Mieloma múltiple de nuevo diagnóstico no elegible para trasplante autólogo de células madre

Mieloma Múltiple de Nuevo Diagnóstico Elegible para Trasplante Autólogo de Células Madre

Mieloma Múltiple en recaída/refractario

Reactivación del virus del herpes zóster

Se recomendó profilaxis para la reactivación del virus del herpes zóster para pacientes en algunos ensayos clínicos de DARZALEX. En estudios de monoterapia, se notificó herpes zóster en el 3% de los pacientes. En los estudios de terapia combinada, se notificó herpes zóster en el 2-5% de los pacientes que recibieron DARZALEX.

Infecciones

Las infecciones de grado 3 o 4 se notificaron de la siguiente manera:

• Estudios en pacientes con enfermedad recidivante/refractaria: DVd: 21% vs. Vd: 19%; DRd: 28% vs. Rd: 23%; DPd: 28%; DKd
  1: 37%, Kd
  1: 29%; DKd
  2: 21%
• Estudios en pacientes de nuevo diagnóstico: D-VMP: 23%, VMP: 15%; DRd: 32%, Rd: 23%; DVTd: 22%; VTd: 20%.

La neumonía fue la infección grave (grado 3 o 4) más frecuentemente notificada en todos los estudios. En los estudios controlados activos, las interrupciones del tratamiento debido a infecciones se produjeron en el 1-4% de los pacientes.

Las infecciones mortales (grado 5) se notificaron de la siguiente manera:

• Estudios en pacientes con enfermedad recidivante/refractaria: DVd: 1%, Vd: 2%; DRd: 2%, Rd: 1%; DPd: 2%; DKd
  1: 5%, Kd
  1: 3%; DKd
  2: 0%
• Estudios en pacientes de nuevo diagnóstico: D-VMP: 1%, VMP: 1%; DRd: 2%, Rd: 2%; DVTd: 0%, VTd: 0%.

Las infecciones mortales fueron generalmente poco frecuentes y equilibradas entre los regímenes que contenían DARZALEX y los brazos de control activo. Las infecciones mortales se debieron principalmente a neumonía y sepsis.

1

donde se administró carfilzomib 20/56 mg/m2 dos veces por semana

2

donde se administró carfilzomib 20/70 mg/m2 una vez por semana

Reactivación del virus de la hepatitis B (VHB)

Se ha notificado reactivación del virus de la hepatitis B en menos del 1% de los pacientes (incluidos casos mortales) tratados con DARZALEX en ensayos clínicos.

Otra experiencia en ensayos clínicos

Se han notificado las siguientes reacciones adversas tras la administración de daratumumab e hialuronidasa para inyección subcutánea:

Trastornos del sistema nervioso: Síncope

Interferencia con las pruebas de antiglobulina indirecta (prueba de Coombs indirecta)

Daratumumab se une a CD38 en los glóbulos rojos y interfiere con las pruebas de compatibilidad, incluyendo la detección de anticuerpos y la prueba cruzada. Los métodos de mitigación de la interferencia de Daratumumab incluyen el tratamiento de los glóbulos rojos reactivos con ditiotreitol (DTT) para interrumpir la unión de daratumumab

[ver

Referencias (15)]

o genotipado. Dado que el sistema del grupo sanguíneo Kell también es sensible al tratamiento con DTT, suministre unidades K-negativas después de descartar o identificar aloanticuerpos utilizando glóbulos rojos tratados con DTT.

Si se requiere una transfusión de emergencia, administre glóbulos rojos compatibles con ABO/RhD no cruzados según las prácticas del banco de sangre local.

Interferencia con la electroforesis de proteínas séricas y las pruebas de inmunofijación

Daratumumab puede detectarse en la electroforesis de proteínas séricas (SPE) y los ensayos de inmunofijación (IFE) utilizados para el control de las inmunoglobulinas monoclonales de la enfermedad (proteína M). Pueden producirse resultados falsos positivos en los ensayos SPE e IFE para pacientes con proteína de mieloma IgG kappa, lo que afecta a la evaluación inicial de las respuestas completas según los criterios del Grupo de Trabajo Internacional del Mieloma (IMWG). En pacientes con respuesta parcial muy buena persistente, donde se sospecha interferencia de daratumumab, considere el uso de un ensayo IFE específico de daratumumab aprobado por la FDA para distinguir daratumumab de cualquier proteína M endógena restante en el suero del paciente, para facilitar la determinación de una respuesta completa.

Resumen de riesgos

DARZALEX puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. La evaluación de los riesgos asociados con los productos de daratumumab se basa en el mecanismo de acción y los datos de modelos animales con eliminación del antígeno diana CD38

(ver

Datos)

. No hay datos disponibles sobre el uso de DARZALEX en mujeres embarazadas para evaluar el riesgo asociado al fármaco de defectos congénitos importantes, aborto espontáneo o resultados adversos maternos o fetales. No se han realizado estudios de reproducción animal.

Se desconoce el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo para la población indicada. Todos los embarazos tienen un riesgo de fondo de defectos congénitos, pérdida u otros resultados adversos. En la población general de EE. UU., el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2% al 4% y del 15% al 20%, respectivamente.

