5.14 Efecto sobre el crecimiento

Los corticosteroides inhalados por vía oral, incluyendo el furoato de fluticasona, un componente de BREO ELLIPTA, pueden causar una reducción en la velocidad de crecimiento cuando se administran a pacientes pediátricos. La seguridad y eficacia de BREO ELLIPTA no se han establecido en pacientes pediátricos menores de 5 años de edad. Controle el crecimiento de los pacientes pediátricos que reciben BREO ELLIPTA de forma rutinaria (por ejemplo, mediante estadiometría). Para minimizar los efectos sistémicos de los corticosteroides inhalados por vía oral, incluyendo BREO ELLIPTA, ajuste la dosis de cada paciente a la dosis más baja que controle eficazmente sus síntomas [véase Dosis y administración (2.3), Uso en poblaciones específicas (8.4)].

5.15 Glaucoma y cataratas

Se han notificado glaucoma, aumento de la presión intraocular y cataratas en pacientes con EPOC o asma después de la administración a largo plazo de ICS, incluyendo el furoato de fluticasona, un componente de BREO ELLIPTA. Considere la derivación a un oftalmólogo en pacientes que desarrollen síntomas oculares o que usen BREO ELLIPTA a largo plazo.

5.16 Riesgo de usar aminas simpaticomiméticas en ciertas afecciones coexistentes

BREO ELLIPTA, al igual que todas las terapias que contienen aminas simpaticomiméticas, debe usarse con precaución en pacientes con trastornos convulsivos, tirotoxicosis o diabetes mellitus y en aquellos que son inusualmente sensibles a las aminas simpaticomiméticas. Se ha informado que las dosis del agonista del receptor beta2-adrenérgico relacionado albuterol, cuando se administran por vía intravenosa, agravan la diabetes mellitus preexistente y la cetoacidosis.

5.17 Hiperglucemia e hipopotasemia

Ha habido informes de aumentos en los niveles de glucosa en sangre con BREO ELLIPTA. Esto debe considerarse en pacientes con antecedentes de, o con factores de riesgo de, diabetes mellitus [véase Reacciones adversas (6.3)].

Las terapias con agonistas beta-adrenérgicos pueden producir hipopotasemia significativa en algunos pacientes, posiblemente a través del desplazamiento intracelular, que tiene el potencial de producir efectos cardiovasculares adversos. La disminución del potasio sérico suele ser transitoria, sin necesidad de suplementación. En los ensayos clínicos que evaluaron BREO ELLIPTA en pacientes con EPOC o asma, no hubo evidencia de un efecto del tratamiento sobre el potasio sérico.

6.1 Experiencia en ensayos clínicos en Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica

Los datos de seguridad descritos a continuación se basan en dos ensayos de 6 meses, dos ensayos de 12 meses y un ensayo de mortalidad a largo plazo. En estos estudios, 5.356 pacientes con EPOC recibieron al menos 1 dosis de BREO ELLIPTA 100/25 mcg. Las reacciones adversas observadas en otros estudios de BREO ELLIPTA en pacientes con EPOC fueron similares a las observadas en estos 5 ensayos.

Ensayos de 6 meses

La incidencia de reacciones adversas asociadas con BREO ELLIPTA 100/25 mcg en Tabla 2 se basa en 2 ensayos clínicos controlados con placebo, de 6 meses (Ensayos 1 y 2; n = 1.224 y n = 1.030, respectivamente). De los 2.254 pacientes, el 70% eran hombres y el 84% eran blancos. Tenían una edad media de 62 años y un historial de tabaquismo promedio de 44 paquetes-año, y el 54% se identificó como fumadores actuales. En el cribado, el porcentaje medio de FEV1 predicho post-broncodilatador era del 48% (rango: 14% a 87%), la relación media post-broncodilatador FEV1/capacidad vital forzada (FVC) era del 47% (rango: 17% a 88%) y el porcentaje medio de reversibilidad era del 14% (rango: -41% a 152%).

Los pacientes recibieron 1 inhalación una vez al día de lo siguiente: BREO ELLIPTA 100/25 mcg, BREO ELLIPTA 200/25 mcg, fluticasona furoato/vilanterol 50/25 mcg, fluticasona furoato 100 mcg, fluticasona furoato 200 mcg, vilanterol 25 mcg o placebo.

Ensayos de 12 meses

Los datos de seguridad a largo plazo se basan en dos ensayos de 12 meses (Ensayos 3 y 4; n = 1633 y n = 1622, respectivamente). Los ensayos 3 y 4 incluyeron 3255 pacientes, de los cuales el 57% eran hombres y el 85% eran blancos. Tenían una edad media de 64 años y una historia media de tabaquismo de 46 paquetes-año, con un 44% identificados como fumadores actuales. En la selección, el porcentaje predicho medio de FEV1 posbroncodilatador fue del 45% (rango: 12% a 91%), y la relación FEV1/FVC posbroncodilatador media fue del 46% (rango: 17% a 81%), lo que indica que la población de pacientes tenía una obstrucción del flujo de aire de moderada a muy grave. Los pacientes recibieron 1 inhalación una vez al día de lo siguiente: BREO ELLIPTA 100/25 mcg, BREO ELLIPTA 200/25 mcg, furoato de fluticasona/vilanterol 50/25 mcg o vilanterol 25 mcg. Además de las reacciones que se muestran en la Tabla 2, las reacciones adversas que ocurrieron en ≥3% de los pacientes tratados con BREO ELLIPTA 100/25 mcg (n = 806) durante 12 meses incluyeron dolor de espalda, neumonía [ver Advertencias y precauciones (5.5)], bronquitis, sinusitis, tos, dolor orofaríngeo, artralgia, gripe, faringitis y pirexia.

Ensayo de mortalidad

Hay datos de seguridad disponibles de un ensayo de mortalidad en pacientes con EPOC moderada (limitación del flujo de aire moderada [≥50% y ≤70% del FEV1 predicho]) que tenían antecedentes de enfermedad cardiovascular o corrían riesgo de padecerla y fueron tratados durante un máximo de 4 años (duración media del tratamiento de 1,5 años). El ensayo incluyó 16 568 pacientes, 4140 de los cuales recibieron BREO ELLIPTA 100/25 mcg. Además de los eventos en los ensayos de EPOC que se muestran en la Tabla 2, las reacciones adversas que ocurrieron en ≥3% de los pacientes tratados con BREO ELLIPTA 100/25 mcg y fueron más frecuentes que con placebo incluyeron neumonía, dolor de espalda, hipertensión e influenza.

6.2 Experiencia en ensayos clínicos en asma

Los datos de seguridad que se describen a continuación se basaron en ensayos que evaluaron BREO ELLIPTA 100/25 mcg en 1757 pacientes y BREO ELLIPTA 200/25 mcg en 745 pacientes. Si bien se incluyeron pacientes de 12 a 17 años en estos ensayos, BREO ELLIPTA 200/25 mcg no está aprobado para su uso en este grupo de edad [ver Posología y administración (2.2)].

Un ensayo adicional de 24 semanas incluyó 902 pacientes pediátricos con asma. En este ensayo, se estudió BREO ELLIPTA 100/25 mcg en 117 pacientes de 12 a 17 años y BREO ELLIPTA 50/25 mcg se estudió en 337 pacientes de 5 a 11 años.

Pacientes adultos

La seguridad de BREO ELLIPTA para el tratamiento de mantenimiento del asma en pacientes adultos se basó en los datos de los ensayos 8, 9, 10, 11 y 12 [ver Estudios clínicos (14.2)]. El ensayo 8 fue un ensayo de 12 semanas que evaluó la eficacia de BREO ELLIPTA 100/25 mcg en pacientes con asma en comparación con furoato de fluticasona 100 mcg y placebo. La incidencia de reacciones adversas asociadas con BREO ELLIPTA 100/25 mcg se muestra en la Tabla 3.

El ensayo 9 fue un ensayo de 12 semanas que evaluó la eficacia de BREO ELLIPTA 100/25 mcg, BREO ELLIPTA 200/25 mcg y fluticasone furoate 100 mcg en pacientes con asma. Este ensayo no tuvo un brazo de placebo. La incidencia de reacciones adversas asociadas con BREO ELLIPTA 100/25 mcg y BREO ELLIPTA 200/25 mcg se muestra en la Tabla 4.

Ensayo de 24 semanas

El ensayo 10 fue un ensayo de 24 semanas que evaluó la eficacia de BREO ELLIPTA 200/25 mcg una vez al día, furoato de fluticasona 200 mcg una vez al día y propionato de fluticasona 500 mcg dos veces al día en pacientes con asma. Este ensayo no tuvo un brazo de placebo. Además de las reacciones que se muestran en las Tablas 3 y 4, las reacciones adversas que ocurrieron en ≥2% de los pacientes tratados con BREO ELLIPTA 200/25 mcg incluyeron infección respiratoria viral, faringitis, pirexia y artralgia.

Ensayo de 12 meses

Los datos de seguridad a largo plazo se basan en un ensayo de 12 meses que evaluó la seguridad de BREO ELLIPTA 100/25 mcg una vez al día (n = 201), BREO ELLIPTA 200/25 mcg una vez al día (n = 202) y propionato de fluticasona 500 mcg dos veces al día (n = 100) en pacientes con asma (Ensayo 11). Además de las reacciones que se muestran en las Tablas 3 y 4, las reacciones adversas que ocurrieron en ≥2% de los pacientes tratados con BREO ELLIPTA 100/25 mcg o BREO ELLIPTA 200/25 mcg durante 12 meses incluyeron pirexia, dolor de espalda, extrasístoles, dolor abdominal superior, infección del tracto respiratorio, rinitis alérgica, faringitis, rinitis, artralgia, extrasístoles supraventriculares, extrasístoles ventriculares, sinusitis aguda y neumonía.

