ASPECTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN
Estos aspectos destacados no incluyen toda la información necesaria para usar XARELTO de forma segura y eficaz. Consulte la información completa de prescripción de XARELTO.
XARELTO ® (rivaroxaban) tabletas, para uso oral
XARELTO ® (rivaroxaban) para suspensión oral
Aprobación inicial en EE. UU.: 2011
ADVERTENCIA: (A) LA SUSPENSIÓN PREMATURA DE XARELTO AUMENTA EL RIESGO DE EVENTOS TROMBÓTICOS, (B) HEMATOMA ESPINAL/EPIDURAL
Consulte la información completa de prescripción para obtener la advertencia completa en recuadro.
(A) La suspensión prematura de XARELTO aumenta el riesgo de eventos trombóticos
La suspensión prematura de cualquier anticoagulante oral, incluido XARELTO, aumenta el riesgo de eventos trombóticos. Para reducir este riesgo, considere la cobertura con otro anticoagulante si XARELTO se suspende por una razón que no sea sangrado patológico o la finalización de un ciclo de terapia. (
Se han producido hematomas epidurales o espinales en pacientes tratados con XARELTO que reciben anestesia neuroaxial o se someten a punción espinal. Estos hematomas pueden provocar parálisis a largo plazo o permanente. (
Controle a los pacientes con frecuencia para detectar signos y síntomas de deterioro neurológico y, si se observan, trátelos con urgencia. Considere los beneficios y los riesgos antes de la intervención neuroaxial en pacientes que están o necesitan ser anticoagulados. (
para reducir el riesgo de eventos vasculares trombóticos mayores en pacientes con enfermedad arterial periférica (EAP), incluidos los pacientes después de la revascularización reciente de las extremidades inferiores debido a EAP sintomática (
Tratamiento de TVP y/o EP: 15 mg por vía oral dos veces al día con alimentos durante los primeros 21 días, seguido de 20 mg por vía oral una vez al día con alimentos para el resto del tratamiento (
Reducción del riesgo de recurrencia de TVP y/o EP en pacientes con riesgo continuo de TVP y/o EP: 10 mg una vez al día con o sin alimentos, después de al menos 6 meses de tratamiento anticoagulante estándar (
Profilaxis de TEV en pacientes médicos gravemente enfermos con riesgo de complicaciones tromboembólicas que no tienen un alto riesgo de sangrado: 10 mg una vez al día, con o sin alimentos, en el hospital y después del alta hospitalaria durante una duración total recomendada de 31 a 39 días (
Hemorragia relacionada con el embarazo: Use XARELTO con precaución en mujeres embarazadas debido al potencial de hemorragia obstétrica y/o parto de emergencia. (
Las secciones o subsecciones omitidas de la información completa de prescripción no están enumeradas.
ADVERTENCIA EN EL RECUADRO
ADVERTENCIA: (A) LA DISCONTINUACIÓN PREMATURA DE XARELTO AUMENTA EL RIESGO DE EVENTOS TROMBÓTICOS, (B) HEMATOMA ESPINAL / EPIDURAL
A. La discontinuación prematura de XARELTO aumenta el riesgo de eventos trombóticos
La discontinuación prematura de cualquier anticoagulante oral, incluyendo XARELTO, aumenta el riesgo de eventos trombóticos. Si la anticoagulación con XARELTO se interrumpe por una razón que no sea hemorragia patológica o la finalización de un curso de tratamiento, considere la cobertura con otro anticoagulante
Se han producido hematomas epidurales o espinales en pacientes tratados con XARELTO que están recibiendo anestesia neuraxial o sometiéndose a punción espinal. Estos hematomas pueden resultar en parálisis a largo plazo o permanente. Considere estos riesgos al programar a los pacientes para procedimientos espinales. Los factores que pueden aumentar el riesgo de desarrollar hematomas epidurales o espinales en estos pacientes incluyen:
uso de catéteres epidurales de permanencia
uso concomitante de otros fármacos que afectan la hemostasia, como antiinflamatorios no esteroideos (AINE), inhibidores de plaquetas, otros anticoagulantes
un historial de punciones epidurales o espinales traumáticas o repetidas
un historial de deformidad espinal o cirugía espinal
no se conoce el momento óptimo entre la administración de XARELTO y los procedimientos neuraxiales
Monitoree a los pacientes con frecuencia en busca de signos y síntomas de deterioro neurológico. Si se observa un compromiso neurológico, es necesario un tratamiento urgente
Considere los beneficios y riesgos antes de la intervención neuraxial en pacientes anticoagulados o que van a ser anticoagulados para la profilaxis trombótica
1.1 Reducción del riesgo de accidente cerebrovascular y embolia sistémica en la fibrilación auricular no valvular
XARELTO está indicado para reducir el riesgo de accidente cerebrovascular y embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular.
Hay datos limitados sobre la eficacia relativa de XARELTO y la warfarina para reducir el riesgo de accidente cerebrovascular y embolia sistémica cuando la terapia con warfarina está bien controlada
XARELTO está indicado para el tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP).
1.3 Tratamiento de la embolia pulmonar
XARELTO está indicado para el tratamiento de la embolia pulmonar (EP).
1.4 Reducción del riesgo de recurrencia de trombosis venosa profunda y/o embolia pulmonar
XARELTO está indicado para la reducción del riesgo de recurrencia de TVP y/o EP en pacientes adultos con riesgo continuo de TVP y/o EP recurrente después de completar el tratamiento inicial que dura al menos 6 meses.
1.5 Profilaxis de la trombosis venosa profunda después de la cirugía de reemplazo de cadera o rodilla
XARELTO está indicado para la profilaxis de la TVP, que puede conducir a la EP en pacientes adultos que se someten a cirugía de reemplazo de rodilla o cadera.
1.6 Profilaxis de la tromboembolia venosa en pacientes médicos gravemente enfermos con riesgo de complicaciones tromboembólicas que no tienen un alto riesgo de sangrado
XARELTO está indicado para la profilaxis de la tromboembolia venosa (TEV) y la muerte relacionada con la TEV durante la hospitalización y después del alta hospitalaria en pacientes adultos ingresados por una enfermedad médica aguda que tienen riesgo de complicaciones tromboembólicas debido a una movilidad restringida moderada o grave y otros factores de riesgo para la TEV y no tienen un alto riesgo de sangrado
1.7 Reducción del riesgo de eventos cardiovasculares mayores en pacientes con enfermedad de la arteria coronaria (EAC)
XARELTO, en combinación con aspirina, está indicado para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares mayores (muerte cardiovascular, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular) en pacientes adultos con enfermedad de la arteria coronaria.
1.8 Reducción del riesgo de eventos vasculares trombóticos mayores en pacientes con enfermedad arterial periférica (EAP), incluidos los pacientes después de la revascularización de las extremidades inferiores debido a EAP sintomática
XARELTO, en combinación con aspirina, está indicado para reducir el riesgo de eventos vasculares trombóticos mayores (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico, isquemia aguda de las extremidades y amputación mayor de etiología vascular) en pacientes adultos con EAP, incluidos los pacientes que se han sometido recientemente a un procedimiento de revascularización de las extremidades inferiores debido a EAP sintomática.
1.9 Tratamiento de la tromboembolia venosa y reducción del riesgo de tromboembolia venosa recurrente en pacientes pediátricos
XARELTO está indicado para el tratamiento de la tromboembolia venosa (TEV) y la reducción del riesgo de TEV recurrente en pacientes pediátricos desde el nacimiento hasta menos de 18 años después de al menos 5 días de tratamiento anticoagulante parenteral inicial.
1.10 Tromboprofilaxis en pacientes pediátricos con cardiopatía congénita después del procedimiento de Fontan
XARELTO está indicado para la tromboprofilaxis en pacientes pediátricos de 2 años de edad o mayores con cardiopatía congénita que se han sometido al procedimiento de Fontan.
Los pacientes con CrCl <30 mL/min no fueron estudiados, pero se espera que la administración de XARELTO dé como resultado concentraciones séricas de rivaroxabán similares a las de los pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl 30 a <50 mL/min)
[ver
Uso en poblaciones específicas (8.6)]
10 mg una vez al día, en el hospital y después del alta hospitalaria, durante una duración total recomendada de 31 a 39 días
Tomar con o sin alimentos
CrCl <15 mL/min
Evitar el uso
Reducción del riesgo de eventos cardiovasculares mayores (muerte CV, IM y accidente cerebrovascular) en la enfermedad coronaria
No se necesita ajuste de dosis en función del CrCl
2.5 mg
dos veces al día, más aspirina (75–100 mg) una vez al día
Tomar con o sin alimentos
Reducción del riesgo de eventos vasculares trombóticos mayores en PAD, incluidos los pacientes después de la revascularización de las extremidades inferiores debido a PAD sintomática
No se necesita ajuste de dosis basado en CrCl
2.5 mg
dos veces al día, más aspirina (75–100 mg) una vez al día.
Cuando se inicia la terapia después de un procedimiento exitoso de revascularización de las extremidades inferiores, inicie una vez que se haya establecido la hemostasia.
Tomar con o sin alimentos
2.2 Dosificación recomendada en pacientes pediátricos
Tratamiento de la tromboembolia venosa y reducción del riesgo de tromboembolia venosa recurrente en pacientes pediátricos
Tabla 2: Dosificación recomendada en pacientes pediátricos de nacimiento a menos de 18 años para el tratamiento y la reducción del riesgo de tromboembolia venosa recurrente
Los pacientes <6 meses de edad deben cumplir con los siguientes criterios: al nacer tenían al menos 37 semanas de gestación, han tenido al menos 10 días de alimentación oral y pesan ≥2.6 kg al momento de la dosificación.
Una vez al día: aproximadamente 24 horas de diferencia; 2 veces al día: aproximadamente 12 horas de diferencia; 3 veces al día: aproximadamente 8 horas de diferencia
Suspensión oral solamente
2.6 kg a 2.9 kg
0.8 mg
2.4 mg
3 kg a 3.9 kg
0.9 mg
2.7 mg
4 kg a 4.9 kg
1.4 mg
4.2 mg
5 kg a 6.9 kg
1.6 mg
4.8 mg
7 kg a 7.9 kg
1.8 mg
5.4 mg
8 kg a 8.9 kg
2.4 mg
7.2 mg
9 kg a 9.9 kg
2.8 mg
8.4 mg
10 kg a 11.9 kg
3 mg
9 mg
12 kg a 29.9 kg
5 mg
10 mg
Suspensión oral o tabletas
30 kg a 49.9 kg
15 mg
15 mg
≥50 kg
20 mg
20 mg
La dosificación de XARELTO no se estudió y, por lo tanto, no se puede determinar de manera confiable en las siguientes poblaciones de pacientes. Por lo tanto, no se recomienda su uso en niños menores de 6 meses con cualquiera de los siguientes casos:
Menos de 37 semanas de gestación al nacer
Menos de 10 días de alimentación oral
Peso corporal inferior a 2,6 kg.