La combinación de DARZALEX y lenalidomida, pomalidomida o talidomida está contraindicada en mujeres embarazadas, porque la lenalidomida, la pomalidomida y la talidomida pueden causar defectos congénitos y la muerte del feto. La lenalidomida, la pomalidomida y la talidomida solo están disponibles a través de un programa REMS. Consulte la información de prescripción de lenalidomida, pomalidomida o talidomida sobre el uso durante el embarazo.

Consideraciones clínicas

Datos

Resumen de riesgos

No hay datos sobre la presencia de daratumumab en la leche humana, los efectos en el lactante o los efectos sobre la producción de leche. Se sabe que la inmunoglobulina G materna está presente en la leche humana. Los datos publicados sugieren que los anticuerpos en la leche materna no entran en la circulación neonatal y infantil en cantidades sustanciales. Debido al potencial de reacciones adversas graves en el lactante cuando se administra DARZALEX con lenalidomida, pomalidomida o talidomida, se aconseja a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento con DARZALEX. Consulte la información de prescripción de lenalidomida, pomalidomida o talidomida para obtener información adicional.

Prueba de embarazo

Con la combinación de DARZALEX con lenalidomida, pomalidomida o talidomida, consulte el etiquetado de lenalidomida, pomalidomida o talidomida para conocer los requisitos de las pruebas de embarazo antes de iniciar el tratamiento en mujeres con potencial reproductivo.

Anticoncepción

Aconseje a las mujeres con potencial reproductivo que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con DARZALEX y durante 3 meses después de la última dosis. Además, consulte el etiquetado de lenalidomida, pomalidomida o talidomida para obtener recomendaciones adicionales sobre anticoncepción.

Relación exposición-respuesta

La relación exposición-respuesta y la evolución temporal de la farmacodinamia de DARZALEX no se han caracterizado completamente.

Electrofisiología cardíaca

DARZALEX, como proteína de gran tamaño, tiene una baja probabilidad de interacciones directas con los canales iónicos. No hay evidencia de datos no clínicos o clínicos que sugieran que DARZALEX tenga el potencial de retrasar la repolarización ventricular.

Distribución

El volumen de distribución de daratumumab fue de 4,7 ± 1,3 L como monoterapia y de 4,4 ± 1,5 L como terapia combinada después de la administración de la dosis aprobada.

Eliminación

El aclaramiento de daratumumab disminuyó con el aumento de la dosis y con la administración múltiple. Se estimó que el aclaramiento lineal medio ± DE fue de 171,4 ± 95,3 mL/día y la semivida terminal media ± DE estimada asociada con el aclaramiento lineal fue de 18 ± 9 días después de la administración de la dosis recomendada aprobada de DARZALEX como monoterapia. La semivida terminal fue similar cuando DARZALEX se administró como terapia combinada.

Poblaciones específicas

No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de daratumumab como monoterapia o como terapia combinada en función del sexo, la edad (31 a 93 años), la insuficiencia hepática leve [bilirrubina total de 1 a 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) o aminotransferasa aspártica (AST) >LSN] y moderada (bilirrubina total de 1,5 a 3 veces el LSN y cualquier AST), o insuficiencia renal [aclaramiento de creatinina (CLcr) de 15 a 89 mL/min]. Se desconoce el efecto de la insuficiencia hepática grave (bilirrubina total >3 veces el LSN y cualquier AST) en la farmacocinética de daratumumab.

Tratamiento Combinado con Lenalidomida y Dexametasona en Pacientes No Elegibles para Trasplante Autólogo de Células Madre

MAIA (NCT02252172), un ensayo abierto, aleatorizado y con control activo, comparó el tratamiento con DARZALEX 16 mg/kg en combinación con lenalidomida y dosis bajas de dexametasona (DRd) con el tratamiento con lenalidomida y dosis bajas de dexametasona (Rd) en pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado no elegibles para trasplante autólogo de células madre. La lenalidomida (25 mg una vez al día por vía oral en los días 1 a 21 de ciclos repetidos de 28 días [4 semanas]) se administró con dosis bajas de dexametasona oral o intravenosa de 40 mg/semana (o una dosis reducida de 20 mg/semana para pacientes >75 años o con un índice de masa corporal [IMC] <18,5). En los días de infusión de DARZALEX, la dosis de dexametasona se administró como medicación previa a la infusión. El tratamiento se continuó en ambos brazos hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Un total de 737 pacientes fueron aleatorizados: 368 al brazo DRd y 369 al brazo Rd. Las características demográficas y de la enfermedad basales fueron similares entre los dos grupos de tratamiento. La mediana de edad fue de 73 (rango: 45 a 90) años, con un 44% de los pacientes ≥75 años de edad. El cincuenta y dos por ciento (52%) de los pacientes eran hombres, el 92% blancos, el 4% negros o afroamericanos y el 1% asiáticos. El tres por ciento (3%) de los pacientes reportaron una etnia hispana o latina. Treinta y cuatro (34%) tenían una puntuación de rendimiento del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, el 50% tenía una puntuación ECOG de 1 y el 17% tenía una puntuación ECOG de ≥2. El veintisiete por ciento tenía enfermedad en estadio I del Sistema Internacional de Estadificación (ISS), el 43% en estadio II del ISS y el 29% en estadio III del ISS. La eficacia se evaluó mediante la supervivencia libre de progresión (SLP) según los criterios del International Myeloma Working Group (IMWG).