Ensayo de exacerbación en pacientes adultos y pediátricos de 12 a 17 años

El ensayo 12 incluyó pacientes adultos y pediátricos de 12 años o más. Aunque este ensayo no respaldó la eficacia de BREO ELLIPTA para el tratamiento de mantenimiento del asma en pacientes pediátricos de 12 a 17 años de edad, se utilizó para evaluar la seguridad tanto en pacientes adultos como pediátricos de 12 a 17 años de edad. Los pacientes recibieron BREO ELLIPTA 100/25 mcg (n = 1009) o furoato de fluticasona 100 mcg (n = 1010). Los pacientes que participaron en este ensayo tenían antecedentes de una o más exacerbaciones de asma que requirieron tratamiento con corticosteroides orales/sistémicos o visita al departamento de emergencias u hospitalización para el tratamiento del asma en el año anterior al ingreso al ensayo. Las hospitalizaciones relacionadas con el asma ocurrieron en 10 pacientes (1%) tratados con BREO ELLIPTA 100/25 mcg en comparación con 7 pacientes (0,7%) tratados con furoato de fluticasona 100 mcg. Entre los pacientes de 12 a 17 años, las hospitalizaciones relacionadas con el asma ocurrieron en 4 pacientes (2,6%) tratados con BREO ELLIPTA 100/25 mcg (n = 151) en comparación con 0 pacientes tratados con furoato de fluticasona 100 mcg (n = 130). No se observaron muertes relacionadas con el asma ni intubaciones relacionadas con el asma en este ensayo.

Pacientes pediátricos de 5 a 17 años

La seguridad de BREO ELLIPTA para el tratamiento de mantenimiento del asma en pacientes pediátricos de 5 años o más se basó en los datos del ensayo 14, un ensayo clínico de 24 semanas en el que se inscribieron 902 pacientes con asma de 5 a 17 años (de 5 a 11 años [n = 673]; de 12 a 17 años [n = 229]). Los pacientes pediátricos de 12 a 17 años fueron aleatorizados a BREO ELLIPTA 100/25 mcg (n = 117) o furoato de fluticasona 100 mcg (n = 112). Los pacientes pediátricos de 5 a 11 años fueron aleatorizados a BREO ELLIPTA 50/25 mcg (n = 337) o furoato de fluticasona 50 mcg (n = 336) [ver Estudios clínicos (14.2)]. Las reacciones adversas notificadas en ≥3% de los pacientes pediátricos tratados con BREO ELLIPTA se muestran en la Tabla 5.

6.3 Experiencia post-comercialización

Además de las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos, se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de BREO ELLIPTA. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Estos eventos se han seleccionado para su inclusión debido a su gravedad, frecuencia de notificación o conexión causal con BREO ELLIPTA o una combinación de estos factores.

Trastornos cardíacos

Palpitaciones, taquicardia.

Trastornos del sistema inmunitario

Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia, angioedema, erupción cutánea y urticaria.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Hiperglucemia.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Espasmos musculares.

Trastornos del sistema nervioso

Temblor.

Trastornos psiquiátricos

Nerviosismo.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Broncoespasmo paradójico.

7.1 Inhibidores del Citocromo P450 3A4

El furoato de fluticasona y el vilanterol son ambos sustratos del CYP3A4. La administración concomitante del inhibidor potente del CYP3A4 ketoconazol aumenta la exposición sistémica al furoato de fluticasona y al vilanterol. Se debe tener precaución al considerar la administración conjunta de BREO ELLIPTA con ketoconazol y otros inhibidores potentes conocidos del CYP3A4 [ver Advertencias y precauciones (5.9), Farmacología clínica (12.3)].

7.2 Inhibidores de la monoaminooxidasa, antidepresivos tricíclicos y fármacos que prolongan el QTc

El vilanterol, al igual que otros beta2-agonistas, debe administrarse con extrema precaución a pacientes tratados con inhibidores de la monoaminooxidasa, antidepresivos tricíclicos o fármacos que se sabe que prolongan el intervalo QTc o dentro de las 2 semanas posteriores a la suspensión de dichos agentes, ya que el efecto de los agonistas adrenérgicos sobre el sistema cardiovascular puede verse potenciado por estos agentes. Los fármacos que se sabe que prolongan el intervalo QTc tienen un mayor riesgo de arritmias ventriculares.

7.3 Agentes bloqueadores de los receptores beta-adrenérgicos

Los betabloqueantes no solo bloquean el efecto pulmonar de los beta-agonistas, como el vilanterol, sino que también pueden producir broncoespasmo grave en pacientes con EPOC o asma. Por lo tanto, los pacientes con EPOC o asma normalmente no deben tratarse con betabloqueantes. Sin embargo, en ciertas circunstancias, puede que no existan alternativas aceptables al uso de agentes bloqueadores beta-adrenérgicos para estos pacientes; se podrían considerar los betabloqueantes cardioselectivos, aunque deben administrarse con precaución.

7.4 Diuréticos no ahorradores de potasio

Los cambios electrocardiográficos y/o la hipopotasemia que pueden resultar de la administración de diuréticos no ahorradores de potasio (como los diuréticos de asa o tiazídicos) pueden empeorar agudamente con los beta-agonistas, especialmente cuando se excede la dosis recomendada del beta-agonista. Aunque no se conoce la importancia clínica de estos efectos, se recomienda precaución en la administración conjunta de beta-agonistas con diuréticos no ahorradores de potasio.

8.1 Embarazo

Resumen de Riesgo

No hay datos suficientes sobre el uso de BREO ELLIPTA o sus componentes individuales, furoato de fluticasona y vilanterol, en mujeres embarazadas para determinar un riesgo asociado al medicamento. (Véase Consideraciones Clínicas.) En un estudio de reproducción animal, el furoato de fluticasona y el vilanterol administrados por inhalación solos o en combinación a ratas embarazadas durante el período de organogénesis no produjeron anomalías estructurales fetales. Las dosis más altas de furoato de fluticasona y vilanterol en este estudio fueron aproximadamente 5 y 40 veces las dosis diarias máximas recomendadas de inhalación humana (MRHDID) de 200 y 25 mcg, respectivamente. (Véase Datos.)

Se desconoce el riesgo estimado de defectos congénitos mayores y aborto espontáneo para las poblaciones indicadas. En la población general de EE. UU., el riesgo estimado de defectos congénitos mayores y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2% al 4% y del 15% al 20%, respectivamente.

Consideraciones Clínicas

Riesgo Materno y/o Embrio-Fetal Asociado a la Enfermedad: En mujeres con asma mal controlada o moderadamente controlada, existe un mayor riesgo de varios resultados perinatales, como preeclampsia en la madre y prematuridad, bajo peso al nacer y pequeño para la edad gestacional en el recién nacido. Las mujeres embarazadas deben ser monitoreadas de cerca y la medicación ajustada según sea necesario para mantener un control óptimo del asma.

Parto o Alumbramiento: BREO ELLIPTA debe usarse durante la gestación tardía y el parto solo si el beneficio potencial justifica los posibles riesgos relacionados con la interferencia de los beta-agonistas con la contractilidad uterina.

Datos

Datos en animales: Furoato de Fluticasona y Vilanterol: En un estudio de desarrollo embriofetal, las ratas embarazadas recibieron furoato de fluticasona y vilanterol durante el período de organogénesis en dosis de hasta aproximadamente 5 y 40 veces la MRHDID de 200 y 25 mcg, respectivamente, solos o en combinación (sobre una base mcg/m2 en dosis de inhalación de hasta aproximadamente 95 mcg/kg/día). No se observó evidencia de anomalías estructurales.

            Furoato de Fluticasona: En 2 estudios de desarrollo embriofetal separados, ratas y conejas embarazadas recibieron furoato de fluticasona durante el período de organogénesis en dosis de hasta aproximadamente 4 y 1 vez, respectivamente, la MRHDID de 200 mcg (sobre una base mcg/m2 en dosis de inhalación materna de hasta 91 y 8 mcg/kg/día, respectivamente). No se observó evidencia de anomalías estructurales en los fetos en ninguna de las especies. En un estudio de desarrollo perinatal y postnatal en ratas, las madres recibieron furoato de fluticasona durante los períodos de gestación tardía y lactancia en dosis de hasta aproximadamente 1 vez la MRHDID de 200 mcg (sobre una base mcg/m2 en dosis de inhalación materna de hasta 27 mcg/kg/día). No se observó evidencia de efectos en el desarrollo de la descendencia.

            Vilanterol: En 2 estudios de desarrollo embriofetal separados, ratas y conejas embarazadas recibieron vilanterol durante el período de organogénesis en dosis de hasta aproximadamente 13,000 y 1,000 veces, respectivamente, la MRHDID (sobre una base mcg/m2 en dosis de inhalación materna de hasta 33,700 mcg/kg/día en ratas y sobre una base AUC en dosis inhaladas maternas de hasta 5,740 mcg/kg/día en conejas). No se observó evidencia de anomalías estructurales en ninguna dosis en ratas o en conejas hasta aproximadamente 160 veces la MRHDID (sobre una base AUC en dosis maternas de hasta 591 mcg/kg/día). Sin embargo, se observaron variaciones esqueléticas fetales en conejas a aproximadamente 1,000 veces la MRHDID (sobre una base AUC en dosis inhaladas o subcutáneas maternas de 5,740 o 300 mcg/kg/día, respectivamente). Las variaciones esqueléticas incluyeron disminución o ausencia de osificación en el centro vertebral cervical y los metacarpianos. En un estudio de desarrollo perinatal y postnatal en ratas, las madres recibieron vilanterol durante la gestación tardía y los períodos de lactancia en dosis de hasta aproximadamente 3,900 veces la MRHDID (sobre una base mcg/m2 en dosis orales maternas de hasta 10,000 mcg/kg/día). No se observó evidencia de efectos en el desarrollo de la descendencia.