Para aumentar la absorción, todas las dosis deben tomarse con la alimentación o con alimentos.
Monitoree el peso del niño y revise la dosis regularmente, especialmente para niños menores de 12 kg. Esto es para garantizar que se mantenga una dosis terapéutica.
Todos los pacientes pediátricos (excepto < 2 años con trombosis relacionada con el catéter): La terapia con XARELTO debe continuar durante al menos 3 meses en niños con trombosis. El tratamiento puede extenderse hasta 12 meses cuando sea clínicamente necesario. El beneficio de la terapia continua más allá de los 3 meses debe evaluarse individualmente teniendo en cuenta el riesgo de trombosis recurrente frente al riesgo potencial de sangrado.
Pacientes pediátricos < 2 años con trombosis relacionada con el catéter: La terapia con XARELTO debe continuar durante al menos 1 mes en niños menores de 2 años con trombosis relacionada con el catéter. El tratamiento puede extenderse hasta 3 meses cuando sea clínicamente necesario. El beneficio de la terapia continua más allá de 1 mes debe evaluarse individualmente teniendo en cuenta el riesgo de trombosis recurrente frente al riesgo potencial de sangrado.
Tromboprofilaxis en pacientes pediátricos con cardiopatía congénita después del procedimiento de Fontan
Tabla 3: Dosificación recomendada para la tromboprofilaxis en pacientes pediátricos con cardiopatía congénita
Una vez al día: aproximadamente 24 horas de diferencia; 2 veces al día: aproximadamente 12 horas de diferencia.
Sólo suspensión oral
7 kg a 7,9 kg
1,1 mg
2,2 mg
8 kg a 9,9 kg
1,6 mg
3,2 mg
10 kg a 11,9 kg
1,7 mg
3,4 mg
12 kg a 19,9 kg
2 mg
4 mg
20 kg a 29,9 kg
2,5 mg
5 mg
30 kg a 49,9 kg
7,5 mg
7,5 mg
Suspensión oral o tabletas
≥ 50 kg
10 mg
10 mg
Administración en pacientes pediátricos
Efecto de los alimentos:
Para el tratamiento de la TVE en niños, la dosis debe tomarse con alimentos para aumentar la absorción.
Para la tromboprofilaxis después del procedimiento de Fontan, la dosis se puede tomar con o sin alimentos.
Vómito o expulsión: Si el paciente vomita o expulsa la dosis dentro de los 30 minutos posteriores a la administración de la dosis, se debe administrar una nueva dosis. Sin embargo, si el paciente vomita más de 30 minutos después de tomar la dosis, la dosis no debe volver a administrarse y la siguiente dosis debe tomarse según lo programado. Si el paciente vomita o expulsa la dosis repetidamente, el cuidador debe comunicarse con el médico del niño de inmediato.
Tabletas: XARELTO tableta no debe dividirse en un intento de proporcionar una fracción de una dosis de tableta.
Para los niños que no pueden tragar tabletas enteras de 10, 15 o 20 mg, se debe usar XARELTO suspensión oral. XARELTO tabletas de 2.5 mg no se recomiendan para su uso en pacientes pediátricos
Uso en insuficiencia renal en pacientes pediátricos
Pacientes de 1 año de edad o mayores
Insuficiencia renal leve (TFG: 50 a ≤ 80 mL/min/1.73 m
2): No se requiere ajuste de dosis.
Insuficiencia renal moderada o grave (TFG: <50 mL/min/1.73 m
2): evitar el uso, ya que los datos clínicos limitados están disponibles.
La tasa de filtración glomerular estimada (TFG) se puede realizar utilizando la fórmula actualizada de Schwartz, TFG (Schwartz) = (0.413 × altura en cm)/creatinina sérica en mg/dL, si la creatinina sérica (SCr) se mide mediante un método de creatinina enzimático que ha sido calibrado para ser trazable a la espectrometría de masas de dilución isotópica (IDMS).
Si la SCr se mide con métodos de rutina que no se han recalibrado para ser trazables a IDMS (por ejemplo, la reacción tradicional de Jaffé), la TFG debe obtenerse de la fórmula original de Schwartz: TFG (mL/min/1.73 m
2) = k * altura (cm)/SCr (mg/dL), donde k es la constante de proporcionalidad:
k = 0.55 en niños de 1 año a 13 años
k = 0.55 en niñas > 13 y < 18 años
k = 0.70 en niños > 13 y < 18 años
Pacientes menores de 1 año de edad
Determine la función renal utilizando la creatinina sérica. Evite el uso de XARELTO en pacientes pediátricos menores de 1 año con resultados de creatinina sérica por encima del percentil 97.5
th, ya que no hay datos clínicos disponibles.
Tabla 4: Valores de referencia de la creatinina sérica en pacientes pediátricos <1 año de edad
Edad
Percentil 97.5
th de creatinina
(mg/dL)
Percentil 97.5
th de creatinina
(µmol/L)
Semana 2
0.52
46
Semana 3
0.46
41
Semana 4
0.42
37
Mes 2
0.37
33
Mes 3
0.34
30
Mes 4–6
0.34
30
Mes 7–9
0.34
30
Mes 10–12
0.36
32
2.3 Cambio a y desde XARELTO
Cambio de Warfarina a XARELTO – Cuando se cambie a los pacientes de warfarina a XARELTO, suspenda la warfarina e inicie XARELTO tan pronto como la Razón Internacional Normalizada (INR) esté por debajo de 3.0 en adultos y por debajo de 2.5 en pacientes pediátricos para evitar períodos de anticoagulación inadecuada.
Cambio de XARELTO a Warfarina –
Adultos:
No hay datos de ensayos clínicos disponibles para guiar la conversión de pacientes de XARELTO a warfarina. XARELTO afecta el INR, por lo que las mediciones de INR realizadas durante la coadministración con warfarina pueden no ser útiles para determinar la dosis adecuada de warfarina. Un enfoque es suspender XARELTO y comenzar tanto un anticoagulante parenteral como warfarina en el momento en que se habría tomado la próxima dosis de XARELTO.
Pacientes pediátricos:
Para garantizar una anticoagulación adecuada durante la transición de XARELTO a warfarina, continúe con XARELTO durante al menos 2 días después de la primera dosis de warfarina. Después de 2 días de coadministración, se debe obtener un INR antes de la próxima dosis programada de XARELTO. Se recomienda la coadministración de XARELTO y warfarina hasta que el INR sea ≥ 2.0.
Una vez que se suspende XARELTO, las pruebas de INR se pueden realizar de manera confiable 24 horas después de la última dosis.
Cambio de XARELTO a anticoagulantes distintos de la warfarina – Para pacientes adultos y pediátricos que actualmente toman XARELTO y están pasando a un anticoagulante de inicio rápido, suspenda XARELTO y administre la primera dosis del otro anticoagulante (oral o parenteral) en el momento en que se habría tomado la próxima dosis de XARELTO
Cambio de anticoagulantes distintos de la warfarina a XARELTO – Para pacientes adultos y pediátricos que actualmente reciben un anticoagulante distinto de la warfarina, comience XARELTO de 0 a 2 horas antes de la próxima administración programada del medicamento (por ejemplo, heparina de bajo peso molecular o anticoagulante oral no warfarínico) y omita la administración del otro anticoagulante. Para la heparina no fraccionada que se administra mediante infusión continua, detenga la infusión e inicie XARELTO al mismo tiempo.
2.4 Suspensión para cirugía y otras intervenciones
Si la anticoagulación debe suspenderse para reducir el riesgo de sangrado con procedimientos quirúrgicos u otros, XARELTO debe suspenderse al menos 24 horas antes del procedimiento para reducir el riesgo de sangrado
. Al decidir si un procedimiento debe retrasarse hasta 24 horas después de la última dosis de XARELTO, el mayor riesgo de sangrado debe sopesarse con la urgencia de la intervención. XARELTO debe reiniciarse después de los procedimientos quirúrgicos u otros tan pronto como se haya establecido una hemostasia adecuada, teniendo en cuenta que el tiempo hasta el inicio del efecto terapéutico es corto
. Si no se puede tomar la medicación oral durante o después de la intervención quirúrgica, considere administrar un anticoagulante parenteral.
2.5 Dosis olvidada
Adultos
Para pacientes que reciben 2.5 mg dos veces al día: si se olvida una dosis, el paciente debe tomar una sola dosis de 2.5 mg de XARELTO como se recomienda en el próximo horario programado.
Para pacientes que reciben 15 mg dos veces al día: El paciente debe tomar XARELTO inmediatamente para garantizar la ingesta de 30 mg de XARELTO por día. Se pueden tomar dos tabletas de 15 mg a la vez.
Para pacientes que reciben 20 mg, 15 mg o 10 mg una vez al día: El paciente debe tomar la dosis olvidada de XARELTO inmediatamente. La dosis no debe duplicarse dentro del mismo día para compensar una dosis olvidada.
Pacientes pediátricos
Si XARELTO se toma una vez al día, el paciente debe tomar la dosis olvidada lo antes posible una vez que se note, pero solo en el mismo día. Si esto no es posible, el paciente debe omitir la dosis y continuar con la próxima dosis según lo prescrito. El paciente no debe tomar dos dosis para compensar una dosis olvidada.
Si XARELTO se toma dos veces al día, el paciente debe tomar la dosis olvidada de la mañana lo antes posible una vez que se note. Una dosis olvidada de la mañana se puede tomar junto con la dosis de la noche. Una dosis olvidada de la noche solo se puede tomar en la misma noche.
Si XARELTO se toma tres veces al día, si se olvida una dosis, el paciente debe omitir la dosis olvidada y volver al horario de dosificación regular a la hora habitual sin compensar la dosis olvidada.
Al día siguiente, el paciente debe continuar con su régimen regular.
2.6 Opciones de administración
Para pacientes adultos que no pueden tragar tabletas enteras, las tabletas de XARELTO (todos los puntos fuertes) se pueden triturar y mezclar con puré de manzana inmediatamente antes de su uso y administrar por vía oral. Después de la administración de una tableta triturada de XARELTO de 15 mg o 20 mg, la dosis debe ir seguida inmediatamente de alimentos. La administración con alimentos no es necesaria para las tabletas de 2.5 mg o 10 mg
Administración de comprimidos de XARELTO a través de una sonda nasogástrica (NG) o una sonda de alimentación gástrica: Después de confirmar la colocación gástrica de la sonda, los comprimidos de XARELTO (todos los formatos) pueden triturarse y suspenderse en 50 mL de agua y administrarse a través de una sonda NG o una sonda de alimentación gástrica. Dado que la absorción de rivaroxabán depende del lugar de liberación del fármaco, evite la administración de XARELTO distal al estómago, ya que puede provocar una absorción reducida y, por lo tanto, una exposición al fármaco reducida. Después de la administración de un comprimido triturado de XARELTO de 15 mg o 20 mg, la dosis debe ir seguida inmediatamente de la alimentación enteral. La alimentación enteral no es necesaria después de la administración de los comprimidos de 2,5 mg o 10 mg
Los comprimidos de XARELTO triturados (todos los formatos) son estables en agua y en puré de manzana durante un máximo de 4 horas. Un
estudio de compatibilidad in vitro indicó que no hay adsorción de rivaroxabán de una suspensión acuosa de un comprimido de XARELTO triturado a la tubuladura nasogástrica (NG) de PVC o silicona.