MAIA demostró una mejora en la Supervivencia Libre de Progresión (SLP) en el brazo DRd en comparación con el brazo Rd; la mediana de la SLP no se había alcanzado en el brazo DRd y fue de 31,9 meses en el brazo Rd (hazard ratio [HR]=0,56; IC del 95%: 0,43, 0,73; p<0,0001), lo que representa una reducción del 44% en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en pacientes tratados con DRd. Después de una mediana de seguimiento de 64 meses, la mediana de la SLP fue de 61,9 meses (IC del 95%: 54,8, NE) en el brazo DRd y de 34,4 meses (IC del 95%: 29,6, 39,2) en el brazo Rd.

Después de una mediana de seguimiento de 56 meses, MAIA demostró una mejora en la supervivencia general (OS) en el brazo DRd en comparación con el brazo Rd (HR=0.68; IC del 95%: 0.53, 0.86; p=0.0013), lo que representa una reducción del 32% en el riesgo de muerte en pacientes tratados en el brazo DRd. La mediana de OS no se alcanzó para ninguno de los brazos.

Figura 2: Curva de Kaplan-Meier de OS en MAIA

Los resultados adicionales de eficacia de MAIA se presentan en la Tabla 23.

En los pacientes que respondieron al tratamiento, la mediana del tiempo hasta la respuesta fue de 1.05 meses (rango: 0.2 a 12.1 meses) en el grupo DRd y de 1.05 meses (rango: 0.3 a 15.3 meses) en el grupo Rd. La mediana de la duración de la respuesta no se había alcanzado en el grupo DRd y fue de 34.7 meses (IC del 95%: 30.8, no estimable) en el grupo Rd.

Tratamiento de combinación con bortezomib, melfalán y prednisona (VMP) en pacientes no elegibles para trasplante autólogo de células madre

ALCYONE (NCT02195479), un ensayo abierto, aleatorizado y con control activo, comparó el tratamiento con DARZALEX 16 mg/kg en combinación con bortezomib, melfalán y prednisona (D-VMP) con el tratamiento con VMP en pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado que no eran elegibles para un trasplante autólogo de células madre. El bortezomib se administró mediante inyección subcutánea (SC) a una dosis de 1.3 mg/m
2 de superficie corporal dos veces por semana en las Semanas 1, 2, 4 y 5 durante el primer ciclo de 6 semanas (Ciclo 1; 8 dosis), seguido de administraciones una vez por semana en las Semanas 1, 2, 4 y 5 durante ocho ciclos más de 6 semanas (Ciclos 2 a 9; 4 dosis por ciclo). El melfalán a 9 mg/m
2 y la prednisona a 60 mg/m
2 se administraron por vía oral en los Días 1 a 4 de los nueve ciclos de 6 semanas (Ciclos 1 a 9). DARZALEX se continuó hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.

Se aleatorizó a un total de 706 pacientes: 350 al grupo D-VMP y 356 al grupo VMP. Las características demográficas y de la enfermedad iniciales fueron similares entre los dos grupos de tratamiento. La mediana de edad fue de 71 años (rango: 40 a 93), con un 30% de los pacientes ≥75 años de edad. La mayoría eran blancos (85%), mujeres (54%), el 25% tenía una puntuación de rendimiento ECOG de 0, el 50% tenía una puntuación de rendimiento ECOG de 1 y el 25% tenía una puntuación de rendimiento ECOG de 2. El diecinueve por ciento de los pacientes tenía enfermedad en Estadio I del ISS, el 42% en Estadio II del ISS y el 38% en Estadio III del ISS. La eficacia se evaluó mediante la PFS según los criterios del IMWG y la supervivencia global (OS).

ALCYONE demostró una mejora en la PFS en el grupo D-VMP en comparación con el grupo VMP (HR=0.50; IC del 95%: 0.38, 0.65; p<0.0001), lo que representa una reducción del 50% en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en pacientes tratados con D-VMP. Después de una mediana de seguimiento de 40 meses, la mediana de la PFS fue de 36.4 meses (IC del 95%: 32.1, 45.9) en el grupo D-VMP y de 19.3 meses (IC del 95%: 18.0, 20.4) en el grupo VMP.

Después de una mediana de seguimiento de 40 meses, ALCYONE demostró una mejora en la supervivencia global (OS) en el grupo D-VMP en comparación con el grupo VMP (HR=0.60; IC del 95%: 0.46, 0.80; p=0.0003), lo que representa una reducción del 40% en el riesgo de muerte en los pacientes tratados en el grupo D-VMP. No se alcanzó la mediana de la OS para ninguno de los grupos.

Después de una mediana de seguimiento de 87 meses, la mediana de la OS fue de 83 meses (IC del 95%: 72.5, NE) en el grupo D-VMP y de 53.6 meses (IC del 95%: 46.3, 60.9) en el grupo VMP.