8.2 Lactancia

Resumen de Riesgo

No hay información disponible sobre la presencia de furoato de fluticasona o vilanterol en la leche materna, los efectos en el niño amamantado o los efectos en la producción de leche. Se han detectado bajas concentraciones de otros ICS en la leche materna. Se deben considerar los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna junto con la necesidad clínica de la madre de BREO ELLIPTA y cualquier posible efecto adverso en el niño amamantado por el furoato de fluticasona o el vilanterol o por la afección materna subyacente.

8.4 Uso Pediátrico

Se ha establecido la seguridad y eficacia de BREO ELLIPTA para el tratamiento de mantenimiento del asma en pacientes pediátricos de 5 años de edad o mayores. Esta indicación se basa en el Ensayo 14, un ensayo adecuado y bien controlado en pacientes pediátricos de 5 a 17 años [véase Reacciones adversas (6.2), Estudios clínicos (14.2)]. La dosis recomendada para pacientes pediátricos es diferente a la dosis para adultos [véase Dosis y administración (2.2)].

No se ha establecido la seguridad y eficacia de BREO ELLIPTA en pacientes pediátricos menores de 5 años.

En el Ensayo 12, un ensayo de exacerbaciones [véase Estudios Clínicos (14.2)], pacientes pediátricos de 12 a 17 años (n = 281) fueron tratados con BREO ELLIPTA 100/25 mcg (n = 151) o con furoato de fluticasona 100 mcg (n = 130). Entre estos pacientes, el 10% de los tratados con BREO ELLIPTA 100/25 mcg informaron una exacerbación del asma en comparación con el 7% de los tratados con furoato de fluticasona 100 mcg. Se produjeron hospitalizaciones relacionadas con el asma en 4 pacientes (2,6%) tratados con BREO ELLIPTA 100/25 mcg en comparación con 0 pacientes tratados con furoato de fluticasona 100 mcg.

Efectos sobre el crecimiento

Los corticosteroides inhalados por vía oral pueden causar una reducción en la velocidad de crecimiento cuando se administran a pacientes pediátricos. Una reducción de la velocidad de crecimiento en pacientes pediátricos puede ocurrir como resultado de un asma mal controlada o por el uso de corticosteroides, incluyendo ICS. Se desconocen los efectos del tratamiento a largo plazo de pacientes pediátricos con ICS, incluido el furoato de fluticasona, sobre la altura adulta final.

Los ensayos clínicos controlados han demostrado que los ICS pueden causar una reducción del crecimiento en los niños. En estos ensayos, la reducción media de la velocidad de crecimiento fue de aproximadamente 1 cm/año (rango: 0,3 a 1,8 cm/año) y parece estar relacionada con la dosis y la duración de la exposición. Este efecto se ha observado en ausencia de evidencia de laboratorio de supresión del eje HPA, lo que sugiere que la velocidad de crecimiento es un indicador más sensible de la exposición a corticosteroides sistémicos en niños que algunas pruebas comúnmente utilizadas de la función del eje HPA. Se desconocen los efectos a largo plazo de esta reducción en la velocidad de crecimiento asociada con los corticosteroides inhalados por vía oral, incluido el impacto en la altura adulta final. No se ha estudiado adecuadamente el potencial de “recuperación” del crecimiento después de la interrupción del tratamiento con corticosteroides inhalados por vía oral. El crecimiento de los pacientes pediátricos que reciben corticosteroides inhalados por vía oral, incluido BREO ELLIPTA, debe controlarse de forma rutinaria (por ejemplo, mediante estadiometría). Los posibles efectos del crecimiento del tratamiento prolongado deben sopesarse con los beneficios clínicos obtenidos y los riesgos asociados con las terapias alternativas. Para minimizar los efectos sistémicos de los corticosteroides inhalados por vía oral, incluido BREO ELLIPTA, cada paciente debe ser titulado a la dosis más baja que controle eficazmente sus síntomas.

Un ensayo aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, multicéntrico, de 1 año y controlado con placebo evaluó el efecto del tratamiento una vez al día con furoato de fluticasona inhalado por vía oral 50 mcg sobre la velocidad de crecimiento evaluada mediante estadiometría. Los pacientes fueron 457 niños prepuberales (niñas de 5 a <8 años y niños de 5 a <9 años). La velocidad de crecimiento media durante el período de tratamiento de 52 semanas fue menor en los pacientes que recibieron furoato de fluticasona inhalado por vía oral (5,905 cm/año) en comparación con el placebo (6,065 cm/año). La reducción media de la velocidad de crecimiento fue de 0,16 cm/año (IC del 95%: -0,14, 0,46) [véase Advertencias y precauciones (5.14)].

8.5 Uso en geriatría

Según los datos disponibles, no es necesario ajustar la dosis de BREO ELLIPTA en pacientes geriátricos, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad en algunos individuos mayores.

Los ensayos clínicos de BREO ELLIPTA para la EPOC incluyeron 4820 sujetos de 65 años o más y 1118 sujetos de 75 años o más. Los ensayos clínicos de BREO ELLIPTA para el asma incluyeron 854 sujetos de 65 años o más. No se observaron diferencias generales en la seguridad o la eficacia entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes, y la otra experiencia clínica comunicada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y los más jóvenes.

8.6 Insuficiencia hepática

La exposición sistémica al furoato de fluticasona aumentó hasta 3 veces en pacientes adultos con insuficiencia hepática en comparación con sujetos sanos. La insuficiencia hepática no tuvo ningún efecto en la exposición sistémica al vilanterol. Use BREO ELLIPTA con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. Controle a los pacientes para detectar efectos secundarios relacionados con los corticosteroides. No se ha evaluado el efecto de la insuficiencia hepática sobre la exposición sistémica al furoato de fluticasona y al vilanterol en pacientes menores de 18 años [véase Farmacología clínica (12.3)].

8.7 Insuficiencia renal

No hubo aumentos significativos en la exposición al furoato de fluticasona o al vilanterol en pacientes con insuficiencia renal grave (CrCl <30 mL/min) en comparación con sujetos sanos. No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal [véase Farmacología clínica (12.3)].

12.1 Mecanismo de acción

BREO ELLIPTA

BREO ELLIPTA contiene furoato de fluticasona y trifenatato de vilanterol. Los mecanismos de acción descritos a continuación para los componentes individuales se aplican a BREO ELLIPTA. Estos fármacos representan 2 clases diferentes de medicamentos (un ICS y un LABA), cada uno con diferentes efectos sobre los índices clínicos y fisiológicos.

Furoato de fluticasona

El furoato de fluticasona es un corticosteroide trifluorado sintético con actividad antiinflamatoria. Se ha demostrado in vitro que el furoato de fluticasona exhibe una afinidad de unión por el receptor de glucocorticoides humanos que es aproximadamente 29,9 veces mayor que la de la dexametasona y 1,7 veces mayor que la del propionato de fluticasona. Se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos.

Se desconoce el mecanismo preciso a través del cual el furoato de fluticasona afecta los síntomas de la EPOC y el asma. La inflamación es un componente importante en la patogénesis de la EPOC y el asma. Se ha demostrado que los corticosteroides tienen una amplia gama de acciones sobre múltiples tipos de células (p. ej., mastocitos, eosinófilos, neutrófilos, macrófagos, linfocitos) y mediadores (p. ej., histamina, eicosanoides, leucotrienos, citocinas) involucrados en la inflamación. Los efectos específicos del furoato de fluticasona demostrados en modelos in vitro e in vivo incluyeron la activación del elemento de respuesta a glucocorticoides, la inhibición de factores de transcripción proinflamatorios como NFkB y la inhibición de la eosinofilia pulmonar inducida por antígenos en ratas sensibilizadas. Estas acciones antiinflamatorias de los corticosteroides pueden contribuir a su eficacia.

Vilanterol

Vilanterol es un LABA. Las pruebas in vitro han demostrado que la selectividad funcional del vilanterol fue similar a la del salmeterol. Se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo in vitro.

Aunque los receptores beta2 son los receptores adrenérgicos predominantes en el músculo liso bronquial y los receptores beta1 son los receptores predominantes en el corazón, también hay receptores beta2 en el corazón humano que comprenden del 10% al 50% del total de receptores beta-adrenérgicos. No se ha establecido la función precisa de estos receptores, pero plantean la posibilidad de que incluso los agonistas beta2 altamente selectivos puedan tener efectos cardíacos.

Los efectos farmacológicos de los fármacos agonistas beta2-adrenérgicos, incluido el vilanterol, son al menos en parte atribuibles a la estimulación de la adenil ciclasa intracelular, la enzima que cataliza la conversión de trifosfato de adenosina (ATP) a monofosfato de adenosina cíclico-3′,5′ (AMP cíclico). El aumento de los niveles de AMP cíclico provoca la relajación del músculo liso bronquial y la inhibición de la liberación de mediadores de hipersensibilidad inmediata de las células, especialmente de los mastocitos.