Administración de la suspensión de XARELTO a través de una sonda NG o una sonda de alimentación gástrica: La suspensión oral de XARELTO puede administrarse a través de una sonda NG o una sonda de alimentación gástrica. Después de la administración, enjuague la sonda de alimentación con agua.
Para el tratamiento o la reducción del riesgo de TVE recurrente en pacientes pediátricos, la dosis debe ir seguida inmediatamente de la alimentación enteral para aumentar la absorción. Para la tromboprofilaxis en pacientes pediátricos con cardiopatía congénita que se han sometido al procedimiento de Fontan, la dosis no requiere ir seguida de la alimentación enteral.
Un
estudio de compatibilidad in vitro indicó que la suspensión de XARELTO puede utilizarse con tubuladura NG de PVC, poliuretano o silicona.
2.7 Instrucciones de preparación para la farmacia de XARELTO para suspensión oral
No añada saborizante, ya que el producto ya está saborizado (dulce y cremoso).
Reconstituya antes de dispensar:
Golpee el frasco hasta que todos los gránulos fluyan libremente.
Añada 150 mL de agua purificada para la reconstitución.
Agite durante 60 segundos. Compruebe que todos los gránulos estén humedecidos y que la suspensión sea uniforme.
Introduzca el adaptador en el cuello del frasco y vuelva a tapar el frasco.
La suspensión debe utilizarse en un plazo de 60 días.
Anote la fecha de “Desechar después de” en el frasco y la caja.
Instrucciones de dispensación:
Dispénselo en el frasco original.
Dispénselo en posición vertical con las jeringas proporcionadas en la caja original.
Almacene la suspensión reconstituida a temperatura ambiente entre 20 °C y 25 °C (68 °F y 77 °F); se permiten variaciones entre 15 °C y 30 °C (59 °F y 86 °F). No congele.
Se recomienda que el farmacéutico asesore al cuidador sobre el uso adecuado. Advierta al paciente o al cuidador que lea la Guía del medicamento y las Instrucciones de uso.
3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES
Tabletas de 2.5 mg: Redondas, amarillo claro y recubiertas con película con un triángulo apuntando hacia abajo sobre un “2.5” marcado en un lado y “Xa” en el otro lado
Tabletas de 10 mg: Redondas, rojo claro, biconvexas y recubiertas con película con un triángulo apuntando hacia abajo sobre un “10” marcado en un lado y “Xa” en el otro lado
Tabletas de 15 mg: Redondas, rojas, biconvexas y recubiertas con película con un triángulo apuntando hacia abajo sobre un “15” marcado en un lado y “Xa” en el otro lado
Tabletas de 20 mg: En forma de triángulo, rojo oscuro y recubiertas con película con un triángulo apuntando hacia abajo sobre un “20” marcado en un lado y “Xa” en el otro lado
Para suspensión oral: gránulos de blancos a blanquecinos; una vez reconstituidos, proporcionan un líquido opaco de blanco a blanquecino con sabor a una concentración de 1 mg/mL.
5.1 Aumento del Riesgo de Eventos Trombóticos después de la Interrupción Prematura
La interrupción prematura de cualquier anticoagulante oral, incluyendo XARELTO, en ausencia de una anticoagulación alternativa adecuada aumenta el riesgo de eventos trombóticos. Se observó una mayor tasa de accidente cerebrovascular durante la transición de XARELTO a warfarina en ensayos clínicos en pacientes con fibrilación auricular. Si se interrumpe el tratamiento con XARELTO por una razón distinta a una hemorragia patológica o la finalización de un ciclo de terapia, considere la cobertura con otro anticoagulante
XARELTO aumenta el riesgo de sangrado y puede causar sangrado grave o mortal. Al decidir si prescribir XARELTO a pacientes con mayor riesgo de sangrado, se debe sopesar el riesgo de eventos trombóticos frente al riesgo de sangrado.
Evalúe de inmediato cualquier signo o síntoma de pérdida de sangre y considere la necesidad de reemplazo de sangre. Suspenda XARELTO en pacientes con hemorragia patológica activa. La vida media de eliminación terminal de rivaroxaban es de 5 a 9 horas en sujetos sanos de 20 a 45 años.
El uso concomitante de otros medicamentos que afectan la hemostasia aumenta el riesgo de sangrado. Estos incluyen aspirina, inhibidores plaquetarios P2Y
12, terapia antiplaquetaria dual, otros agentes antitrombóticos, terapia fibrinolítica, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE)
, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina e inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina.
El uso concomitante de medicamentos que se conocen como inhibidores combinados de la P-gp y fuertes del CYP3A aumenta la exposición a rivaroxaban y puede aumentar el riesgo de sangrado
Riesgo de Hemorragia en Pacientes Médicos Agudos con Alto Riesgo de Sangrado
Los pacientes médicos agudos con las siguientes afecciones tienen un mayor riesgo de sangrado con el uso de XARELTO para la profilaxis primaria de TEV: antecedentes de bronquiectasia, cavitación pulmonar o hemorragia pulmonar, cáncer activo (es decir, en tratamiento oncológico agudo intrahospitalario), úlcera gastroduodenal activa en los tres meses previos al tratamiento, antecedentes de sangrado en los tres meses previos al tratamiento o terapia antiplaquetaria dual. XARELTO no se debe usar para la profilaxis primaria de TEV en estos pacientes médicos hospitalizados, agudos con alto riesgo de sangrado.
Reversión del Efecto Anticoagulante
Hay disponible un agente para revertir la actividad antifactor Xa de rivaroxaban. Debido a la alta unión a proteínas plasmáticas, rivaroxaban no es dializable
. No se espera que el sulfato de protamina y la vitamina K afecten la actividad anticoagulante de rivaroxaban. Se puede considerar el uso de agentes de reversión procoagulantes, como el concentrado de complejo de protrombina (CCP), el concentrado de complejo de protrombina activado o el factor VIIa recombinante, pero no se ha evaluado en estudios de eficacia y seguridad clínica. No se recomienda la monitorización del efecto anticoagulante de rivaroxaban mediante una prueba de coagulación (TP, INR o TTPa) o la actividad antifactor Xa (FXa).
5.3 Anestesia o Punción Espinal/Epidural
Cuando se emplea anestesia neuraxial (anestesia espinal/epidural) o punción espinal, los pacientes tratados con anticoagulantes para la prevención de complicaciones tromboembólicas corren el riesgo de desarrollar un hematoma epidural o espinal que puede resultar en parálisis a largo plazo o permanente
Para reducir el riesgo potencial de sangrado asociado con el uso concomitante de XARELTO y anestesia/analgesia epidural o espinal o punción espinal, considere el perfil farmacocinético de XARELTO
. La colocación o extracción de un catéter epidural o una punción lumbar se realiza mejor cuando el efecto anticoagulante de XARELTO es bajo; sin embargo, se desconoce el momento exacto para alcanzar un efecto anticoagulante suficientemente bajo en cada paciente.
No se debe retirar un catéter epidural o intratecal permanente antes de que hayan transcurrido al menos 2 vidas medias (es decir, 18 horas en pacientes jóvenes de 20 a 45 años y 26 horas en pacientes ancianos de 60 a 76 años), después de la última administración de XARELTO
. La siguiente dosis de XARELTO no debe administrarse antes de 6 horas después de la extracción del catéter. Si se produce una punción traumática, retrase la administración de XARELTO durante 24 horas.
Si el médico decide administrar anticoagulación en el contexto de anestesia/analgesia epidural o espinal o punción lumbar, controle con frecuencia para detectar cualquier signo o síntoma de deterioro neurológico, como dolor de espalda en la línea media, déficits sensoriales y motores (entumecimiento, hormigueo o debilidad en las extremidades inferiores), disfunción intestinal o vesical. Indique a los pacientes que informen inmediatamente si experimentan alguno de los signos o síntomas anteriores. Si se sospecha de signos o síntomas de hematoma espinal, inicie el diagnóstico y tratamiento urgentes, incluida la consideración de la descompresión de la médula espinal, aunque dicho tratamiento puede no prevenir o revertir las secuelas neurológicas.
5.4 Uso en pacientes con insuficiencia renal
Fibrilación auricular no valvular
Evaluar periódicamente la función renal según esté clínicamente indicado (es decir, con mayor frecuencia en situaciones en las que la función renal puede deteriorarse) y ajustar el tratamiento como corresponda
Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP), embolia pulmonar (EP) y reducción del riesgo de recurrencia de TVP y EP
En pacientes con CrCl <30 mL/min, la exposición a rivaroxabán y los efectos farmacodinámicos aumentan en comparación con los pacientes con función renal normal. Existen datos clínicos limitados en pacientes con CrCl de 15 a <30 mL/min; por lo tanto, observe atentamente y evalúe rápidamente cualquier signo o síntoma de pérdida de sangre en estos pacientes. No hay datos clínicos en pacientes con CrCl <15 mL/min (incluidos pacientes en diálisis); por lo tanto, evite el uso de XARELTO en estos pacientes.
Interrumpa XARELTO en pacientes que desarrollen insuficiencia renal aguda mientras están en tratamiento
Profilaxis de la trombosis venosa profunda después de una cirugía de reemplazo de cadera o rodilla
En pacientes con CrCl <30 mL/min, la exposición a rivaroxabán y los efectos farmacodinámicos aumentan en comparación con los pacientes con función renal normal. Existen datos clínicos limitados en pacientes con CrCl de 15 a <30 mL/min; por lo tanto, observe atentamente y evalúe rápidamente cualquier signo o síntoma de pérdida de sangre en estos pacientes. No hay datos clínicos en pacientes con CrCl <15 mL/min (incluidos pacientes en diálisis); por lo tanto, evite el uso de XARELTO en estos pacientes.
Interrumpa XARELTO en pacientes que desarrollen insuficiencia renal aguda mientras están en tratamiento
Profilaxis del tromboembolismo venoso en pacientes médicos con enfermedad aguda en riesgo de complicaciones tromboembólicas que no presentan alto riesgo de sangrado
En pacientes con CrCl <30 mL/min, la exposición a rivaroxabán y los efectos farmacodinámicos aumentan en comparación con los pacientes con función renal normal. Existen datos clínicos limitados en pacientes con CrCl de 15 a <30 mL/min; por lo tanto, observe atentamente y evalúe rápidamente cualquier signo o síntoma de pérdida de sangre en estos pacientes. No hay datos clínicos en pacientes con CrCl <15 mL/min (incluidos pacientes en diálisis); por lo tanto, evite el uso de XARELTO en estos pacientes.
