.
- Si han pasado más de 6 horas desde:
- la hora en que se toma normalmente la dosis matutina, se debe instruir a los pacientes para que tomen la dosis matutina lo antes posible y no tomen la dosis vespertina. Los pacientes deben tomar la próxima dosis matutina programada a la hora habitual.
- la hora en que se toma normalmente la dosis vespertina, se debe instruir a los pacientes para que no tomen la dosis vespertina omitida. Los pacientes deben tomar la próxima dosis matutina programada a la hora habitual.
- Se debe instruir a los pacientes para que no tomen las dosis matutina y vespertina al mismo tiempo.
- Se debe aconsejar a los pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica si tienen alguna pregunta.
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50 Northern Avenue
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INSERTO PARA EL PACIENTE
| Esta Información para el paciente ha sido aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. | Revisado: 08/2023 | ||
| Información para el paciente TRIKAFTA® (tri-KAF-tuh) (Comprimidos de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor; comprimidos de ivacaftor), envasados conjuntamente para uso oral (Granulado oral de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor; granulado oral de ivacaftor), envasados conjuntamente |
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¿Qué es TRIKAFTA?
No se sabe si TRIKAFTA es seguro y eficaz en niños menores de 2 años. |
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Antes de tomar TRIKAFTA, informe a su médico todos sus condiciones médicas, incluyendo si usted:
Informe a su médico sobre todos los medicamentos que toma, incluidos los medicamentos recetados y de venta libre, vitaminas y suplementos herbales.
Conozca los medicamentos que toma. Mantenga una lista de ellos para mostrar a su médico y farmacéutico cuando obtenga un nuevo medicamento. |
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¿Cómo debo tomar TRIKAFTA?
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¿Qué debo evitar mientras tomo TRIKAFTA?
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| ¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de TRIKAFTA? TRIKAFTA puede causar efectos secundarios graves, incluidos:
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Los efectos secundarios más comunes de TRIKAFTA incluyen: |
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| Cuentes a tu médico si tienes algún efecto secundario que te moleste o que no desaparezca. Estos no son todos los posibles efectos secundarios de TRIKAFTA. Para más información, pregunte a tu médico o farmacéutico. Llame a su médico para obtener asesoramiento médico sobre los efectos secundarios. Puede reportar los efectos secundarios a la FDA al 1-800-FDA-1088. |
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¿Cómo debo almacenar TRIKAFTA?
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| ¿Cuáles son los ingredientes de TRIKAFTA? Tabletas de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor: Ingredientes activos: elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor. Ingredientes inertes: sodio croscarmelosa, hipromelosa, acetato succinato de hipromelosa, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, laurilsulfato de sodio. La película recubridora de la tableta contiene hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, óxido de hierro rojo, óxido de hierro amarillo, talco y dióxido de titanio. Tabletas de ivacaftor: Ingredientes activos: ivacaftor. Ingredientes inertes: dióxido de silicio coloidal, sodio croscarmelosa, acetato succinato de hipromelosa, lactosa monohidrato, estearato de magnesio, celulosa microcristalina y laurilsulfato de sodio. La película recubridora de la tableta contiene cera de carnauba, FD&C Blue #2, PEG 3350, polivinil alcohol, talco y óxido de titanio. La tinta de impresión contiene amoníaco hidróxido, óxido de hierro negro, propilenglicol y laca. Gránulos orales de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor: Ingredientes activos: elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor. Ingredientes inertes: dióxido de silicio coloidal, sodio croscarmelosa, hipromelosa, acetato succinato de hipromelosa, lactosa monohidrato, estearato de magnesio, manitol, laurilsulfato de sodio y sucralosa. Gránulos orales de ivacaftor: Ingredientes activos: ivacaftor. Ingredientes inertes: dióxido de silicio coloidal, sodio croscarmelosa, acetato succinato de hipromelosa, lactosa monohidrato, estearato de magnesio, manitol, laurilsulfato de sodio y sucralosa. Fabricado para: Vertex Pharmaceuticals Incorporated; 50 Northern Avenue, Boston, MA 02210 TRIKAFTA, VERTEX y los logotipos asociados son marcas registradas de Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Todas las demás marcas comerciales referenciadas en este documento son propiedad de sus respectivos propietarios. ©2023 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Para más información, vaya a www.trikafta.com o llame al 1-877-752-5933. |
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(ivacaftor) comprimidos de 150 mg
84 Comprimidos
4 carteras (cada una que contiene 14 comprimidos de elexacaftor, tezacaftor,
e ivacaftor y 7 comprimidos de ivacaftor)
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