12.2 Farmacodinámica

Electrofisiología cardíaca

Sujetos sanos: La prolongación del intervalo QTc se estudió en un estudio cruzado doble ciego, de dosis múltiples, controlado con placebo y positivo en 85 voluntarios sanos. La diferencia media máxima (límite superior del 95% de confianza) en QTcF con respecto al placebo después de la corrección basal fue de 4,9 (7,5) milisegundos y 9,6 (12,2) milisegundos observados 30 minutos después de la administración de furoato de fluticasona/vilanterol 200/25 mcg y furoato de fluticasona/vilanterol 800/100 mcg, respectivamente.

También se observó un aumento dependiente de la dosis en la frecuencia cardíaca. La diferencia media máxima (límite superior del 95% de confianza) en la frecuencia cardíaca con respecto al placebo después de la corrección basal fue de 7,8 (9,4) latidos/min y 17,1 (18,7) latidos/min observados 10 minutos después de la administración de furoato de fluticasona/vilanterol 200/25 mcg y furoato de fluticasona/vilanterol 800/100 mcg, respectivamente.

Efectos sobre el eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal

Sujetos sanos: El furoato de fluticasona inhalado en dosis repetidas de hasta 400 mcg no se asoció con disminuciones estadísticamente significativas en el cortisol sérico u urinario en sujetos sanos. Se observaron disminuciones en los niveles de cortisol en suero y orina con exposiciones al furoato de fluticasona varias veces superiores a las exposiciones observadas con la dosis terapéutica.

Pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica: En un ensayo con pacientes con EPOC, el tratamiento con furoato de fluticasona (50, 100 o 200 mcg)/vilanterol 25 mcg, vilanterol 25 mcg o furoato de fluticasona (100 o 200 mcg) durante 6 meses no afectó la excreción urinaria de cortisol de 24 horas. Un ensayo separado con pacientes con EPOC no demostró efectos sobre el cortisol sérico después de 28 días de tratamiento con furoato de fluticasona (50, 100 o 200 mcg)/vilanterol 25 mcg.

Pacientes con asma: Un ensayo aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos en 104 pacientes pediátricos con asma (de 5 a 11 años de edad) no mostró diferencias entre el tratamiento una vez al día con furoato de fluticasona inhalado 50 mcg en comparación con placebo en la media ponderada de cortisol sérico (0 a 24 horas) y el AUC(0-24) del cortisol sérico después de 6 semanas de tratamiento.

Un ensayo aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos en 185 pacientes con asma de 12 a 65 años de edad no mostró diferencias entre el tratamiento una vez al día con furoato de fluticasona/vilanterol 100/25 mcg o furoato de fluticasona/vilanterol 200/25 mcg en comparación con placebo en la media ponderada de cortisol sérico (0 a 24 horas), el AUC(0-24) del cortisol sérico y el cortisol urinario de 24 horas después de 6 semanas de tratamiento, mientras que la prednisolona 10 mg administrada una vez al día durante 7 días resultó en una supresión significativa del cortisol.

12.3 Farmacocinética

Se observó farmacocinética lineal para el furoato de fluticasona (200 a 800 mcg) y el vilanterol (25 a 100 mcg). Con la administración repetida por inhalación una vez al día, el estado estacionario de las concentraciones plasmáticas de furoato de fluticasona y vilanterol se alcanzó después de 6 días, y la acumulación fue de hasta 2,6 veces para el furoato de fluticasona y 2,4 veces para el vilanterol en comparación con la dosis única.

Absorción

Fluticasone Furoate: Los niveles plasmáticos de furoato de fluticasona pueden no predecir el efecto terapéutico. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en un plazo de 0.5 a 1 hora. La biodisponibilidad absoluta del furoato de fluticasona cuando se administra por inhalación fue del 15.2%, principalmente debido a la absorción de la porción inhalada de la dosis administrada al pulmón. La biodisponibilidad oral de la porción ingerida de la dosis es baja (aproximadamente 1.3%) debido a un extenso metabolismo de primer paso. La exposición sistémica (AUC) en pacientes con EPOC o asma fue 46% o 7% menor, respectivamente, que la observada en sujetos sanos.

Vilanterol: Los niveles plasmáticos de vilanterol pueden no predecir el efecto terapéutico. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan a los 10 minutos de la inhalación. La biodisponibilidad absoluta de vilanterol cuando se administra por inhalación fue del 27.3%, principalmente debido a la absorción de la porción inhalada de la dosis administrada al pulmón. La biodisponibilidad oral de la porción ingerida de la dosis de vilanterol es baja (<2%) debido a un extenso metabolismo de primer paso. La exposición sistémica (AUC) en pacientes con EPOC fue un 24% mayor que la observada en sujetos sanos. La exposición sistémica (AUC) en pacientes con asma fue un 21% menor que la observada en sujetos sanos.

Distribución

Fluticasone Furoate: Después de la administración intravenosa a sujetos sanos, el volumen medio de distribución en estado estacionario fue de 661 L. La unión del furoato de fluticasona a las proteínas plasmáticas humanas fue alta (>99%).

Vilanterol: Después de la administración intravenosa a sujetos sanos, el volumen medio de distribución en estado estacionario fue de 165 L. La unión de vilanterol a las proteínas plasmáticas humanas fue en promedio del 94%.

Eliminación

Metabolism: Fluticasone Furoate: El furoato de fluticasona se elimina de la circulación sistémica principalmente por metabolismo hepático a través de CYP3A4 a metabolitos con actividad corticosteroide significativamente reducida. No hubo evidencia in vivo de la escisión del resto furoato que resultara en la formación de fluticasona.

            Vilanterol: El vilanterol se metaboliza principalmente, principalmente a través de CYP3A4, a una gama de metabolitos con actividad β1– y β2-agonista significativamente reducida.

Excretion: Fluticasone Furoate: El furoato de fluticasona y sus metabolitos se eliminan principalmente en las heces, lo que representa aproximadamente el 101% y el 90% de las dosis administradas por vía oral e intravenosa, respectivamente. La excreción urinaria representó aproximadamente el 1% y el 2% de las dosis administradas por vía oral e intravenosa, respectivamente. Después de la administración inhalada de dosis repetidas, la vida media de la fase de eliminación plasmática promedio fue de 24 horas.

            Vilanterol: Después de la administración oral, el vilanterol se eliminó principalmente por metabolismo seguido de la excreción de metabolitos en la orina y las heces (aproximadamente el 70% y el 30%, respectivamente, de la dosis radiactiva recuperada). La vida media de eliminación plasmática de vilanterol, determinada a partir de la administración por inhalación de dosis múltiples de vilanterol 25 mcg, es de 21.3 horas en pacientes con EPOC y de 16.0 horas en pacientes con asma.

Poblaciones Específicas

Los efectos del deterioro renal y hepático y otros factores intrínsecos en la farmacocinética del furoato de fluticasona y vilanterol se muestran en la Figura 1.

Figura 1. Impacto de los Factores Intrínsecos en la Farmacocinética (PK) de Fluticasone Furoate (FF) y Vilanterol (VI) Después de la Administración como Combinación de Fluticasone Furoate/Vilanterol

 

aInsuficiencia renal grave (CrCl <30 mL/min) en comparación con sujetos sanos; insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A), moderada (Child-Pugh B) y grave (Child-Pugh C) en comparación con sujetos sanos.

 

bPara la EPOC y el asma, se realizaron las siguientes comparaciones: edad en comparación con ≤65 años, sexo en comparación con mujeres y origen étnico en comparación con blancos.

Pediatric Patients: Fluticasone Furoate: Se realizó un análisis farmacocinético poblacional para evaluar el impacto de la edad en la exposición sistémica al furoato de fluticasona utilizando datos combinados de ensayos clínicos en pacientes pediátricos de 5 a 11 años (n = 306). No hubo un efecto relevante de la edad sobre la depuración aparente del furoato de fluticasona. La exposición sistémica al furoato de fluticasona ajustada a la dosis en estado estacionario en niños de 5 a 11 años después de 50 mcg fue comparable a la observada en pacientes adultos y pediátricos de 12 años o más después de la administración de 100 mcg de monoterapia con furoato de fluticasona.

            Vilanterol: Se realizó un análisis farmacocinético poblacional para caracterizar la farmacocinética del vilanterol utilizando datos combinados de ensayos clínicos en pacientes pediátricos de 5 a 11 años (n = 142). No hubo un efecto relevante de la edad, el peso, el índice de masa corporal, el sexo, el origen étnico y la raza en la depuración del vilanterol. Una comparación entre estudios en pacientes pediátricos con asma mostró que en estado estacionario, cuando se combina con furoato de fluticasona, el vilanterol tenía valores de AUC similares pero valores de Cmax más bajos en comparación con el vilanterol administrado solo. La exposición sistémica al vilanterol en estado estacionario, en pacientes con asma de 5 a 11 años, fue similar a la observada en pacientes adultos y pediátricos de 12 años o más con asma después de dosis repetidas de BREO ELLIPTA 100/25 mcg.

Racial or Ethnic Groups: Fluticasone Furoate: La exposición sistémica [AUC(0-24)] al furoato de fluticasona inhalado 200 mcg fue de 27% a 49% mayor en sujetos sanos de ascendencia japonesa, coreana y china en comparación con sujetos blancos. Se observaron diferencias similares para pacientes con EPOC o asma (Figura 1). Sin embargo, no hay evidencia de que esta mayor exposición al furoato de fluticasona resulte en efectos clínicamente relevantes sobre la excreción urinaria de cortisol o sobre la eficacia en estos grupos raciales.

            Vilanterol: No hubo efecto de la raza en la farmacocinética de vilanterol en pacientes con EPOC. En pacientes con asma, se estima que la Cmax de vilanterol es mayor (3 veces) y el AUC(0-24) es comparable para aquellos pacientes de ascendencia asiática en comparación con pacientes de ascendencia no asiática. Sin embargo, los valores de Cmax más altos son similares a los observados en sujetos sanos.