Interrumpa XARELTO en pacientes que desarrollen insuficiencia renal aguda mientras están en tratamiento
No se dispone de datos clínicos para pacientes adultos con insuficiencia hepática grave.
Evite el uso de XARELTO en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) y grave (Child-Pugh C) o con cualquier enfermedad hepática asociada con coagulopatía, ya que la exposición al fármaco y el riesgo de sangrado pueden aumentar
5.7 Riesgo de hemorragia relacionada con el embarazo
En mujeres embarazadas, XARELTO debe usarse solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para la madre y el feto. No se ha estudiado la dosificación de XARELTO durante el embarazo. El efecto anticoagulante de XARELTO no se puede controlar con pruebas de laboratorio estándar. Evalúe rápidamente cualquier signo o síntoma que sugiera pérdida de sangre (p. ej., una disminución de la hemoglobina o el hematocrito, hipotensión o sufrimiento fetal)
Según el estudio GALILEO, no se recomienda el uso de XARELTO en pacientes que se han sometido a un reemplazo valvular aórtico transcatéter (TAVR) porque los pacientes asignados al azar a XARELTO experimentaron tasas más altas de muerte y sangrado en comparación con los asignados al azar a un régimen antiplaquetario. No se ha estudiado la seguridad y eficacia de XARELTO en pacientes con otras válvulas cardíacas protésicas u otros procedimientos valvulares. No se recomienda el uso de XARELTO en pacientes con válvulas cardíacas protésicas.
5.9 EP aguda en pacientes hemodinámicamente inestables o pacientes que requieren trombólisis o embolectomía pulmonar
No se recomienda el inicio agudo de XARELTO como alternativa a la heparina no fraccionada en pacientes con embolia pulmonar que se presentan con inestabilidad hemodinámica o que pueden recibir trombólisis o embolectomía pulmonar.
5.10 Mayor riesgo de trombosis en pacientes con síndrome antifosfolípido triple positivo
Los anticoagulantes orales de acción directa (DOAC), incluido XARELTO, no se recomiendan para su uso en pacientes con síndrome antifosfolípido (APS) triple positivo. Para los pacientes con APS (especialmente aquellos que son triple positivo [positivo para anticoagulante lúpico, anticardiolipina y anticuerpos anti-beta 2-glicoproteína I]), el tratamiento con DOAC se ha asociado con mayores tasas de eventos trombóticos recurrentes en comparación con la terapia con antagonistas de la vitamina K.
6 REACCIONES ADVERSAS
Las siguientes reacciones adversas clínicamente significativas también se discuten en otras secciones del etiquetado:
Mayor riesgo de accidente cerebrovascular después de la suspensión en la fibrilación auricular no valvular
Debido a que los ensayos clínicos se realizan bajo condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y es posible que no reflejen las tasas observadas en la práctica clínica.
Durante el desarrollo clínico para las indicaciones aprobadas, 34 947 pacientes adultos fueron expuestos a XARELTO.
Hemorragia
Las reacciones adversas más comunes con XARELTO fueron complicaciones hemorrágicas
En el ensayo ROCKET AF, las reacciones adversas más frecuentes asociadas con la suspensión permanente del fármaco fueron eventos hemorrágicos, con tasas de incidencia del 4,3 % para XARELTO frente al 3,1 % para warfarina. La incidencia de suspensiones por eventos adversos no hemorrágicos fue similar en ambos grupos de tratamiento.
La Tabla 5 muestra el número de pacientes que experimentaron varios tipos de eventos hemorrágicos en el ensayo ROCKET AF.
Abreviaturas: HR = Hazard Ratio (cociente de riesgos instantáneos), CI = Confidence interval (intervalo de confianza), CRNM = Clinically Relevant Non-Major (no mayor clínicamente relevante).
Los eventos hemorrágicos mayores dentro de cada subcategoría se contaron una vez por paciente, pero los pacientes pueden haber contribuido con eventos a múltiples subcategorías. Estos eventos ocurrieron durante el tratamiento o dentro de los 2 días posteriores a la interrupción del tratamiento.
Definido como sangrado clínicamente evidente asociado con una disminución de la hemoglobina de ≥2 g/dL, una transfusión de ≥2 unidades de glóbulos rojos empaquetados o sangre entera, sangrado en un sitio crítico o con un desenlace fatal.
El accidente cerebrovascular hemorrágico en esta tabla se refiere específicamente al hematoma intraparenquimatoso y/o intraventricular no traumático en pacientes en tratamiento más 2 días.
La Figura 1 muestra el riesgo de eventos de hemorragia mayor en los principales subgrupos.
Nota: La figura anterior presenta los efectos en varios subgrupos, todos los cuales son características basales y todos los cuales fueron preespecificados (el estado diabético no fue preespecificado en el subgrupo, pero fue un criterio para la puntuación CHADS2). Los límites de confianza del 95 % que se muestran no tienen en cuenta cuántas comparaciones se realizaron, ni reflejan el efecto de un factor particular después del ajuste para todos los demás factores. La aparente homogeneidad o heterogeneidad entre los grupos no debe ser sobreinterpretada.
Figura 1: Riesgo de eventos de hemorragia mayor por características basales en ROCKET AF – En tratamiento más 2 días
Tratamiento de la Trombosis Venosa Profunda (TVP) y/o Embolia Pulmonar (EP)
Estudios EINSTEIN DVT y EINSTEIN PE
En el análisis conjunto de los estudios clínicos EINSTEIN DVT y EINSTEIN PE, las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción permanente del fármaco fueron los eventos hemorrágicos, con tasas de incidencia de XARELTO frente a enoxaparina/antagonista de la vitamina K (AVK) del 1,7% frente al 1,5%, respectivamente. La duración media del tratamiento fue de 208 días para los pacientes tratados con XARELTO y de 204 días para los pacientes tratados con enoxaparina/AVK.
La Tabla 6 muestra el número de pacientes que experimentaron eventos hemorrágicos mayores en el análisis conjunto de los estudios EINSTEIN DVT y EINSTEIN PE.
Tabla 6: Eventos Hemorrágicos
* en el Análisis Conjunto de los Estudios EINSTEIN DVT y EINSTEIN PE
El evento hemorrágico ocurrió después de la aleatorización y hasta 2 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Aunque un paciente puede haber tenido 2 o más eventos, el paciente se cuenta solo una vez en una categoría.
Pauta de tratamiento en los estudios EINSTEIN DVT y EINSTEIN PE: XARELTO 15 mg dos veces al día durante 3 semanas seguido de 20 mg una vez al día; enoxaparina/AVK [enoxaparina: 1 mg/kg dos veces al día, AVK: dosis tituladas individualmente para lograr un INR objetivo de 2,5 (rango: 2,0–3,0)]
Hemorragia mayor que no es mortal ni en un órgano crítico, pero que resulta en una disminución de Hb ≥ 2 g/dL y/o transfusión de ≥2 unidades de sangre total o concentrados de glóbulos rojos
Transfusión de ≥2 unidades de sangre total o concentrados de glóbulos rojos
18 (0.4)
25 (0.6)
Hemorragia no mayor clínicamente relevante
357 (8.6)
357 (8.7)
Cualquier hemorragia
1169 (28.3)
1153 (28.0)
Reducción en el Riesgo de Recurrencia de TVP y/o EP
Estudio EINSTEIN CHOICE
En el estudio clínico EINSTEIN CHOICE, las reacciones adversas más frecuentes asociadas con la interrupción permanente del fármaco fueron eventos hemorrágicos, con tasas de incidencia del 1% para XARELTO 10 mg, 2% para XARELTO 20 mg y 1% para ácido acetilsalicílico (aspirina) 100 mg. La duración media del tratamiento fue de 293 días para los pacientes tratados con XARELTO 10 mg y 286 días para los pacientes tratados con aspirina 100 mg.
La Tabla 7 muestra el número de pacientes que experimentaron eventos hemorrágicos en el estudio EINSTEIN CHOICE.
El evento hemorrágico ocurrió después de la primera dosis y hasta 2 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Aunque un paciente puede haber tenido 2 o más eventos, el paciente se cuenta solo una vez en una categoría.
Hemorragia mayor que no es fatal o en un órgano crítico, pero que resulta en una disminución de Hb ≥ 2 g/dL y/o transfusión de ≥ 2 unidades de sangre entera o glóbulos rojos empaquetados.
Hemorragia clínicamente evidente, que no cumplía los criterios de hemorragia mayor, pero que se asoció con intervención médica, contacto no programado con un médico, interrupción temporal del tratamiento, molestias para el paciente o deterioro de las actividades de la vida diaria.
En el estudio EINSTEIN CHOICE, hubo un aumento en la incidencia de hemorragias, incluyendo hemorragias mayores y CRNM en el grupo de XARELTO 20 mg en comparación con los grupos de XARELTO 10 mg o aspirina 100 mg.
Profilaxis de la trombosis venosa profunda después de la cirugía de reemplazo de cadera o rodilla
En los ensayos clínicos RECORD, la tasa de incidencia global de reacciones adversas que llevaron a la interrupción permanente del tratamiento fue del 3,7% con XARELTO.
Las tasas de eventos de hemorragia mayor y de cualquier evento de hemorragia observados en pacientes en los ensayos clínicos RECORD se muestran en la Tabla 8.
Tabla 8: Eventos de hemorragia
* en pacientes sometidos a cirugías de reemplazo de cadera o rodilla (RECORD 1–3)
Eventos de hemorragia que ocurren en cualquier momento después de la primera dosis de medicamento de estudio en doble ciego (que puede haber sido antes de la administración del fármaco activo) hasta dos días después de la última dosis de medicamento de estudio en doble ciego. Los pacientes pueden tener más de un evento.
Después del tratamiento con XARELTO, la mayoría de las complicaciones hemorrágicas mayores (≥60%) ocurrieron durante la primera semana después de la cirugía.
Profilaxis de tromboembolismo venoso en pacientes médicos agudos con riesgo de complicaciones tromboembólicas sin alto riesgo de sangrado
En el estudio MAGELLAN, las reacciones adversas más frecuentes asociadas con la interrupción permanente del fármaco fueron eventos hemorrágicos. Se observaron casos de hemorragia pulmonar y hemorragia pulmonar con bronquiectasia. Los pacientes con bronquiectasia/cavitación pulmonar, cáncer activo (es decir, sometidos a tratamiento oncológico agudo intrahospitalario), terapia antiplaquetaria doble o úlcera gastroduodenal activa o cualquier sangrado en los tres meses anteriores tuvieron un exceso de sangrado con XARELTO en comparación con enoxaparina/placebo y están excluidos de todos los datos de MAGELLAN presentados en la Tabla 9. La incidencia de sangrado que condujo a la interrupción del fármaco fue del 2,5% para XARELTO frente al 1,4% para enoxaparina/placebo.