Resultados adicionales de eficacia de ALCYONE se presentan en la Tabla 24.

En los pacientes respondedores, el tiempo mediano de respuesta fue de 0,79 meses (rango: 0,4 a 15,5 meses) en el grupo D-VMP y de 0,82 meses (rango: 0,7 a 12,6 meses) en el grupo VMP. La duración mediana de la respuesta no se había alcanzado en el grupo D-VMP y fue de 21,3 meses (rango: 0,5+, 23,7+) en el grupo VMP.

Tratamiento combinado con Bortezomib, Talidomida y Dexametasona en pacientes elegibles para trasplante autólogo de células madre (ASCT)

CASSIOPEIA (NCT02541383), un ensayo aleatorio, abierto, controlado activamente comparó el tratamiento de inducción y consolidación con DARZALEX 16 mg/kg en combinación con bortezomib, talidomida y dexametasona (DVTd) con el tratamiento con bortezomib, talidomida y dexametasona (VTd) en pacientes con mieloma múltiple de novo elegibles para ASCT. La fase de consolidación del tratamiento comenzó un mínimo de 30 días después del ASCT, cuando el paciente se había recuperado suficientemente y el injerto se había completado. El ensayo se limitó a pacientes de 65 años o menos. El bortezomib se administró por inyección subcutánea (SC) o intravenosa (IV) a una dosis de 1,3 mg/m

2de área de superficie corporal dos veces por semana durante dos semanas (Días 1, 4, 8 y 11) de ciclos de tratamiento de inducción de 28 días (4 semanas) repetidos (Ciclos 1–4) y dos ciclos de consolidación (Ciclos 5 y 6) después del ASCT después del Ciclo 4. La talidomida se administró por vía oral a 100 mg diarios durante los seis ciclos de bortezomib. La dexametasona (oral o intravenosa) se administró a 40 mg en los Días 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 y 23 de los Ciclos 1 y 2, y a 40 mg en los Días 1–2 y 20 mg en los días de dosificación posteriores (Días 8, 9, 15, 16) de los Ciclos 3–4. La dexametasona 20 mg se administró en los Días 1, 2, 8, 9, 15, 16 en los Ciclos 5 y 6. En los días de la infusión de DARZALEX, la dosis de dexametasona se administró por vía intravenosa como medicamento preinfusión.

Se aleatorizaron un total de 1.085 pacientes: 543 al brazo DVTd y 542 al brazo VTd. Las características demográficas y de la enfermedad en la línea de base fueron similares entre los dos grupos de tratamiento. La edad mediana fue de 58 años (rango: 22 a 65 años). La mayoría eran hombres (59%), el 48% tenía un puntaje de rendimiento ECOG de 0, el 42% tenía un puntaje de rendimiento ECOG de 1 y el 10% tenía un puntaje de rendimiento ECOG de 2. El 40% tenía la Etapa ISS I, el 45% tenía la Etapa ISS II y el 15% tenía la Etapa ISS III de la enfermedad.

La eficacia se evaluó mediante la tasa de respuesta completa estricta (sCR) en el día 100 postrasplante, la tasa de respuesta completa (CR) en el día 100 postrasplante y la supervivencia libre de progresión (PFS).

CASSIOPEIA demostró una mejora en la PFS en el brazo DVTd en comparación con el brazo VTd; con un seguimiento mediano de 18,8 meses, la PFS mediana no se había alcanzado en ninguno de los brazos. El tratamiento con DVTd resultó en una reducción del riesgo de progresión o muerte en un 53% en comparación con el VTd solo (HR = 0,47; IC 95%: 0,33, 0,67; p < 0,0001).

Tratamiento Combinado con Lenalidomida y Dexametasona

POLLUX (NCT02076009), un ensayo abierto, aleatorizado y con control activo, comparó el tratamiento con DARZALEX 16 mg/kg en combinación con lenalidomida y dosis bajas de dexametasona (DRd) con el tratamiento con lenalidomida y dosis bajas de dexametasona (Rd) en pacientes con mieloma múltiple que habían recibido al menos un tratamiento previo. La lenalidomida (25 mg una vez al día por vía oral en los días 1 a 21 de ciclos repetidos de 28 días [4 semanas]) se administró con dosis bajas de dexametasona oral o intravenosa de 40 mg/semana (o una dosis reducida de 20 mg/semana para pacientes >75 años o IMC <18.5). En los días de infusión de DARZALEX, se administraron 20 mg de la dosis de dexametasona como medicación previa a la infusión y el resto se administró el día después de la infusión. Para los pacientes con una dosis reducida de dexametasona, la dosis completa de 20 mg se administró como medicación previa a la infusión de DARZALEX. Los ajustes de dosis para lenalidomida y dexametasona se aplicaron de acuerdo con la información de prescripción del fabricante. El tratamiento se continuó en ambos brazos hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Un total de 569 pacientes fueron aleatorizados; 286 al brazo DRd y 283 al brazo Rd. Las características demográficas y de la enfermedad basales fueron similares entre el brazo de DARZALEX y el brazo de control. La mediana de edad de los pacientes fue de 65 años (rango de 34 a 89 años), el 11% tenía ≥75 años, el 59% eran hombres; 69% blancos, 18% asiáticos y 3% afroamericanos. Los pacientes habían recibido una mediana de 1 línea de tratamiento previa. El sesenta y tres por ciento (63%) de los pacientes habían recibido un trasplante autólogo previo de células madre (ASCT). La mayoría de los pacientes (86%) recibieron un PI previo, el 55% de los pacientes habían recibido un agente inmunomodulador previo, incluido el 18% de los pacientes que habían recibido lenalidomida previamente; y el 44% de los pacientes habían recibido tanto un PI como un agente inmunomodulador previos. Al inicio del estudio, el 27% de los pacientes eran resistentes a la última línea de tratamiento. El dieciocho por ciento (18%) de los pacientes eran resistentes solo a un PI y el 21% eran resistentes a bortezomib. La eficacia se evaluó mediante la PFS según los criterios del IMWG.