Pacientes con insuficiencia hepática: Fluticasona furoato: Después de la administración repetida de fluticasona furoato/vilanterol 200/25 mcg (100/12.5 mcg en el grupo con insuficiencia grave) durante 7 días, hubo un aumento del 34%, 83% y 75% en la exposición sistémica a la fluticasona furoato (AUC) en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada y grave, respectivamente, en comparación con los sujetos sanos (Figura 1).

En pacientes con insuficiencia hepática moderada que recibieron fluticasona furoato/vilanterol 200/25 mcg, el cortisol sérico medio (de 0 a 24 horas) se redujo en un 34% (IC del 90%: 11%, 51%) en comparación con los sujetos sanos. En pacientes con insuficiencia hepática grave que recibieron fluticasona furoato/vilanterol 100/12.5 mcg, el cortisol sérico medio (de 0 a 24 horas) aumentó en un 14% (IC del 90%: -16%, 55%) en comparación con los sujetos sanos. Los pacientes con enfermedad hepática moderada a grave deben ser estrechamente monitoreados.

            Vilanterol: La insuficiencia hepática no tuvo efecto en la exposición sistémica a vilanterol [Cmax y AUC(0-24) en el día 7] después de la administración repetida de fluticasona furoato/vilanterol 200/25 mcg (100/12.5 mcg en el grupo con insuficiencia grave) durante 7 días (Figura 1).

No hubo efectos clínicamente relevantes adicionales de las combinaciones de fluticasona furoato/vilanterol sobre la frecuencia cardíaca o el potasio sérico en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (combinación de vilanterol 25 mcg) o con insuficiencia hepática grave (combinación de vilanterol 12.5 mcg) en comparación con los sujetos sanos.

Pacientes con insuficiencia renal: La exposición sistémica a la fluticasona furoato no aumentó y la exposición sistémica a vilanterol [AUC(0-24)] fue un 56% mayor en pacientes con insuficiencia renal grave en comparación con los sujetos sanos (Figura 1). No hubo evidencia de mayores efectos sistémicos relacionados con corticosteroides o beta-agonistas (evaluados mediante cortisol sérico, frecuencia cardíaca y potasio sérico) en pacientes con insuficiencia renal grave en comparación con los sujetos sanos.

Estudios de interacción medicamentosa

No hubo diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética o farmacodinamia de la fluticasona furoato o el vilanterol cuando se administraron en combinación en comparación con la administración sola. La posibilidad de que la fluticasona furoato y el vilanterol inhiban o induzcan enzimas metabólicas y sistemas de transporte es insignificante a bajas dosis por inhalación.

Inhibidores del citocromo P450 3A4: La exposición (AUC) de fluticasona furoato y vilanterol fue 36% y 65% mayor, respectivamente, cuando se administraron conjuntamente con ketoconazol 400 mg en comparación con placebo (Figura 2). El aumento en la exposición a la fluticasona furoato se asoció con una reducción del 27% en el cortisol sérico medio ponderado (0 a 24 horas). El aumento en la exposición a vilanterol no se asoció con un aumento en los efectos sistémicos relacionados con beta-agonistas en la frecuencia cardíaca o el potasio en sangre.

Figura 2. Impacto de los medicamentos coadministradosa en la farmacocinética (PK) de fluticasona furoato (FF) y vilanterol (VI) después de la administración como combinación de fluticasona furoato/vilanterol o vilanterol coadministrado con un antagonista muscarínico de acción prolongada

 

aEn comparación con el grupo placebo.

Inhibidores de la P-glicoproteína: La fluticasona furoato y el vilanterol son ambos sustratos de la P-glicoproteína (P-gp). La coadministración de verapamilo en dosis repetidas (240 mg una vez al día) (un inhibidor moderado del CYP3A4 y un inhibidor de la P-gp) no afectó la Cmax o el AUC de vilanterol en sujetos sanos (Figura 2). No se han realizado ensayos de interacción farmacológica con un inhibidor específico de la P-gp y fluticasona furoato.

13.1 Carcinogenicidad, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

BREO ELLIPTA

No se realizaron estudios de carcinogenicidad, mutagénesis o deterioro de la fertilidad con BREO ELLIPTA; sin embargo, hay estudios disponibles para los componentes individuales, furoato de fluticasona y vilanterol, como se describe a continuación.

Furoato de Fluticasona

El furoato de fluticasona no produjo aumentos relacionados con el tratamiento en la incidencia de tumores en estudios de inhalación de 2 años en ratas y ratones a dosis inhaladas de hasta 9 y 19 mcg/kg/día, respectivamente (ambas aproximadamente 0,5 veces la MRHDID de 200 mcg en base a mcg/m2).

El furoato de fluticasona no indujo mutación genética en bacterias ni daño cromosómico en una prueba de mutación celular de mamíferos en células de linfoma L5178Y de ratón in vitro. Tampoco hubo evidencia de genotoxicidad en la prueba de micronúcleos in vivo en ratas.

No se observó evidencia de deterioro de la fertilidad en ratas macho y hembra a dosis inhaladas de furoato de fluticasona de hasta 29 y 91 mcg/kg/día, respectivamente (aproximadamente 3 y 8 veces, respectivamente, la MRHDID de 200 mcg para adultos en base al AUC).

Vilanterol

En un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratones, el vilanterol causó un aumento estadísticamente significativo de adenomas tubulostromales ováricos en hembras a una dosis inhalada de 29 500 mcg/kg/día (aproximadamente 8750 veces la MRHDID en base al AUC). No se observó un aumento en los tumores a una dosis inhalada de 615 mcg/kg/día (aproximadamente 530 veces la MRHDID en base al AUC).

En un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratas, el vilanterol causó aumentos estadísticamente significativos en leiomiomas mesováricos en hembras y acortamiento de la latencia de los tumores hipofisarios a dosis inhaladas mayores o iguales a 84,4 mcg/kg/día (mayores o iguales a aproximadamente 45 veces la MRHDID en base al AUC). No se observaron tumores a una dosis de inhalación de 10,5 mcg/kg/día (aproximadamente 2 veces la MRHDID en base al AUC).

Estos hallazgos de tumores en roedores son similares a los informados previamente para otros fármacos agonistas beta-adrenérgicos. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos para el uso humano.

El vilanterol dio resultados negativos en los siguientes ensayos de genotoxicidad: el ensayo de Ames in vitro, el ensayo de micronúcleos de médula ósea de rata in vivo, el ensayo de síntesis de ADN no programada (UDS) de rata in vivo y el ensayo de células de embrión de hámster sirio (SHE) in vitro. El vilanterol dio resultados equívocos en el ensayo de linfoma de ratón in vitro.

No se observó evidencia de deterioro de la fertilidad en ratas macho y hembra a dosis inhaladas de vilanterol de hasta 31 500 y 37 100 mcg/kg/día, respectivamente (ambas aproximadamente 5490 veces la MRHDID en base al AUC).

14.1 Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica

Cuatro ensayos evaluaron la eficacia de BREO ELLIPTA en la función pulmonar (Ensayo 1, NCT01053988 y Ensayo 2, NCT01054885) y las exacerbaciones (Ensayo 3, NCT01009463 y Ensayo 4, NCT01017952).

Función Pulmonar: Los ensayos 1 y 2 fueron ensayos de 24 semanas, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, diseñados para evaluar la eficacia de BREO ELLIPTA en la función pulmonar en pacientes con EPOC. En el Ensayo 1, los pacientes fueron aleatorizados a BREO ELLIPTA 100/25 mcg, BREO ELLIPTA 200/25 mcg, furoato de fluticasona 100 mcg, furoato de fluticasona 200 mcg, vilanterol 25 mcg y placebo. En el Ensayo 2, los pacientes fueron aleatorizados a BREO ELLIPTA 100/25 mcg, furoato de fluticasona/vilanterol 50/25 mcg, furoato de fluticasona 100 mcg, vilanterol 25 mcg y placebo. Todos los tratamientos se administraron como 1 inhalación una vez al día.

De los 2254 pacientes, el 70% eran hombres y el 84% eran blancos. Tenían una edad media de 62 años y un historial de tabaquismo promedio de 44 paquetes-año, con un 54% identificado como fumadores actuales. En la selección, el porcentaje medio de FEV1 posbroncodilatador previsto fue del 48% (rango: 14% a 87%), la relación media de FEV1/FVC posbroncodilatador fue del 47% (rango: 17% a 88%) y la reversibilidad porcentual media fue del 14% (rango: -41% a 152%).

Las variables de eficacia coprimarias en ambos ensayos fueron la media ponderada del FEV1 (0 a 4 horas) después de la dosis en el día 168 y el cambio desde el inicio en el FEV1 valle en el día 169 (la media de los valores de FEV1 obtenidos 23 y 24 horas después de la dosis final en el día 168). Se evaluó la comparación de la media ponderada de la combinación de furoato de fluticasona/vilanterol con furoato de fluticasona para evaluar la contribución de vilanterol a BREO ELLIPTA. Se evaluó la comparación del FEV1 valle de la combinación de furoato de fluticasona/vilanterol con vilanterol para evaluar la contribución del furoato de fluticasona a BREO ELLIPTA.

BREO ELLIPTA 100/25 mcg demostró un mayor aumento en la media ponderada del FEV1 (0 a 4 horas) en relación con el placebo y el furoato de fluticasona 100 mcg en el día 168 (Tabla 6).

Se realizaron evaluaciones espirométricas seriadas antes de la dosis y hasta 4 horas después de la administración. Los resultados del Ensayo 1 en el Día 1 y el Día 168 se muestran en la Figura 3. Se observaron resultados similares en el Ensayo 2 (no se muestran).