La Tabla 9 muestra el número de pacientes que experimentaron varios tipos de eventos hemorrágicos en el estudio MAGELLAN.
Tabla 9: Eventos hemorrágicos en MAGELLAN
* Conjunto de análisis de seguridad del estudio: en tratamiento más 2 días
Se excluyeron los pacientes con alto riesgo de sangrado (es decir, bronquiectasia/cavitación pulmonar, cáncer activo, terapia antiplaquetaria doble o úlcera gastroduodenal activa o cualquier sangrado en los tres meses anteriores).
Los pacientes recibieron XARELTO o placebo una vez al día durante 35 ±4 días comenzando en el hospital y continuando después del alta hospitalaria o recibieron enoxaparina o placebo una vez al día durante 10 ±4 días en el hospital.
Definido como sangrado clínicamente evidente asociado con una disminución de la hemoglobina de ≥2 g/dL, una transfusión de ≥2 unidades de glóbulos rojos empaquetados o sangre entera, sangrado en un sitio crítico o con un desenlace fatal.
Los eventos hemorrágicos mayores dentro de cada subcategoría se contaron una vez por paciente, pero los pacientes pueden haber contribuido con eventos a múltiples subcategorías. Estos eventos ocurrieron durante el tratamiento o dentro de los 2 días posteriores a la interrupción del tratamiento.
Eventos de sangrado no mayores clínicamente relevantes (CRNM)
93 (2.9)
34 (1.1)
Reducción del Riesgo de Eventos Cardiovasculares Mayores en Pacientes con CAD
En el ensayo COMPASS en general, las reacciones adversas más frecuentes asociadas con la suspensión permanente del fármaco fueron eventos hemorrágicos, con tasas de incidencia del 2.7% para XARELTO 2.5 mg dos veces al día vs. 1.2% para placebo sobre la terapia de base para todos los pacientes con aspirina 100 mg una vez al día. Las incidencias de eventos hemorrágicos importantes en las poblaciones con CAD y PAD en COMPASS fueron similares.
La Tabla 10 muestra el número de pacientes que experimentaron varios tipos de eventos hemorrágicos mayores en el ensayo COMPASS.
Tabla 10: Eventos Hemorrágicos Mayores en COMPASS – En Tratamiento Más 2 Días
Los eventos hemorrágicos mayores dentro de cada subcategoría se contaron una vez por paciente, pero los pacientes pueden haber contribuido con eventos a múltiples subcategorías. Estos eventos ocurrieron durante el tratamiento o dentro de los 2 días posteriores a la interrupción del tratamiento en el conjunto de análisis de seguridad en pacientes con COMPASS.
Definido como i) hemorragia fatal, o ii) hemorragia sintomática en un área u órgano crítico, como intraarticular, intramuscular con síndrome compartimental, intraespinal, intracraneal, intraocular, respiratoria, pericárdica, hígado, páncreas, retroperitoneal, glándula suprarrenal o riñón; o iii) sangrado en el sitio quirúrgico que requiere reoperación, o iv) sangrado que conduce a la hospitalización.
Hemorragia sintomática en órgano crítico (no fatal)
HIC (fatal y no fatal)
Accidente cerebrovascular hemorrágico
Otra HIC
58 (0.3)
23 (0.1)
18 (0.1)
6 (<0.1)
43 (0.3)
21 (0.1)
13 (<0.1)
9 (<0.1)
1.4 (0.9, 2.0)
1.1 (0.6, 2.0)
1.4 (0.7, 2.8)
0.7 (0.2, 1.9)
Hemorragia en el sitio quirúrgico que requiere reoperación (no fatal, no en órgano crítico)
7 (<0.1)
6 (<0.1)
1.2 (0.4, 3.5)
Hemorragia que conduce a la hospitalización (no fatal, no en órgano crítico, no requiere reoperación)
188 (1.1)
91 (0.5)
2.1 (1.6, 2.7)
Hemorragia gastrointestinal mayor
117 (0.7)
49 (0.3)
2.4 (1.7, 3.4)
Reducción del Riesgo de Eventos Vasculares Trombóticos Mayores en Pacientes con Enfermedad Arterial Periférica (EAP), Incluyendo Pacientes después de Revascularización de Extremidades Inferiores debido a EAP Sintomática
La incidencia de discontinuación permanente prematura debido a eventos hemorrágicos para XARELTO 2.5 mg dos veces al día vs. placebo con terapia de base con aspirina 100 mg una vez al día en VOYAGER fue 4.1% vs. 1.6% y en COMPASS PAD fue 2.7% vs. 1.3%, respectivamente.
La Tabla 11 muestra el número de pacientes que experimentaron varios tipos de eventos hemorrágicos mayores TIMI (Trombólisis en Infarto de Miocardio) en el ensayo VOYAGER. El sitio de sangrado más común fue gastrointestinal.
CABG: Injerto de bypass de arteria coronaria; CI: intervalo de confianza; HR: hazard ratio; TIMI: Criterios de Sangrado por Trombólisis en Infarto de Miocardio
Los eventos hemorrágicos mayores dentro de cada subcategoría se contaron una vez por paciente, pero los pacientes pueden haber contribuido con eventos a múltiples subcategorías.
Programa de tratamiento: XARELTO 2.5 mg dos veces al día o placebo. Todos los pacientes recibieron terapia de base con aspirina 100 mg una vez al día.
Sangrado Mayor TIMI
(CABG/no CABG)
62 (1.9)
0.96
44 (1.4)
0.67
1.4 (1.0, 2.1)
Sangrado fatal
6 (0.2)
0.09
6 (0.2)
0.09
1.0 (0.3, 3.2)
Sangrado intracraneal
13 (0.4)
0.20
17 (0.5)
0.26
0.8 (0.4, 1.6)
Signos clínicamente evidentes de hemorragia asociados con una disminución de la hemoglobina de ≥5 g/dL o una disminución del hematocrito de ≥15%
46 (1.4)
0.71
24 (0.7)
0.36
1.9 (1.2, 3.2)
Otras Reacciones Adversas
Las reacciones adversas no hemorrágicas reportadas en ≥1% de los pacientes tratados con XARELTO en los estudios EINSTEIN DVT y EINSTEIN PE se muestran en la Tabla 12.
Tabla 12: Otras Reacciones Adversas
* Reportado por ≥1% de los Pacientes Tratados con XARELTO en los Estudios EINSTEIN DVT y EINSTEIN PE
Reacción adversa con Riesgo Relativo >1.5 para XARELTO versus comparador
Estudio EINSTEIN DVT
XARELTO 20 mg
N=1718
n (%)
Enoxaparin/VKA
N=1711
n (%)
Trastornos gastrointestinales
Dolor abdominal
46 (2.7)
25 (1.5)
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración
Fatiga
24 (1.4)
15 (0.9)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Dolor de espalda
50 (2.9)
31 (1.8)
Espasmo muscular
23 (1.3)
13 (0.8)
Trastornos del sistema nervioso
Mareos
38 (2.2)
22 (1.3)
Trastornos psiquiátricos
Ansiedad
24 (1.4)
11 (0.6)
Depresión
20 (1.2)
10 (0.6)
Insomnio
28 (1.6)
18 (1.1)
Estudio EINSTEIN PE
XARELTO 20 mg
N=2412
n (%)
Enoxaparin/VKA
N=2405
n (%)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Prurito
53 (2.2)
27 (1.1)
Las reacciones adversas no hemorrágicas notificadas en ≥1% de los pacientes tratados con XARELTO en los estudios RECORD 1-3 se muestran en la Tabla 13.
Tabla 13: Otras Reacciones Adversas a Medicamentos
* Reportado por ≥1% de los Pacientes Tratados con XARELTO en los Estudios RECORD 1–3
Reacción adversa que ocurre en cualquier momento después de la primera dosis de medicación doble ciego, que puede haber sido antes de la administración del fármaco activo, hasta dos días después de la última dosis de medicación del estudio doble ciego.
Incluye el período controlado con placebo de RECORD 2, la dosis de enoxaparina fue de 40 mg una vez al día (RECORD 1-3)
Lesión, envenenamiento y complicaciones del procedimiento
Secreción de la herida
125 (2.8)
89 (2.0)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Dolor en las extremidades
74 (1.7)
55 (1.2)
Espasmo muscular
52 (1.2)
32 (0.7)
Trastornos del sistema nervioso
Síncope
55 (1.2)
32 (0.7)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Prurito
96 (2.1)
79 (1.8)
Ampolla
63 (1.4)
40 (0.9)
Pacientes pediátricos
Tratamiento de la tromboembolia venosa y reducción del riesgo de tromboembolia venosa recurrente en pacientes pediátricos
La evaluación de la seguridad se basa en los datos del estudio EINSTEIN Junior de fase 3 en 491 pacientes desde el nacimiento hasta menos de 18 años de edad. Los pacientes fueron aleatorizados 2:1 para recibir dosis de XARELTO ajustadas al peso corporal o un comparador (heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, fondaparinux o ACO).
La interrupción del tratamiento debido a eventos hemorrágicos ocurrió en 6 (1.8%) pacientes en el grupo de XARELTO y 3 (1.9%) pacientes en el grupo comparador.
La Tabla 14 muestra el número de pacientes que experimentaron eventos hemorrágicos en el estudio EINSTEIN Junior. En pacientes femeninas que habían experimentado la menarquia, de 12 a <18 años de edad, la menorragia ocurrió en 23 (27%) pacientes femeninas en el grupo de XARELTO y 5 (10%) pacientes femeninas en el grupo comparador.
Tabla 14: Eventos hemorrágicos en el estudio EINSTEIN Junior – Conjunto de análisis de seguridad – Período de tratamiento principal
Estos eventos ocurrieron después de la aleatorización hasta 3 meses de tratamiento (1 mes para pacientes <2 años con TEV relacionada con catéter venoso central (TEV-CVC). Los pacientes pueden tener más de un evento.
Definida como hemorragia clínicamente evidente asociada con una disminución de la hemoglobina de ≥2 g/dL, una transfusión de ≥2 unidades de glóbulos rojos empaquetados o sangre entera, hemorragia en un sitio crítico o con un desenlace fatal.
Definida como hemorragia clínicamente evidente, que no cumplió con los criterios para hemorragia mayor, pero se asoció con intervención médica, contacto no programado con un médico, interrupción temporal del tratamiento, molestias para el paciente o deterioro de las actividades de la vida diaria.
Una reacción adversa clínicamente relevante en pacientes tratados con XARELTO fueron los vómitos (10.6% en el grupo XARELTO vs 8% en el grupo comparador).