POLLUX demostró una mejora en la PFS en el brazo DRd en comparación con el brazo Rd (HR=0,37; IC del 95%: 0,27, 0,52; p<0,0001), lo que representa una reducción del 63% en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en pacientes tratados con DRd. Después de una mediana de seguimiento de 55 meses, la mediana de la PFS fue de 45,0 meses (IC del 95%: 34,1, 53,9) en el brazo DRd y fue de 17,5 meses (IC del 95%: 13,9, 20,8) en el brazo Rd.

Después de una mediana de seguimiento de 80 meses, POLLUX demostró una mejora en la supervivencia general (SG) en el brazo DRd en comparación con el brazo Rd (HR=0,73; IC del 95%: 0,58, 0,91; p=0,0044), lo que representa una reducción del 27% en el riesgo de muerte en pacientes tratados en el brazo DRd. La mediana de la SG fue de 67,6 meses en el brazo DRd y de 51,8 meses en el brazo Rd.

Figura 7: Curva de Kaplan-Meier de la SG en POLLUX

Los resultados de eficacia adicionales de POLLUX se presentan en la Tabla 26.

En los respondedores, el tiempo mediano de respuesta fue de 1 mes (rango: 0,9 a 13 meses) en el grupo DRd y de 1,1 meses (rango: 0,9 a 10 meses) en el grupo Rd. La duración mediana de la respuesta no se había alcanzado en el grupo DRd (rango: 1+ a 19,8+ meses) y fue de 17,4 meses (rango: 1,4 a 18,5+ meses) en el grupo Rd.

Tratamiento de combinación con Bortezomib y Dexametasona

CASTOR (NCT02136134), un ensayo clínico de fase 3 abierto, aleatorizado y controlado con un tratamiento activo, comparó el tratamiento con DARZALEX 16 mg/kg en combinación con bortezomib y dexametasona (DVd), con el tratamiento con bortezomib y dexametasona (Vd) en pacientes con mieloma múltiple que habían recibido al menos un tratamiento previo. El bortezomib se administró por inyección SC o IV a una dosis de 1,3 mg/m
2 de superficie corporal dos veces por semana durante dos semanas (Días 1, 4, 8 y 11) de ciclos de tratamiento repetidos de 21 días (3 semanas), para un total de 8 ciclos. La dexametasona se administró por vía oral a una dosis de 20 mg los Días 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 y 12 de cada uno de los 8 ciclos de bortezomib (80 mg/semana durante dos de cada tres semanas del ciclo de bortezomib) o una dosis reducida de 20 mg/semana para pacientes > 75 años, IMC < 18,5, diabetes mellitus mal controlada o intolerancia previa a la terapia esteroidea. En los días de la infusión de DARZALEX, se administró una dosis de 20 mg de dexametasona como medicación previa a la infusión. Para pacientes con una dosis reducida de dexametasona, se administró la dosis completa de 20 mg como medicación previa a la infusión de DARZALEX. El bortezomib y la dexametasona se administraron durante 8 ciclos de tres semanas en ambos brazos de tratamiento; mientras que DARZALEX se administró hasta la progresión de la enfermedad. Sin embargo, la dexametasona 20 mg se continuó como medicación previa a la infusión de DARZALEX en el brazo DVd. Los ajustes de dosis de bortezomib y dexametasona se aplicaron de acuerdo con la información de prescripción del fabricante.

Se aleatorizaron un total de 498 pacientes; 251 al brazo DVd y 247 al brazo Vd. Las características demográficas y de la enfermedad en la línea de base fueron similares entre el brazo de DARZALEX y el brazo de control. La edad media de los pacientes fue de 64 años (rango 30 a 88 años); el 12% eran ≥ 75 años, el 57% eran hombres; el 87% eran blancos, el 5% asiáticos y el 4% afroamericanos. Los pacientes habían recibido una mediana de 2 líneas de tratamiento previo y el 61% de los pacientes habían recibido un trasplante autólogo de células madre (ASCT) previo. El sesenta y nueve por ciento (69%) de los pacientes habían recibido un PI previo (el 66% recibió bortezomib) y el 76% de los pacientes recibieron un agente inmunomodulador (el 42% recibió lenalidomida). En la línea de base, el 32% de los pacientes eran refractarios a la última línea de tratamiento y las proporciones de pacientes refractarios a cualquier tratamiento previo específico estaban en general bien equilibradas entre los grupos de tratamiento. El treinta y tres por ciento (33%) de los pacientes eran refractarios solo a un agente inmunomodulador, con el 24% de los pacientes en el brazo DVd y el 33% de los pacientes en el brazo Vd refractarios a lenalidomida, respectivamente. La eficacia se evaluó por PFS basada en los criterios IMWG.