Figura 3. Cambio Medio Bruto desde el Valor Inicial en el FEV1 Serial Posterior a la Dosis (0-4 h) (mL) en los Días 1 y 168

Día 1

Día 168

La segunda variable coprimaria fue el cambio desde el valor inicial en el FEV1 valle después del último día de tratamiento. En el Día 169, tanto el Ensayo 1 como el 2 demostraron aumentos significativos en el FEV1 valle para todas las concentraciones de la combinación de furoato de fluticasona/vilanterol en comparación con el placebo (Tabla 7). La comparación de BREO ELLIPTA 100/25 mcg con vilanterol no alcanzó significación estadística (Tabla 7).

Los ensayos 1 y 2 evaluaron el FEV1 como un criterio de valoración secundario. El FEV1 pico se definió como el FEV1 máximo posterior a la dosis registrado dentro de las 4 horas posteriores a la primera dosis del medicamento del ensayo en el Día 1 (mediciones registradas a los 5, 15 y 30 minutos y 1, 2 y 4 horas). En ambos ensayos, se observaron diferencias en el cambio medio desde el valor inicial en el FEV1 pico para los grupos que recibieron BREO ELLIPTA 100/25 mcg en comparación con el placebo (152 y 139 mL, respectivamente). La mediana del tiempo hasta el inicio, definida como un aumento de 100 mL desde el valor inicial en el FEV1, fue de 16 minutos en pacientes que recibieron BREO ELLIPTA 100/25 mcg.

Exacerbaciones: Los ensayos 3 y 4 fueron ensayos aleatorizados, doble ciego, de 52 semanas de duración, diseñados para evaluar el efecto de BREO ELLIPTA sobre la tasa de exacerbaciones moderadas y graves de la EPOC. Todos los pacientes fueron tratados con propionato de fluticasona/salmeterol 250/50 mcg dos veces al día durante un período de preinclusión de 4 semanas antes de ser asignados aleatoriamente a 1 de los siguientes grupos de tratamiento: BREO ELLIPTA 100/25 mcg, BREO ELLIPTA 200/25 mcg, furoato de fluticasona/vilanterol 50/25 mcg o vilanterol 25 mcg.

La variable principal de eficacia en ambos ensayos fue la tasa anual de exacerbaciones moderadas/graves. Se evaluó la comparación de la combinación de furoato de fluticasona/vilanterol con vilanterol para evaluar la contribución del furoato de fluticasona a BREO ELLIPTA. En estos 2 ensayos, las exacerbaciones se definieron como el empeoramiento de 2 o más síntomas principales (disnea, volumen de esputo y purulencia del esputo) o el empeoramiento de cualquier síntoma principal junto con cualquiera de los siguientes síntomas menores: dolor de garganta, resfriados (secreción nasal y/o congestión nasal), fiebre sin otra causa y aumento de la tos o sibilancias durante al menos 2 días consecutivos. Las exacerbaciones de la EPOC se consideraron de gravedad moderada si se requería tratamiento con corticosteroides sistémicos y/o antibióticos y se consideraron graves si se requería hospitalización.

Los ensayos 3 y 4 incluyeron a 3255 pacientes, de los cuales el 57% eran hombres y el 85% eran blancos. Tenían una edad media de 64 años y un historial de tabaquismo promedio de 46 paquetes-año, con un 44% identificado como fumadores actuales. En la selección, el porcentaje medio de FEV1 posbroncodilatador predicho fue del 45% (rango: 12% a 91%), y la relación FEV1/FVC posbroncodilatador media fue del 46% (rango: 17% a 81%), lo que indica que la población de pacientes tenía una obstrucción del flujo de aire de moderada a muy grave. El porcentaje medio de reversibilidad fue del 15% (rango: -65% a 313%).

Los pacientes tratados con BREO ELLIPTA 100/25 mcg tuvieron una tasa anual más baja de exacerbaciones moderadas/graves de la EPOC en comparación con vilanterol en ambos ensayos (Tabla 7).

Ensayos comparadores

Se realizaron tres ensayos de 12 semanas, aleatorizados, doble ciego y doble simulación con BREO ELLIPTA 100/25 mcg una vez al día versus propionato de fluticasona/salmeterol 250/50 mcg dos veces al día para evaluar la eficacia de la función pulmonar seriada de BREO ELLIPTA en pacientes con EPOC. El criterio principal de valoración de cada ensayo fue el cambio respecto al valor inicial en la media ponderada del FEV1 (0 a 24 horas) en el día 84. De los 519 pacientes del Ensayo 5 (NCT01323634), el 64% eran hombres y el 97% eran blancos; la edad media fue de 61 años; el historial promedio de tabaquismo fue de 40 paquetes-año, con un 55% identificado como fumadores actuales. En la selección del grupo de tratamiento con BREO ELLIPTA 100/25 mcg, el porcentaje medio posterior al broncodilatador del FEV1 previsto fue del 48% (rango: 19% a 70%), la relación FEV1/FVC media (DE) fue de 0,51 (0,11) y el porcentaje medio de reversibilidad fue del 11% (rango: -12% a 83%). En la selección del grupo de tratamiento con propionato de fluticasona/salmeterol 250/50 mcg, el porcentaje medio posterior al broncodilatador del FEV1 previsto fue del 47% (rango: 14% a 71%), la relación FEV1/FVC media (DE) fue de 0,49 (0,10) y el porcentaje medio de reversibilidad fue del 11% (rango: -13% a 50%).

De los 511 pacientes del Ensayo 6 (NCT01323621), el 68% eran hombres y el 94% eran blancos; la edad media fue de 62 años; el historial promedio de tabaquismo fue de 35 paquetes-año, con un 52% identificado como fumadores actuales. En la selección del grupo de tratamiento con BREO ELLIPTA 100/25 mcg, el porcentaje medio posterior al broncodilatador del FEV1 previsto fue del 48% (rango: 18% a 70%), la relación FEV1/FVC media (DE) fue de 0,51 (0,10) y el porcentaje medio de reversibilidad fue del 12% (rango: -56% a 77%). En la selección del grupo de tratamiento con propionato de fluticasona/salmeterol 250/50 mcg, el porcentaje medio posterior al broncodilatador del FEV1 previsto fue del 49% (rango: 15% a 70%), la relación FEV1/FVC media (DE) fue de 0,50 (0,10) y el porcentaje medio de reversibilidad fue del 12% (rango: -66% a 72%).

De los 828 pacientes del Ensayo 7 (NCT01706328), el 72% eran hombres y el 98% eran blancos; la edad media fue de 61 años; el historial promedio de tabaquismo fue de 38 paquetes-año, con un 60% identificado como fumadores actuales. En la selección del grupo de tratamiento con BREO ELLIPTA 100/25 mcg, el porcentaje medio posterior al broncodilatador del FEV1 previsto fue del 48% (rango: 18% a 70%), la relación FEV1/FVC media (DE) fue de 0,52 (0,10) y el porcentaje medio de reversibilidad fue del 12% (rango: -26% a 84%). En la selección del grupo de tratamiento con propionato de fluticasona/salmeterol 250/50 mcg, el porcentaje medio posterior al broncodilatador del FEV1 previsto fue del 48% (rango: 16% a 70%), la relación FEV1/FVC media (DE) fue de 0,51 (0,10) y el porcentaje medio de reversibilidad fue del 12% (rango: -15% a 67%).

En el Ensayo 5, el cambio medio (EE) respecto al valor inicial en la media ponderada del FEV1 (0 a 24 horas) con BREO ELLIPTA 100/25 mcg fue de 174 (15) mL en comparación con 94 (16) mL con propionato de fluticasona/salmeterol 250/50 mcg (diferencia de tratamiento 80 mL; IC del 95%: 37, 124; P<0,001). En los Ensayos 6 y 7, el cambio medio (EE) respecto al valor inicial en la media ponderada del FEV1 (0 a 24 horas) con BREO ELLIPTA 100/25 mcg fue de 142 (18) mL y 168 (12) mL, respectivamente, en comparación con 114 (18) mL y 142 (12) mL, respectivamente, para propionato de fluticasona/salmeterol 250/50 mcg (diferencia de tratamiento del Ensayo 6 29 mL; IC del 95%: -22, 80; P = 0,267; diferencia de tratamiento del Ensayo 7 25 mL; IC del 95%: -8, 59; P = 0,137).

Ensayo de mortalidad

Un ensayo aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y multinacional (NCT01313676) evaluó prospectivamente la eficacia de BREO ELLIPTA 100/25 mcg en comparación con placebo en la supervivencia. El ensayo fue impulsado por eventos y los pacientes fueron seguidos hasta que ocurrió un número suficiente de muertes. En este ensayo, 16.568 pacientes de entre 40 y 80 años recibieron BREO ELLIPTA 100/25 mcg (n = 4.140), furoato de fluticasona 100 mcg (n = 4.157), vilanterol 25 mcg (n = 4.140) o placebo (n = 4.131). Los pacientes fueron tratados durante un máximo de 4 años, con una mediana de duración del tratamiento de 1,5 años. La mediana de duración del seguimiento para el criterio de valoración de supervivencia fue de 1,8 años para todos los grupos de tratamiento. Todos los pacientes tenían EPOC con limitación moderada del flujo de aire (FEV1 previsto ≥50% y ≤70%) y tenían antecedentes de enfermedad cardiovascular o estaban en riesgo de padecerla. El criterio principal de valoración fue la mortalidad por todas las causas.