Tromboprofilaxis en pacientes pediátricos con cardiopatía congénita (CHD) después del procedimiento de Fontan
Los datos a continuación se basan en la Parte B del estudio UNIVERSE, que fue diseñado para evaluar la seguridad y eficacia de XARELTO para la tromboprofilaxis en 98 niños con CHD después del procedimiento de Fontan que tomaron al menos una dosis del fármaco del estudio. Los pacientes en la Parte B fueron aleatorizados 2:1 para recibir dosis de XARELTO ajustadas al peso corporal o aspirina (aproximadamente 5 mg/kg).
La interrupción debido a eventos hemorrágicos ocurrió en 1 (1.6%) paciente en el grupo XARELTO y en ningún paciente en el grupo de aspirina.
La Tabla 16 muestra el número de pacientes que experimentaron eventos hemorrágicos en el estudio UNIVERSE.
Tabla 16: Eventos hemorrágicos en el estudio UNIVERSE – Conjunto de análisis de seguridad – En tratamiento más 2 días
Definido como sangrado clínicamente evidente asociado con una disminución de hemoglobina de ≥2 g/dL, una transfusión del equivalente de ≥2 unidades de glóbulos rojos empaquetados o sangre entera, sangrado en un sitio crítico o con un desenlace fatal.
Definido como sangrado clínicamente evidente, que no cumplía con los criterios de sangrado mayor, pero que se asoció con intervención médica, contacto no programado con un médico, interrupción temporal del tratamiento, molestias para el paciente o deterioro de las actividades de la vida diaria.
Las siguientes reacciones adversas se han identificado durante el uso posterior a la aprobación de XARELTO. Debido a que estas reacciones se reportan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático: agranulocitosis, trombocitopenia
Trastornos del sistema inmunitario: hipersensibilidad, reacción anafiláctica, choque anafiláctico, angioedema
Trastornos del sistema nervioso: hemiparesia
Trastornos renales: Nefropatía relacionada con anticoagulantes
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Neumonía eosinofílica
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Síndrome de Stevens-Johnson, reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)
7 INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
7.1 Propiedades Generales de Inhibición e Inducción
Rivaroxaban es un sustrato de CYP3A4/5, CYP2J2 y los transportadores P-gp y ATP-binding cassette G2 (ABCG2). Los inhibidores combinados de P-gp y CYP3A fuertes aumentan la exposición a rivaroxaban y pueden aumentar el riesgo de sangrado. Los inductores combinados de P-gp y CYP3A fuertes disminuyen la exposición a rivaroxaban y pueden aumentar el riesgo de eventos tromboembólicos.
7.2 Fármacos que Inhiben las Enzimas del Citocromo P450 3A y los Sistemas de Transporte de Fármacos
Interacción con Inhibidores Combinados de P-gp y CYP3A Fuertes
Evite la administración concomitante de XARELTO con inhibidores combinados conocidos de P-gp y CYP3A fuertes (por ejemplo, ketoconazol y ritonavir)
Aunque la claritromicina es un inhibidor combinado de P-gp y CYP3A fuerte, los datos farmacocinéticos sugieren que no son necesarias precauciones con la administración concomitante con XARELTO ya que es poco probable que el cambio en la exposición afecte el riesgo de sangrado
Interacción con Inhibidores Combinados de P-gp y CYP3A Moderados en Pacientes con Deterioro Renal
XARELTO no debe utilizarse en pacientes con CrCl de 15 a <80 mL/min que reciben inhibidores combinados concomitantes de P-gp y CYP3A moderados (por ejemplo, eritromicina) a menos que el beneficio potencial justifique el riesgo potencial
7.3 Fármacos que Inducen las Enzimas del Citocromo P450 3A y los Sistemas de Transporte de Fármacos
Evite el uso concomitante de XARELTO con fármacos que son inductores combinados de P-gp y CYP3A fuertes (por ejemplo, carbamazepina, fenitoína, rifampicina, hierba de San Juan)
Evite el uso concurrente de XARELTO con otros anticoagulantes debido al aumento del riesgo de sangrado a menos que el beneficio supere el riesgo. Evalúe de inmediato cualquier signo o síntoma de pérdida de sangre si los pacientes son tratados concomitantemente con aspirina, otros inhibidores de la agregación plaquetaria o AINE
Los datos limitados disponibles sobre XARELTO en mujeres embarazadas son insuficientes para informar un riesgo asociado a los medicamentos de resultados adversos en el desarrollo. Use XARELTO con precaución en pacientes embarazadas debido al potencial de hemorragia relacionada con el embarazo y/o parto de emergencia. El efecto anticoagulante de XARELTO no se puede controlar de manera confiable con las pruebas de laboratorio estándar. Considere los beneficios y riesgos de XARELTO para la madre y los posibles riesgos para el feto al prescribir XARELTO a una mujer embarazada
Los resultados adversos en el embarazo ocurren independientemente de la salud de la madre o el uso de medicamentos. El riesgo de fondo estimado de defectos de nacimiento mayores y aborto espontáneo para las poblaciones indicadas es desconocido. En la población general de EE. UU., el riesgo de fondo estimado de defectos de nacimiento mayores y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2 al 4% y del 15 al 20%, respectivamente.
Consideraciones Clínicas
Riesgo Materno y/o Embrionario/Fetal Asociado a la Enfermedad
El embarazo es un factor de riesgo para la tromboembolia venosa y ese riesgo aumenta en mujeres con trombofilias heredadas o adquiridas. Las mujeres embarazadas con enfermedad tromboembólica tienen un mayor riesgo de complicaciones maternas, incluida la preeclampsia. La enfermedad tromboembólica materna aumenta el riesgo de restricción del crecimiento intrauterino, desprendimiento de placenta y pérdida temprana y tardía del embarazo.
Reacciones Adversas Fetales/Neonatales
Con base en la actividad farmacológica de los inhibidores del Factor Xa y el potencial de cruzar la placenta, puede ocurrir sangrado en cualquier sitio en el feto y/o el recién nacido.
Trabajo de parto o parto
Todos los pacientes que reciben anticoagulantes, incluidas las mujeres embarazadas, tienen riesgo de sangrado y este riesgo puede aumentar durante el trabajo de parto o el parto
El riesgo de sangrado debe equilibrarse con el riesgo de eventos trombóticos al considerar el uso de XARELTO en este entorno.
Datos
Datos Humanos
No existen estudios adecuados o bien controlados de XARELTO en mujeres embarazadas, y la dosificación para mujeres embarazadas no se ha establecido. La experiencia post-comercialización es actualmente insuficiente para determinar un riesgo asociado a rivaroxabán para defectos de nacimiento mayores o aborto espontáneo. En un
in vitro modelo de perfusión placentaria, rivaroxabán no unido se transfirió rápidamente a través de la placenta humana.
Datos de animales
Rivaroxabán cruza la placenta en animales. Rivaroxabán aumentó la toxicidad fetal (aumento de las resorciones, disminución del número de fetos vivos y disminución del peso corporal fetal) cuando las conejas embarazadas recibieron dosis orales de ≥10 mg/kg de rivaroxabán durante el período de organogénesis. Esta dosis corresponde a aproximadamente 4 veces la exposición humana a fármacos no unidos, según las comparaciones de AUC a la dosis humana máxima recomendada de 20 mg/día. Los pesos corporales fetales disminuyeron cuando las ratas embarazadas recibieron dosis orales de 120 mg/kg durante el período de organogénesis. Esta dosis corresponde a aproximadamente 14 veces la exposición humana a fármacos no unidos. En ratas, se produjo sangrado materno periparto y muerte materna y fetal a la dosis de rivaroxabán de 40 mg/kg (aproximadamente 6 veces la exposición humana máxima del fármaco no unido a la dosis humana de 20 mg/día).
8.2 Lactancia
Resumen de Riesgos
Rivaroxabán se ha detectado en la leche materna. No hay datos suficientes para determinar los efectos de rivaroxabán en el niño amamantado o en la producción de leche. Rivaroxabán y/o sus metabolitos estuvieron presentes en la leche de las ratas. Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica de la madre de XARELTO y cualquier posible efecto adverso en el lactante amamantado de XARELTO o de la condición materna subyacente
Después de una sola administración oral de 3 mg/kg de [
14C]-rivaroxabán radiactivo a ratas lactantes entre el día 8 y el 10 posparto, la concentración de radiactividad total se determinó en muestras de leche recolectadas hasta 32 horas después de la dosis. La cantidad estimada de radiactividad excretada con la leche dentro de las 32 horas posteriores a la administración fue del 2,1% de la dosis materna.
8.3 Mujeres y Hombres en Potencial Reproductivo
Las mujeres en potencial reproductivo que requieren anticoagulación deben discutir la planificación del embarazo con su médico.
El riesgo de sangrado uterino clínicamente significativo, que potencialmente requiere intervenciones quirúrgicas ginecológicas, identificado con anticoagulantes orales, incluido XARELTO, debe evaluarse en mujeres en edad fértil y en aquellas con sangrado uterino anormal.
8.4 Uso pediátrico
La seguridad y eficacia de XARELTO se han establecido en pacientes pediátricos desde el nacimiento hasta menos de 18 años para el tratamiento de la TVP y la reducción del riesgo de TVP recurrente. El uso de XARELTO está respaldado en estos grupos de edad por evidencia de estudios adecuados y bien controlados de XARELTO en adultos con datos farmacocinéticos, de seguridad y eficacia adicionales de un estudio multicéntrico, prospectivo, abierto, controlado con activo y aleatorizado en 500 pacientes pediátricos desde el nacimiento hasta menos de 18 años de edad. XARELTO no se estudió y, por lo tanto, la dosificación no se puede determinar o recomendar de manera confiable en niños menores de 6 meses que tenían menos de 37 semanas de gestación al nacer; tenían menos de 10 días de alimentación oral o tenían un peso corporal inferior a 2,6 kg
La seguridad y eficacia de XARELTO se han establecido para su uso en pacientes pediátricos de 2 años de edad o mayores con cardiopatía congénita que se han sometido al procedimiento de Fontan. El uso de XARELTO está respaldado en estos grupos de edad por evidencia de estudios adecuados y bien controlados de XARELTO en adultos con datos adicionales de un estudio multicéntrico, prospectivo, abierto, controlado con activo en 112 pacientes pediátricos para evaluar las propiedades farmacocinéticas de dosis única y múltiples de XARELTO y la seguridad y eficacia de XARELTO cuando se utiliza para la tromboprofilaxis durante 12 meses en niños con fisiología de ventrículo único que se habían sometido al procedimiento de Fontan
Los estudios clínicos que evaluaron la seguridad, eficacia, datos farmacocinéticos y farmacodinámicos respaldan el uso de tabletas de XARELTO de 10 mg, 15 mg y 20 mg en pacientes pediátricos. Para las tabletas de XARELTO de 2,5 mg, no hay datos de seguridad, eficacia, farmacocinéticos y farmacodinámicos que respalden el uso en pacientes pediátricos. Por lo tanto, las tabletas de XARELTO de 2,5 mg no se recomiendan para su uso en pacientes pediátricos.