CASTOR demostró una mejora en PFS en el brazo DVd en comparación con el brazo Vd (HR = 0,39; IC del 95%: 0,28, 0,53; p < 0,0001), lo que representa una reducción del 61% en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte para los pacientes tratados con DVd en comparación con Vd. Después de un seguimiento mediano de 50 meses, la PFS mediana fue de 16,7 meses (IC del 95%: 13,1, 19,4) en el brazo DVd y de 7,1 meses (IC del 95%: 6,2, 7,7) en el brazo Vd.

Después de una mediana de seguimiento de 73 meses, CASTOR demostró una mejora en la supervivencia general (SG) en el brazo DVd en comparación con el brazo Vd (HR=0,74; IC del 95%: 0,59, 0,92; p=0,0075), lo que representa una reducción del 26% en el riesgo de muerte en pacientes tratados en el brazo DVd. La mediana de la SG fue de 49,6 meses en el brazo DVd y de 38,5 meses en el brazo Vd.

Figura 9: Curva de Kaplan-Meier de la SG en CASTOR

Los resultados adicionales de eficacia de CASTOR se presentan en la Tabla 27.

En los pacientes que respondieron al tratamiento, la mediana del tiempo hasta la respuesta fue de 0.8 meses (rango: 0.7 a 4 meses) en el grupo DVd y de 1.5 meses (rango: 0.7 a 5 meses) en el grupo Vd. La mediana de la duración de la respuesta no se había alcanzado en el grupo DVd (rango: 1.4+ a 14.1+ meses) y fue de 7.9 meses (1.4+ a 12+ meses) en el grupo Vd.

Tratamiento combinado con carfilzomib dos veces por semana (20/56 mg/m
2) y dexametasona

CANDOR (NCT03158688) fue un ensayo aleatorizado, abierto, multicéntrico que evaluó la combinación de DARZALEX con carfilzomib dos veces por semana y dexametasona (DKd) versus carfilzomib dos veces por semana y dexametasona (Kd) en pacientes con mieloma múltiple recidivante o refractario que habían recibido al menos 1 a 3 líneas de tratamiento previas. Los pacientes que presentaban las siguientes condiciones fueron excluidos del ensayo: asma persistente moderada o grave conocida en los últimos 2 años, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) conocida con un FEV1 <50% del valor normal previsto e insuficiencia cardíaca congestiva activa. La aleatorización se estratificó según el ISS (estadio 1 o 2 vs estadio 3) en la selección, la exposición previa a inhibidores del proteasoma (sí vs no), el número de líneas de tratamiento previas (1 vs ≥2) o el tratamiento previo con anticuerpos contra el antígeno de diferenciación de cúmulos 38 (CD38) (sí vs no).

DARZALEX se administró por vía intravenosa a una dosis de 8 mg/kg en el Ciclo 1 los Días 1 y 2. Posteriormente, DARZALEX se administró por vía intravenosa a una dosis de 16 mg/kg los Días 8, 15 y 22 del Ciclo 1; los Días 1, 8, 15 y 22 del Ciclo 2; los Días 1 y 15 de los Ciclos 3 a 6; y el Día 1 de cada ciclo de 28 días hasta la progresión de la enfermedad. Carfilzomib se administró por vía intravenosa a una dosis de 20 mg/m
2en el Ciclo 1 los Días 1 y 2; a una dosis de 56 mg/m
2 en el Ciclo 1 los Días 8, 9, 15 y 16; y a una dosis de 56 mg/m
2 los Días 1, 2, 8, 9, 15 y 16 de cada ciclo de 28 días a partir de entonces. Se administraron 20 mg de dexametasona por vía oral o intravenosa los Días 1, 2, 8, 9, 15 y 16 y luego 40 mg por vía oral o intravenosa el Día 22 de cada ciclo de 28 días. Para los pacientes >75 años con una dosis reducida de dexametasona de 20 mg, la dosis completa de 20 mg se administró como medicación previa a la infusión de DARZALEX los días en que se administró DARZALEX. La dosificación de dexametasona se dividió en los días en que se administró carfilzomib en ambos brazos del estudio. El tratamiento se continuó en ambos brazos hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.

Se aleatorizó a un total de 466 pacientes; 312 al brazo DKd y 154 al brazo Kd. Las características demográficas y de la enfermedad basales fueron similares entre los brazos. La mediana de edad fue de 64 años (rango de 29 a 84 años), el 9% tenía ≥75 años, el 58% eran hombres; el 79% blancos, el 14% asiáticos y el 2% negros. Los pacientes habían recibido una mediana de 2 líneas de tratamiento previas y el 58% de los pacientes habían recibido un trasplante autólogo previo de células madre (ASCT). La mayoría de los pacientes (92%) recibieron un PI previo y, de ellos, el 34% eran refractarios al PI, incluido el régimen. El cuarenta y dos por ciento (42%) de los pacientes habían recibido lenalidomida previamente y, de ellos, el 33% eran refractarios a un régimen que contenía lenalidomida.