Los criterios secundarios de valoración de la eficacia incluyeron la tasa de disminución del FEV1, la tasa anual de exacerbaciones de EPOC moderadas/graves y la calidad de vida relacionada con la salud medida por el Cuestionario Respiratorio de St. George para pacientes con EPOC (SGRQ-C).

Supervivencia: La supervivencia con BREO ELLIPTA 100/25 mcg no mejoró significativamente en comparación con placebo (hazard ratio 0,88; IC del 95%: 0,74, 1,04). La mortalidad por cada 100 pacientes-año fue de 3,1 para BREO ELLIPTA 100/25 mcg, 3,5 para placebo, 3,2 para furoato de fluticasona y 3,4 para vilanterol.

Función pulmonar: Se estimó una reducción de 8 mL/año durante el tratamiento para BREO ELLIPTA 100/25 mcg en comparación con placebo en la tasa de disminución de la función pulmonar medida por el FEV1 (IC del 95%: 1, 15).

Exacerbaciones: El tratamiento con BREO ELLIPTA 100/25 mcg redujo la tasa anual de exacerbaciones moderadas/graves durante el tratamiento en un 29% en comparación con placebo (IC del 95%: 22, 35). El tratamiento con BREO ELLIPTA 100/25 mcg redujo la tasa anual de exacerbaciones moderadas/graves en un 19% en comparación con furoato de fluticasona (IC del 95%: 12, 26) y en un 21% en comparación con vilanterol (IC del 95%: 14, 28). La tasa anual de exacerbaciones moderadas/graves durante el tratamiento fue de 0,25 para BREO ELLIPTA 100/25 mcg, 0,35 para placebo, 0,31 para furoato de fluticasona y 0,31 para vilanterol.

El tratamiento con BREO ELLIPTA 100/25 mcg redujo la tasa anual de exacerbaciones graves durante el tratamiento (es decir, que requieren hospitalización) en un 27% en comparación con placebo (IC del 95%: 13, 39). El tratamiento con BREO ELLIPTA 100/25 mcg redujo la tasa anual de exacerbaciones que requieren hospitalización durante el tratamiento en un 11% en comparación con furoato de fluticasona (IC del 95%: -6, 25) y en un 9% en comparación con vilanterol (IC del 95%: -8, 24).

Calidad de vida relacionada con la salud: El St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) es un instrumento específico de la enfermedad reportado por el paciente que mide los síntomas, las actividades y el impacto en la vida diaria. En este ensayo se utilizó el SGRQ-C, una versión más corta derivada del SGRQ original. Los resultados se transformaron al SGRQ para fines informativos. En un subconjunto de 4443 pacientes, las tasas de respondedores al SGRQ durante el tratamiento al año (definidas como un cambio en la puntuación de 4 o más como umbral) fueron del 49 % para BREO ELLIPTA 100/25 mcg, 47 % para el placebo, 48 % para furoato de fluticasona y 48 % para vilanterol (odds ratio 1.18; IC del 95 %: 0.97, 1.44 para BREO ELLIPTA 100/25 mcg en comparación con el placebo).

14.2 Asma

Pacientes adultos

La eficacia de BREO ELLIPTA para el tratamiento de mantenimiento del asma se basó en datos de 4 ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego, de grupos paralelos (Ensayo 8 [NCT01165138], Ensayo 9 [NCT01686633], Ensayo 10 [NCT01134042] y Ensayo 12 [NCT01086384]). Si bien estos 4 ensayos incluyeron a pacientes pediátricos de 12 a 17 años de edad, estos ensayos solo respaldan la eficacia en adultos [ver Uso en poblaciones específicas (8.4)]. Además, los pacientes de estos ensayos fueron tratados con BREO ELLIPTA 200/25 mcg una vez al día por inhalación oral, que no es la dosis recomendada aprobada para pacientes pediátricos de 12 años de edad y mayores [ver Dosis y administración (2.2)]. Los ensayos 8, 9 y 10 fueron diseñados para evaluar la seguridad y eficacia de BREO ELLIPTA administrado una vez al día en pacientes que no estaban controlados con sus tratamientos actuales de ICS o terapia combinada que consiste en un ICS más un LABA. El ensayo 12 (ensayo de exacerbación de 24 a 76 semanas) fue diseñado para demostrar que el tratamiento con BREO ELLIPTA 100/25 mcg disminuyó significativamente el riesgo de exacerbaciones del asma, medido por el tiempo hasta la primera exacerbación del asma, en comparación con 100 mcg de furoato de fluticasona. Este ensayo incluyó a pacientes que tuvieron 1 o más exacerbaciones del asma en el año anterior al ingreso al ensayo. Los datos demográficos de estos 4 ensayos y el ensayo comparador (Ensayo 13, NCT01147848) se proporcionan en la Tabla 8.

Los ensayos 8, 9 y 10 fueron ensayos de 12 o 24 semanas que evaluaron la eficacia de BREO ELLIPTA en la función pulmonar en pacientes con asma. En el ensayo 8, los pacientes fueron aleatorizados a BREO ELLIPTA 100/25 mcg, furoato de fluticasona 100 mcg o placebo. En el ensayo 9, los pacientes fueron aleatorizados a BREO ELLIPTA 100/25 mcg, BREO ELLIPTA 200/25 mcg o furoato de fluticasona 100 mcg. En el ensayo 10, los pacientes fueron aleatorizados a BREO ELLIPTA 200/25 mcg, furoato de fluticasona 200 mcg o propionato de fluticasona 500 mcg. Todas las inhalaciones se administraron una vez al día, con la excepción del propionato de fluticasona, que se administró dos veces al día. Los pacientes que recibieron un ICS o un ICS más un LABA (las dosis de ICS variaron según el ensayo y la gravedad del asma) ingresaron en un período de preinclusión de 4 semanas durante el cual se suspendió el tratamiento con LABA. Los pacientes que informaron síntomas o uso de medicación beta2-agonista de rescate durante el período de preinclusión continuaron en el ensayo.

En los ensayos 8 y 10, el cambio con respecto al valor inicial en la FEV1 media ponderada (0 a 24 horas) y el cambio con respecto al valor inicial en la FEV1 mínima aproximadamente 24 horas después de la última dosis en el criterio de valoración del estudio (12 y 24 semanas, respectivamente) fueron criterios de valoración de eficacia coprimarios. En el ensayo 9, el cambio con respecto al valor inicial en la FEV1 media ponderada (0 a 24 horas) en la semana 12 fue el criterio de valoración de eficacia primario; el cambio con respecto al valor inicial en la FEV1 mínima aproximadamente 24 horas después de la última dosis en la semana 12 fue un criterio de valoración secundario. La Tabla 9 proporciona el cambio con respecto al valor inicial en la FEV1 media ponderada en mL (0 a 24 horas) y la FEV1 mínima en mL en el criterio de valoración del estudio. La FEV1 media ponderada (0 a 24 horas) se derivó de mediciones en serie tomadas dentro de los 30 minutos previos a la dosificación y evaluaciones posdosis a 5, 15 y 30 minutos y 1, 2, 3, 4, 5, 12, 16, 20, 23 y 24 horas después de la dosis final. Otros criterios de valoración secundarios incluyeron el cambio con respecto al valor inicial en el porcentaje de períodos de 24 horas sin rescate y el porcentaje de períodos de 24 horas sin síntomas durante el período de tratamiento.

En el Ensayo 8, se evaluó la media ponderada del FEV1 (0 a 24 horas) en un subconjunto de pacientes (n = 309). En la semana 12, el cambio con respecto al valor inicial en la media ponderada del FEV1 (0 a 24 horas) fue significativamente mayor para BREO ELLIPTA 100/25 mcg en comparación con el placebo (302 mL; IC del 95 %: 178, 426; P<0.001) (Tabla 9); el cambio con respecto al valor inicial en la media ponderada del FEV1 (0 a 24 horas) para BREO ELLIPTA 100/25 mcg fue numéricamente mayor que para furoato de fluticasona 100 mcg, pero no estadísticamente significativo (116 mL; IC del 95 %: -5, 236). En la semana 12, el cambio con respecto al valor inicial en el FEV1 valle fue significativamente mayor para BREO ELLIPTA 100/25 mcg en comparación con el placebo (172 mL; IC del 95 %: 87, 258; P<0.001) (Tabla 9); el cambio con respecto al valor inicial en el FEV1 valle para BREO ELLIPTA 100/25 mcg fue numéricamente mayor que para furoato de fluticasona 100 mcg, pero no estadísticamente significativo (36 mL; IC del 95 %: -48, 120).

En el Ensayo 9, el cambio con respecto al valor inicial en la media ponderada del FEV1 (0 a 24 horas) fue significativamente mayor para BREO ELLIPTA 100/25 mcg en comparación con furoato de fluticasona 100 mcg (108 mL; IC del 95 %: 45, 171; P<0.001) en la semana 12 (Tabla 9). En un análisis descriptivo, el cambio con respecto al valor inicial en la media ponderada del FEV1 (0 a 24 horas) para BREO ELLIPTA 200/25 mcg fue numéricamente mayor que para BREO ELLIPTA 100/25 mcg (24 mL; IC del 95 %: -37, 86) en la semana 12. El cambio con respecto al valor inicial en el FEV1 valle fue significativamente mayor para BREO ELLIPTA 100/25 mcg en comparación con furoato de fluticasona 100 mcg (77 mL, IC del 95 %: 16, 138; P = 0.014) en la semana 12 (Tabla 9). En un análisis descriptivo, el cambio con respecto al valor inicial en el FEV1 valle para BREO ELLIPTA 200/25 mcg fue numéricamente mayor que para BREO ELLIPTA 100/25 mcg (16 mL; IC del 95 %: -46, 77) en la semana 12.