Aunque no todas las reacciones adversas identificadas en la población adulta se han observado en ensayos clínicos en pacientes niños y adolescentes, las mismas advertencias y precauciones para adultos deben considerarse para niños y adolescentes.
8.5 Uso geriátrico
Del número total de pacientes adultos en ensayos clínicos para las indicaciones aprobadas de XARELTO (N = 64.943 pacientes), el 64 por ciento tenía 65 años o más, y el 27 por ciento tenía 75 años o más. En los ensayos clínicos, la eficacia de XARELTO en los ancianos (65 años o más) fue similar a la observada en pacientes menores de 65 años. Tanto las tasas de eventos trombóticos como de sangrado fueron más altas en estos pacientes mayores
En estudios farmacocinéticos, en comparación con sujetos adultos sanos con aclaramiento de creatinina normal, la exposición a rivaroxabán aumentó aproximadamente del 44 al 64% en sujetos adultos con insuficiencia renal. También se observaron aumentos en los efectos farmacodinámicos
Pacientes con enfermedad renal crónica que no están en diálisis
En el ensayo ROCKET AF, los pacientes con CrCl de 30 a 50 mL/min recibieron XARELTO 15 mg una vez al día, lo que resultó en concentraciones séricas de rivaroxabán y resultados clínicos similares a los de los pacientes con mejor función renal que recibieron XARELTO 20 mg una vez al día. Los pacientes con CrCl <30 mL/min no se estudiaron, pero se espera que la administración de XARELTO 15 mg una vez al día resulte en concentraciones séricas de rivaroxabán similares a las de los pacientes con insuficiencia renal moderada
Pacientes con enfermedad renal en etapa terminal en diálisis
Los estudios de eficacia y seguridad clínica con XARELTO no incluyeron pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) en diálisis. En pacientes con ESRD mantenidos en hemodiálisis intermitente, la administración de XARELTO 15 mg una vez al día dará como resultado concentraciones de rivaroxabán y actividad farmacodinámica similares a las observadas en el estudio ROCKET AF
. No se sabe si estas concentraciones conducirán a una reducción similar del accidente cerebrovascular y un riesgo de sangrado en pacientes con ESRD en diálisis como se vio en ROCKET AF.
Tratamiento de la TVP y/o EP y reducción del riesgo de recurrencia de la TVP y/o EP
En los ensayos EINSTEIN, los pacientes con valores de CrCl <30 mL/min en la selección fueron excluidos de los estudios, pero se espera que la administración de XARELTO dé como resultado concentraciones séricas de rivaroxabán similares a las de los pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl 30 a <50 mL/min)
Observe de cerca y evalúe rápidamente cualquier signo o síntoma de pérdida de sangre en pacientes con CrCl 15 a <30 mL/min. Evite el uso de XARELTO en pacientes con CrCl <15 mL/min.
Profilaxis de la TVP después de la cirugía de reemplazo de cadera o rodilla
El análisis combinado de los estudios de eficacia clínica RECORD 1–3 no mostró un aumento en el riesgo de sangrado para los pacientes con CrCl 30 a 50 mL/min e informó un posible aumento en la tromboembolia venosa total en esta población. En los ensayos RECORD 1–3, los pacientes con valores de CrCl <30 mL/min en la selección fueron excluidos de los estudios, pero se espera que la administración de XARELTO 10 mg una vez al día dé como resultado concentraciones séricas de rivaroxabán similares a las de los pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl 30 a <50 mL/min)
Observe de cerca y evalúe rápidamente cualquier signo o síntoma de pérdida de sangre en pacientes con CrCl 15 a <30 mL/min. Evite el uso de XARELTO en pacientes con CrCl <15 mL/min.
Profilaxis de la tromboembolia venosa en pacientes médicos agudamente enfermos con riesgo de complicaciones tromboembólicas que no tienen un alto riesgo de sangrado
Los pacientes con valores de CrCl <30 mL/min en la selección fueron excluidos del estudio MAGELLAN. En pacientes con CrCl <30 mL/min, se espera que una dosis de XARELTO 10 mg una vez al día dé como resultado concentraciones séricas de rivaroxabán similares a las de los pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl 30 a <50 mL/min)
. Observe de cerca y evalúe rápidamente cualquier signo o síntoma de pérdida de sangre en pacientes con CrCl 15 a <30 mL/min. Evite el uso de XARELTO en pacientes con CrCl <15 mL/min.
Reducción del riesgo de eventos cardiovasculares mayores en pacientes con CAD y reducción del riesgo de eventos vasculares trombóticos mayores en pacientes con PAD, incluidos los pacientes después de la revascularización reciente de las extremidades inferiores debido a PAD sintomática
Pacientes con enfermedad renal crónica que no están en diálisis
Los pacientes con un CrCl <15 mL/min en la selección fueron excluidos de COMPASS y VOYAGER, y hay datos limitados disponibles para los pacientes con un CrCl de 15 a 30 mL/min. En pacientes con CrCl <30 mL/min, se espera que una dosis de 2,5 mg de XARELTO dos veces al día proporcione una exposición similar a la de los pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl 30 a <50 mL/min)
, cuyos resultados de eficacia y seguridad fueron similares a los de los pacientes con función renal preservada.
Pacientes con enfermedad renal en etapa terminal en diálisis
No hay datos de resultados clínicos disponibles para el uso de XARELTO con aspirina en pacientes con ESRD en diálisis, ya que estos pacientes no fueron incluidos en COMPASS o VOYAGER. En pacientes con ESRD mantenidos en hemodiálisis intermitente, la administración de XARELTO 2,5 mg dos veces al día dará como resultado concentraciones de rivaroxabán y actividad farmacodinámica similares a las observadas en pacientes con insuficiencia renal moderada en el estudio COMPASS
. No se sabe si estas concentraciones conducirán a una reducción similar del riesgo cardiovascular y un riesgo de sangrado en pacientes con ESRD en diálisis como se vio en COMPASS.
Uso pediátrico
No se requiere ajuste de dosis en pacientes de 1 año de edad o mayores con insuficiencia renal leve (eGFR 50 a ≤ 80 mL/min/1,73 m
2). Hay datos clínicos limitados en pacientes pediátricos de 1 año o mayores con insuficiencia renal moderada o grave (eGFR <50 mL/min/1,73 m
2); por lo tanto, evite el uso de XARELTO en estos pacientes.
No hay datos clínicos en pacientes pediátricos menores de 1 año con resultados de creatinina sérica por encima del percentil 97,5
th; por lo tanto, evite el uso de XARELTO en estos pacientes
En un estudio farmacocinético, en comparación con sujetos adultos sanos con función hepática normal, se observaron aumentos del AUC del 127% en sujetos adultos con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B).
No se ha evaluado la seguridad o la farmacocinética de XARELTO en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C)
Evite el uso de XARELTO en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) y grave (Child-Pugh C) o con cualquier enfermedad hepática asociada con coagulopatía.
No hay datos clínicos disponibles en pacientes pediátricos con insuficiencia hepática.
10 SOBREDOSIS
La sobredosis de XARELTO puede provocar hemorragia. Suspenda XARELTO e inicie la terapia adecuada si se producen complicaciones hemorrágicas asociadas a la sobredosis. La exposición sistémica a rivaroxabán no aumenta más con dosis únicas >50 mg debido a la absorción limitada. Se puede considerar el uso de carbón activado para reducir la absorción en caso de sobredosis de XARELTO. Debido a la alta unión a proteínas plasmáticas, rivaroxabán no es dializable
. Se puede lograr una reversión parcial de los parámetros de anticoagulación de laboratorio con el uso de productos plasmáticos. Existe un agente para revertir la actividad antifactor Xa de rivaroxabán.
11 DESCRIPCIÓN
Rivaroxaban, un inhibidor del factor Xa (FXa), es el ingrediente activo en XARELTO
® Tabletas y XARELTO
® para suspensión oral con el nombre químico 5-Cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofeno carboxamida. La fórmula molecular de rivaroxaban es C
19H
18ClN
3O
5S y el peso molecular es 435.89. La fórmula estructural es:
Rivaroxaban es un enantiómero puro (
S). Es un polvo blanco a amarillento, inodoro y no higroscópico. Rivaroxaban es solo ligeramente soluble en solventes orgánicos (por ejemplo, acetona, polietilenglicol 400) y es prácticamente insoluble en agua y medios acuosos.
Cada tableta de XARELTO contiene 2.5 mg, 10 mg, 15 mg o 20 mg de rivaroxaban. Los ingredientes inactivos de XARELTO son: croscarmelosa sódica, hipromelosa, lactosa monohidratada, estearato de magnesio, celulosa microcristalina y lauril sulfato de sodio. Además, la mezcla de recubrimiento de película patentada utilizada para XARELTO 2.5 mg es Opadry
® Amarillo claro, que contiene óxido de hierro amarillo, hipromelosa, polietilenglicol 3350 y dióxido de titanio, y para las tabletas de XARELTO 10 mg es Opadry
® Rosa y para las tabletas de XARELTO 15 mg es Opadry
® Rojo, ambos que contienen óxido de hierro rojo, hipromelosa, polietilenglicol 3350 y dióxido de titanio, y para las tabletas de XARELTO 20 mg es Opadry
® II Rojo oscuro, que contiene óxido de hierro rojo, polietilenglicol 3350, alcohol polivinílico (parcialmente hidrolizado), talco y dióxido de titanio.
XARELTO para suspensión oral se suministra como gránulos en botellas que contienen 155 mg de rivaroxaban (1 mg de rivaroxaban por mL después de la reconstitución). Los ingredientes inactivos son: ácido cítrico anhidro, hipromelosa, manitol, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica, benzoato de sodio, sucralosa, sabor dulce y cremoso y goma xantana.
12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA
12.1 Mecanismo de acción
XARELTO es un inhibidor selectivo de FXa. No requiere un cofactor (como la antitrombina III) para su actividad. Rivaroxaban inhibe la actividad de FXa libre y la protrombinasa. Rivaroxaban no tiene ningún efecto directo sobre la agregación plaquetaria, pero inhibe indirectamente la agregación plaquetaria inducida por la trombina. Al inhibir FXa, rivaroxaban disminuye la generación de trombina.
12.2 Farmacodinamia
Rivaroxaban produce una inhibición dosis-dependiente de la actividad de FXa. Las pruebas de coagulación, como el tiempo de protrombina (TP), el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) y HepTest
®, también se prolongan de forma dosis-dependiente. En niños tratados con rivaroxaban, la correlación entre la anti-factor Xa y las concentraciones plasmáticas es lineal con una pendiente cercana a 1.
No se recomienda la monitorización del efecto anticoagulante de rivaroxaban mediante la actividad anti-FXa o una prueba de coagulación.