La eficacia se evaluó mediante la evaluación del IRC de la PFS según los criterios de respuesta del IMWG. Los resultados de eficacia se presentan en la Figura 10. CANDOR demostró una mejora en la PFS en el brazo DKd en comparación con el brazo Kd; la mediana de la PFS no se había alcanzado en el brazo DKd y fue de 15.8 meses en el brazo Kd (hazard ratio [HR]=0.63; IC del 95%: 0.46, 0.85; p=0.0014), lo que representa una reducción del 37% en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte para los pacientes tratados con DKd versus Kd.

Figura 10: Curva de Kaplan-Meier de la PFS en CANDOR

Los resultados adicionales de eficacia de CANDOR se presentan en la Tabla 28.

La mediana del tiempo hasta la respuesta fue de 1 mes (rango: 1 a 14 meses) en el grupo DKd y de 1 mes (rango: 1 a 10 meses) en el grupo Kd. La mediana de la duración de la respuesta no se había alcanzado en el grupo DKd y fue de 16.6 meses (IC del 95%: 13.9, no estimable) en el grupo Kd.

Tratamiento combinado con carfilzomib una vez por semana (20/70 mg/m
2) y dexametasona

EQUULEUS (NCT01998971) fue un ensayo abierto, de múltiples cohortes, que evaluó la combinación de DARZALEX con carfilzomib una vez por semana y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple recidivante o refractario que habían recibido al menos 1 a 3 líneas de tratamiento previas. Los pacientes que presentaban las siguientes características fueron excluidos del ensayo: asma persistente moderada o grave conocida en los últimos 2 años, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) conocida con un FEV1 <50% del valor normal previsto o insuficiencia cardíaca congestiva activa (definida como Clase III-IV de la New York Heart Association).

A diez pacientes se les administró DARZALEX a una dosis de 16 mg/kg por vía intravenosa en el Ciclo 1, Día 1 y a los pacientes restantes se les administró DARZALEX a una dosis de 8 mg/kg por vía intravenosa en el Ciclo 1, Días 1 y 2. Posteriormente, se administró DARZALEX por vía intravenosa a una dosis de 16 mg/kg en los Días 8, 15 y 22 del Ciclo 1; Días 1, 8, 15 y 22 del Ciclo 2; Días 1 y 15 de los Ciclos 3 a 6; y luego el Día 1 para los ciclos restantes de cada ciclo de 28 días. Carfilzomib se administró por vía intravenosa una vez por semana a una dosis de 20 mg/m
2 en el Día 1 del Ciclo 1 y se aumentó a una dosis de 70 mg/m
2 en los Días 8 y 15 del Ciclo 1, y los Días 1, 8 y 15 de cada ciclo posterior de 28 días. En los Ciclos 1 y 2, se administraron 20 mg de dexametasona por vía oral o intravenosa en los Días 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 y 23; en los ciclos 3 a 6, se administraron 20 mg de dexametasona por vía oral o intravenosa en los Días 1, 2, 15 y 16 y a una dosis de 40 mg en los Días 8 y 22; y en los ciclos 7 y posteriores, se administraron 20 mg de dexametasona por vía oral o intravenosa en los Días 1 y 2 y a una dosis de 40 mg en los Días 8, 15 y 22. Para los pacientes >75 años de edad, se administraron 20 mg de dexametasona por vía oral o intravenosa semanalmente después de la primera semana. El tratamiento continuó hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.

En el ensayo EQUULEUS se inscribieron 85 pacientes. La mediana de edad de los pacientes fue de 66 años (rango: 38 a 85 años), con un 9% de pacientes ≥75 años de edad; el 54% eran hombres; el 80% eran blancos, el 3.5% eran negros y el 3.5% eran asiáticos. Los pacientes del estudio habían recibido una mediana de 2 líneas de tratamiento previas. El setenta y tres por ciento (73%) de los pacientes habían recibido ASCT previo. Todos los pacientes recibieron bortezomib previamente y el 95% de los pacientes recibieron lenalidomida previamente. El cincuenta y nueve por ciento (59%) de los pacientes eran refractarios a lenalidomida y el 29% de los pacientes eran refractarios tanto a un PI como a un IMiD.

Los resultados de eficacia se basaron en la tasa de respuesta global utilizando los criterios del IMWG. Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 29. La mediana del tiempo hasta la respuesta fue de 0.95 meses (rango: 0.9, 14.3). La mediana de la duración de la respuesta fue de 28 meses (IC del 95%: 20.5, no estimable).