En el Ensayo 10, el cambio con respecto al valor inicial en la media ponderada del FEV1 (0 a 24 horas) fue significativamente mayor para BREO ELLIPTA 200/25 mcg en comparación con furoato de fluticasona 200 mcg (136 mL; IC del 95 %: 1, 270; P = 0.048) en la semana 24 (Tabla 9). El cambio con respecto al valor inicial en el FEV1 valle fue significativamente mayor para BREO ELLIPTA 200/25 mcg en comparación con furoato de fluticasona 200 mcg (193 mL, IC del 95 %: 108, 277; P<0.001) en la semana 24.

Las mejoras en la función pulmonar se demostraron mediante la media ponderada del FEV1 (0 a 24 horas) durante el período de 24 horas posterior a la dosis final de BREO ELLIPTA en los Ensayos 9 y 10. Se realizaron mediciones seriadas del FEV1 dentro de los 30 minutos previos a la administración y evaluaciones posdosis a los 5, 15 y 30 minutos y 1, 2, 3, 4, 5, 12, 16, 20, 23 y 24 horas en los Ensayos 1, 2 y 3. Se muestra una figura representativa del Ensayo 9 en la Figura 4.

Figura 4. Cambio medio de mínimos cuadrados (MC) con respecto al valor inicial en evaluaciones seriadas individuales del FEV1 (mL) durante 24 horas después de 12 semanas de tratamiento (Ensayo 9)a

 

a  Aunque estos ensayos incluyeron pacientes pediátricos de 12 a 17 años de edad, los datos solo respaldan la eficacia en pacientes adultos.

Los pacientes que recibieron BREO ELLIPTA 100/25 mcg (Ensayo 9) o BREO ELLIPTA 200/25 mcg (Ensayo 10) tuvieron mejoras significativamente mayores con respecto al valor inicial en el porcentaje de períodos de 24 horas sin necesidad de usar medicación de rescate con beta2-agonistas y el porcentaje de períodos de 24 horas sin síntomas de asma en comparación con los pacientes que recibieron furoato de fluticasona 100 mcg o furoato de fluticasona 200 mcg, respectivamente. En un análisis descriptivo (Ensayo 9), los pacientes que recibieron BREO ELLIPTA 200/25 mcg tuvieron mejoras numéricas con respecto al valor inicial en el porcentaje de períodos de 24 horas sin necesidad de usar medicación de rescate con beta2-agonistas y el porcentaje de períodos de 24 horas sin síntomas de asma en comparación con los pacientes que recibieron BREO ELLIPTA 100/25 mcg.

El Ensayo 12 fue un ensayo de exacerbación impulsado por eventos de 24 a 76 semanas que evaluó si BREO ELLIPTA 100/25 mcg disminuyó significativamente el riesgo de exacerbaciones del asma, medido por el tiempo hasta la primera exacerbación del asma, en comparación con furoato de fluticasona 100 mcg en pacientes con asma. Los pacientes que recibían dosis bajas a altas de ICS (furoato de fluticasona de 100 mcg a 500 mcg dos veces al día o equivalente) o dosis bajas a medias de ICS más un LABA (propionato de fluticasona/salmeterol de 100/50 mcg a 250/50 mcg dos veces al día o equivalente) y un historial de 1 o más exacerbaciones del asma que requirieron tratamiento con corticosteroides orales/sistémicos o visita al departamento de emergencias u hospitalización para el tratamiento del asma en el año anterior al ingreso al ensayo, ingresaron en un período de preinclusión de 2 semanas durante el cual se suspendió el tratamiento con LABA. Los pacientes que informaron síntomas o uso de medicación de rescate con beta2-agonistas durante el período de preinclusión continuaron en el ensayo.

El criterio de valoración principal fue el tiempo hasta la primera exacerbación del asma. La exacerbación del asma se definió como el deterioro del asma que requiere el uso de corticosteroides sistémicos durante al menos 3 días o una hospitalización o visita al departamento de emergencias debido al asma que requirió corticosteroides sistémicos. La tasa de exacerbación del asma fue un criterio de valoración secundario. El hazard ratio del modelo de Cox para el análisis del tiempo hasta la primera exacerbación del asma para BREO ELLIPTA 100/25 mcg en comparación con furoato de fluticasona 100 mcg fue de 0.795 (IC del 95 %: 0.642, 0.985). Esto representa una reducción del 20 % en el riesgo de experimentar una exacerbación del asma para los pacientes tratados con BREO ELLIPTA 100/25 mcg en comparación con furoato de fluticasona 100 mcg (P = 0.036). Se observaron tasas anuales medias de exacerbaciones del asma de 0.14 y 0.19 en pacientes tratados con BREO ELLIPTA 100/25 mcg en comparación con furoato de fluticasona 100 mcg, respectivamente (reducción del 25 % en la tasa; IC del 95 %: 5 %, 40 %).

Ensayo comparador

El ensayo 13 fue un ensayo de 24 semanas que comparó la eficacia de BREO ELLIPTA 100/25 mcg una vez al día con propionato de fluticasona/salmeterol 250/50 mcg dos veces al día (N = 806). Los pacientes que recibieron dosis media de ICS (propionato de fluticasona 250 mcg dos veces al día o equivalente) entraron en un período de preinclusión de 4 semanas durante el cual todos los pacientes recibieron propionato de fluticasona 250 mcg dos veces al día. El criterio principal de valoración fue el cambio con respecto al valor inicial en la media ponderada del FEV1 (0 a 24 horas) en la semana 24.

El cambio medio (EE) con respecto al valor inicial en la media ponderada del FEV1 (0 a 24 horas) para BREO ELLIPTA 100/25 mcg fue de 341 (18.4) mL en comparación con 377 (18.5) mL para propionato de fluticasona/salmeterol 250/50 mcg (diferencia de tratamiento -37 mL; IC del 95%: -88, 15; P = 0.162).

Pacientes pediátricos de 5 a 17 años

La eficacia de BREO ELLIPTA para el tratamiento de mantenimiento del asma en pacientes pediátricos de 5 a 17 años de edad se basó en el Ensayo 14 (NCT03248128), un ensayo clínico de 24 semanas, aleatorizado, doble ciego, estratificado y de grupos paralelos. Este ensayo evaluó la eficacia de BREO ELLIPTA en comparación con furoato de fluticasona en 902 pacientes pediátricos con asma de 5 a 17 años que no estaban controlados con su tratamiento actual con ICS. Todas las inhalaciones se administraron una vez al día por la mañana. Al ingresar al ensayo, los pacientes tenían al menos 6 meses de antecedentes de asma y habían estado recibiendo una terapia estable para el asma durante al menos 4 semanas antes de la selección. Los pacientes debían tener un FEV1 prebroncodilatador >50% a ≤100% del valor normal previsto y demostrar una reversibilidad ≥12% del FEV1 en un plazo de 15 a 40 minutos después de 2 a 4 inhalaciones de aerosol de inhalación de albuterol (o 1 tratamiento nebulizado con solución de albuterol). Los criterios de exclusión incluyeron antecedentes de asma potencialmente mortal o cualquier exacerbación del asma que requiriera el uso de corticosteroides orales, corticosteroides sistémicos o de depósito, visita al departamento de emergencias u hospitalización dentro de las 6 semanas, 3 meses o 6 meses posteriores a la selección, respectivamente.

Los pacientes entraron en un período de preinclusión abierto de 4 semanas durante el cual todos los pacientes recibieron 100 mcg de propionato de fluticasona dos veces al día. Los pacientes que informaron síntomas y/o uso de medicación beta2-agonista de rescate durante la última semana del período de preinclusión continuaron en el ensayo y se estratificaron por edad. Los pacientes pediátricos de 12 a 17 años (n = 229) fueron aleatorizados 1:1 a BREO ELLIPTA 100/25 mcg una vez al día (n = 117) o furoato de fluticasona 100 mcg una vez al día (n = 112). Los pacientes pediátricos de 5 a 11 años (n = 673) fueron aleatorizados 1:1 a BREO ELLIPTA 50/25 mcg una vez al día (n = 337) o furoato de fluticasona 50 mcg una vez al día (n = 336). El criterio principal de valoración fue la media ponderada del FEV1 (0 a 4 horas) en la semana 12. De los 902 pacientes, la edad media fue de 10.0 años, el 61% eran hombres y el 73% eran blancos, el 8% afroamericanos, el 6% indios americanos o nativos de Alaska, el 6% asiáticos y el 7% de otros. Las mejoras en la función pulmonar basadas en el criterio principal de valoración de la media ponderada del FEV1 (0 a 4 horas) se presentan en la Tabla 10.

 

a La dosis de furoato de fluticasona fue de 100 mcg una vez al día para pacientes pediátricos de 12 a 17 años y de 50 mcg una vez al día para pacientes pediátricos de 5 a 11 años.

 

b La dosis de BREO ELLIPTA fue de 100/25 mcg una vez al día para pacientes pediátricos de 12 a 17 años y de 50/25 mcg una vez al día para pacientes pediátricos de 5 a 11 años.

La diferencia en el cambio medio de LS con respecto al valor inicial en la semana 12 para BREO ELLIPTA 100/25 mcg en comparación con furoato de fluticasona 100 mcg fue de 106 mL (IC del 95%: -8, 220) en pacientes pediátricos de 12 a 17 años de edad, y la diferencia en el cambio medio de LS con respecto al valor inicial en la semana 12 para BREO ELLIPTA 50/25 mcg en comparación con furoato de fluticasona 50 mcg fue de 73 mL (IC del 95%: 28, 118) en pacientes pediátricos de 5 a 11 años de edad.