Tratamiento combinado con pomalidomida y dexametasona

EQUULEUS (NCT01998971) fue un ensayo abierto en el que 103 pacientes con mieloma múltiple que habían recibido previamente un IP y un agente inmunomodulador, recibieron 16 mg/kg de DARZALEX en combinación con pomalidomida y dexametasona a dosis bajas hasta la progresión de la enfermedad. La pomalidomida (4 mg una vez al día por vía oral en los días 1 a 21 de ciclos repetidos de 28 días [4 semanas]) se administró con una dosis baja de dexametasona oral o intravenosa de 40 mg/semana (dosis reducida de 20 mg/semana para pacientes >75 años o IMC <18,5). En los días de infusión de DARZALEX, se administraron 20 mg de la dosis de dexametasona como medicación previa a la infusión y el resto se administró el día después de la infusión. Para los pacientes con una dosis reducida de dexametasona, la dosis completa de 20 mg se administró como medicación previa a la infusión de DARZALEX.

La mediana de edad de los pacientes fue de 64 años (rango: 35 a 86 años), con un 8% de pacientes ≥75 años de edad. Los pacientes del estudio habían recibido una mediana de 4 líneas de tratamiento previas. El setenta y cuatro por ciento (74%) de los pacientes habían recibido previamente ASCT. El noventa y ocho por ciento (98%) de los pacientes recibieron tratamiento previo con bortezomib y el 33% de los pacientes recibieron carfilzomib previamente. Todos los pacientes recibieron tratamiento previo con lenalidomida, y el 98% de los pacientes fueron tratados previamente con la combinación de bortezomib y lenalidomida. El ochenta y nueve por ciento (89%) de los pacientes eran refractarios a la lenalidomida y el 71% refractarios al bortezomib; el 64% de los pacientes eran refractarios al bortezomib y la lenalidomida.

Los resultados de eficacia se basaron en la tasa de respuesta global determinada por el Comité de Revisión Independiente utilizando los criterios del IMWG (véase la

Tabla 30).

La mediana del tiempo hasta la respuesta fue de 1 mes (rango: 0,9 a 2,8 meses). La mediana de la duración de la respuesta fue de 13,6 meses (rango: 0,9+ a 14,6+ meses).

Monoterapia

SIRIUS (NCT01985126) fue un ensayo abierto que evaluó la monoterapia con DARZALEX en pacientes con mieloma múltiple recidivante o refractario que habían recibido al menos 3 líneas de tratamiento previas, incluyendo un inhibidor del proteasoma y un agente inmunomodulador, o que eran doblemente refractarios a un inhibidor del proteasoma y un agente inmunomodulador. En 106 pacientes, se administró DARZALEX 16 mg/kg con medicación previa y posterior a la infusión. El tratamiento continuó hasta que se produjo una toxicidad inaceptable o la progresión de la enfermedad.

La mediana de edad de los pacientes fue de 63,5 años (rango: 31 a 84 años), el 49% eran hombres y el 79% eran blancos. Los pacientes habían recibido una mediana de 5 líneas de tratamiento previas. El ochenta por ciento de los pacientes habían recibido previamente un trasplante autólogo de células madre (ASCT). Los tratamientos previos incluyeron bortezomib (99%), lenalidomida (99%), pomalidomida (63%) y carfilzomib (50%). Al inicio del estudio, el 97% de los pacientes eran refractarios a la última línea de tratamiento, el 95% eran refractarios tanto a un inhibidor del proteasoma (IP) como a un agente inmunomodulador, y el 77% eran refractarios a los agentes alquilantes.

Los resultados de eficacia se basaron en la tasa de respuesta global determinada por la evaluación del Comité de Revisión Independiente utilizando los criterios del IMWG (véase la

Tabla 31).

La mediana del tiempo hasta la respuesta fue de 1 mes (rango: 0.9 a 5.6 meses). La mediana de la duración de la respuesta fue de 7.4 meses (rango: 1.2 a 13.1+ meses).

El estudio GEN501 (NCT00574288) fue un ensayo abierto de escalada de dosis que evaluó la monoterapia con DARZALEX en pacientes con mieloma múltiple recidivante o refractario que habían recibido al menos 2 terapias citorreductoras diferentes. En 42 pacientes, se administró DARZALEX 16 mg/kg con medicación previa y posterior a la infusión. El tratamiento continuó hasta que se produjo una toxicidad inaceptable o una progresión de la enfermedad.

La mediana de edad de los pacientes fue de 64 años (rango: 44 a 76 años), el 64% eran hombres y el 76% eran blancos. Los pacientes del estudio habían recibido una mediana de 4 líneas de tratamiento previas. El setenta y cuatro por ciento de los pacientes habían recibido ASCT previamente. Las terapias previas incluyeron bortezomib (100%), lenalidomida (95%), pomalidomida (36%) y carfilzomib (19%). Al inicio del estudio, el 76% de los pacientes eran refractarios a la última línea de tratamiento, el 64% de los pacientes eran refractarios tanto a un PI como a un agente inmunomodulador, y el 60% de los pacientes eran refractarios a los agentes alquilantes.

La tasa de respuesta global fue del 36% (IC del 95%: 21.6, 52.0%) con 1 RC y 3 RMVG. La mediana del tiempo hasta la respuesta fue de 1 mes (rango: 0.5 a 3.2 meses). La mediana de la duración de la respuesta no fue estimable (rango: 2.2 a 13.1+ meses).