Poblaciones específicas
Insuficiencia renal
La relación entre la exposición sistémica y la actividad farmacodinámica de rivaroxaban se modificó en sujetos adultos con insuficiencia renal en relación con los sujetos de control sanos
Tabla 18: Porcentaje de aumento en las medidas de farmacocinética y farmacodinamia de rivaroxaban en sujetos adultos con insuficiencia renal en relación con los sujetos sanos de los estudios de farmacología clínica
TP = Tiempo de protrombina; FXa = Factor de coagulación Xa; AUC = Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo; AUEC = Área bajo la curva de efecto-tiempo
La actividad anti-Factor Xa fue similar en sujetos adultos con función hepática normal y en insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh). No se comprende claramente el impacto de la insuficiencia hepática más allá de este grado en la cascada de coagulación y su relación con la eficacia y la seguridad.
12.3 Farmacocinética
Absorción
La biodisponibilidad absoluta de rivaroxabán es dependiente de la dosis. Para la dosis de 2,5 mg y 10 mg, se estima que es del 80% al 100% y no se ve afectada por los alimentos. XARELTO 2,5 mg y 10 mg comprimidos se pueden tomar con o sin alimentos. XARELTO 20 mg administrado en ayunas tiene una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 66%. La coadministración de XARELTO con alimentos aumenta la biodisponibilidad de la dosis de 20 mg (AUC media y C
max aumentando un 39% y un 76% respectivamente con alimentos). XARELTO 15 mg y 20 mg comprimidos deben tomarse con alimentos
max) de rivaroxabán aparecen de 2 a 4 horas después de la ingestión del comprimido. La farmacocinética de rivaroxabán no se vio afectada por los fármacos que alteran el pH gástrico. La coadministración de XARELTO (30 mg dosis única) con el antagonista del receptor H
2 ranitidina (150 mg dos veces al día), el antiácido hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio (10 mL) o XARELTO (20 mg dosis única) con el IBP omeprazol (40 mg una vez al día) no mostró un efecto en la biodisponibilidad y la exposición de rivaroxabán (ver
La absorción de rivaroxabán depende del lugar de liberación del fármaco en el tracto gastrointestinal. Se ha informado una disminución del 29% y del 56% en el AUC y la C
max en comparación con el comprimido cuando el granulado de rivaroxabán se libera en el intestino delgado proximal. La exposición se reduce aún más cuando el fármaco se libera en el intestino delgado distal o en el colon ascendente. Evite la administración de rivaroxabán distal al estómago, lo que puede provocar una absorción reducida y una exposición al fármaco relacionada.
En un estudio con 44 sujetos sanos, tanto el AUC medio como los valores de C
max para 20 mg de rivaroxabán administrados por vía oral como comprimido triturado mezclado en puré de manzana fueron comparables a los obtenidos después de la administración del comprimido entero. Sin embargo, para el comprimido triturado suspendido en agua y administrado a través de una sonda nasogástrica seguido de una comida líquida, solo el AUC medio fue comparable al obtenido después de la administración del comprimido entero, y la C
max fue un 18% más baja.
Distribución
La unión a proteínas de rivaroxabán en plasma humano es de aproximadamente el 92% al 95%, siendo la albúmina el principal componente de unión. El volumen de distribución en estado estacionario en sujetos sanos es de aproximadamente 50 L.
Metabolismo
Aproximadamente el 51% de una dosis de [
14C]-rivaroxabán administrada por vía oral se recuperó como metabolitos inactivos en la orina (30%) y las heces (21%). La degradación oxidativa catalizada por CYP3A4/5 y CYP2J2 y la hidrólisis son los principales sitios de biotransformación. El rivaroxabán sin cambios fue la fracción predominante en plasma sin metabolitos circulantes principales o activos.
Excreción
En un estudio de Fase 1, tras la administración de [
14C]-rivaroxabán, aproximadamente un tercio (36%) se recuperó como fármaco sin cambios en la orina y un 7% se recuperó como fármaco sin cambios en las heces. El fármaco sin cambios se excreta en la orina, principalmente a través de la secreción tubular activa y en menor medida a través de la filtración glomerular (relación aproximada de 5:1). Rivaroxabán es un sustrato de las proteínas transportadoras de eflujo P-gp y ABCG2 (también abreviado como BCRP). La afinidad de rivaroxabán por las proteínas transportadoras de influjo es desconocida.
Rivaroxabán es un fármaco de bajo aclaramiento, con un aclaramiento sistémico de aproximadamente 10 L/h en voluntarios sanos tras la administración intravenosa. La semivida de eliminación terminal de rivaroxabán es de 5 a 9 horas en sujetos sanos de 20 a 45 años.
Poblaciones específicas
Los efectos del grado de insuficiencia renal, la edad, el peso corporal y el grado de insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de rivaroxabán se resumen en la Figura 2.
Figura 2: Efecto de las poblaciones adultas específicas sobre la farmacocinética de rivaroxabán
El sexo no influyó en la farmacocinética o la farmacodinamia de XARELTO.
Raza
Se encontró que los sujetos japoneses sanos tenían un 20% a 40% de exposiciones más altas en promedio en comparación con otras etnias, incluidos los chinos. Sin embargo, estas diferencias en la exposición se reducen cuando los valores se corrigen por el peso corporal.
Ancianos
La semivida de eliminación terminal es de 11 a 13 horas en los sujetos ancianos de 60 a 76 años
La velocidad y la extensión de la absorción fueron similares entre la tableta y la suspensión. Después de la administración repetida de rivaroxabán para el tratamiento de la TVP, la C
max de rivaroxabán en plasma se observó en tiempos medios de 1,5 a 2,2 horas en sujetos que iban desde el nacimiento hasta menos de 18 años de edad.
En niños de 6 meses a 9 años de edad,
in vitro la unión a proteínas plasmáticas de rivaroxabán es aproximadamente del 90%.
La vida media de rivaroxabán en plasma de pacientes pediátricos tratados para la TVP disminuyó con la disminución de la edad. Los valores medios de la vida media fueron de 4,2 horas en adolescentes, 3 horas en niños de 2 a 12 años de edad, 1,9 horas en niños de 0,5 a <2 años de edad y 1,6 horas en niños <0,5 años de edad.
Un análisis exploratorio en pacientes pediátricos tratados para la TVP no reveló diferencias relevantes en la exposición a rivaroxabán en función del sexo o la raza.
Hemodiálisis en sujetos con ERC: La exposición sistémica a rivaroxabán administrado como una dosis única de 15 mg en sujetos con ERC dosificados 3 horas después de la finalización de una sesión de hemodiálisis de 4 horas (post-diálisis) es un 56% más alta en comparación con los sujetos con función renal normal (ver
Tabla 18). La exposición sistémica a rivaroxabán administrado 2 horas antes de una sesión de hemodiálisis de 4 horas con un caudal de dializado de 600 mL/min y un caudal sanguíneo en el rango de 320 a 400 mL/min es un 47% más alta en comparación con aquellos con función renal normal. El grado de aumento es similar al aumento en pacientes con CrCl de 15 a 50 mL/min que toman XARELTO 15 mg. La hemodiálisis no tuvo un impacto significativo en la exposición a rivaroxabán. La unión a proteínas fue similar (86% a 89%) en los controles sanos y los sujetos con ERC en este estudio.
Pacientes pediátricos: Hay datos clínicos limitados disponibles en niños de 1 año o más con insuficiencia renal moderada o grave (eGFR <50 mL/min/1,73 m
2) o en niños menores de 1 año con resultados de creatinina sérica por encima del percentil 97,5
La seguridad y la farmacocinética de XARELTO (10 mg) en dosis única se evaluaron en un estudio en sujetos sanos [CrCl ≥80 mL/min (n=8)] y en sujetos con diferentes grados de insuficiencia renal (ver
Figura 2). En comparación con los sujetos sanos con aclaramiento de creatinina normal, la exposición a rivaroxabán aumentó en los sujetos con insuficiencia renal. También se observaron aumentos en los efectos farmacodinámicos
La seguridad y la farmacocinética de XARELTO (10 mg) en dosis única se evaluaron en un estudio en sujetos adultos sanos (n=16) y sujetos adultos con diferentes grados de insuficiencia hepática (ver
Figura 2). No se estudiaron pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C). En comparación con los sujetos sanos con función hepática normal, se observaron aumentos significativos en la exposición a rivaroxabán en los sujetos con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) (ver
Figura 2). También se observaron aumentos en los efectos farmacodinámicos
No hay datos clínicos disponibles en pacientes pediátricos con insuficiencia hepática.
Interacciones medicamentosas
In vitro los estudios indican que rivaroxabán no inhibe las principales enzimas del citocromo P450 CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2J2 y 3A ni induce CYP1A2, 2B6, 2C19 o 3A.
In vitro los datos también indican un bajo potencial inhibitorio de rivaroxabán para los transportadores P-gp y ABCG2.
Los efectos de los fármacos coadministrados sobre la farmacocinética de la exposición a rivaroxabán se resumen en la Figura 3
Figura 3: Efecto de los fármacos coadministrados sobre la farmacocinética de rivaroxabán en adultos
Anticoagulantes
En un estudio de interacción medicamentosa, dosis únicas de enoxaparina (40 mg subcutánea) y XARELTO (10 mg) administradas de forma concomitante dieron como resultado un efecto aditivo sobre la actividad antifactor Xa. En otro estudio, dosis únicas de warfarina (15 mg) y XARELTO (5 mg) dieron como resultado un efecto aditivo sobre la inhibición del factor Xa y el TP. Ni la enoxaparina ni la warfarina afectaron la farmacocinética de rivaroxabán (ver
En ROCKET AF, el uso concomitante de aspirina (casi exclusivamente a una dosis de 100 mg o menos) durante la fase de doble ciego se identificó como un factor de riesgo independiente para el sangrado mayor. Se sabe que los AINE aumentan el sangrado, y el riesgo de sangrado puede aumentar cuando los AINE se utilizan de forma concomitante con XARELTO. Ni el naproxeno ni la aspirina afectaron la farmacocinética de rivaroxabán (ver
En dos estudios de interacción medicamentosa donde clopidogrel (dosis de carga de 300 mg seguida de una dosis de mantenimiento diaria de 75 mg) y XARELTO (dosis única de 15 mg) se administraron conjuntamente en sujetos sanos, se observó un aumento en el tiempo de sangrado a 45 minutos en aproximadamente el 45% y el 30% de los sujetos en estos estudios, respectivamente. El cambio en el tiempo de sangrado fue aproximadamente el doble del aumento máximo observado con cualquiera de los medicamentos por separado. No hubo cambios en la farmacocinética de ninguno de los medicamentos.
Interacciones fármaco-enfermedad con fármacos que inhiben las enzimas del citocromo P450 3A y los sistemas de transporte de fármacos
En un ensayo farmacocinético, XARELTO se administró como una dosis única en sujetos con insuficiencia renal leve (CrCl = 50 a 79 mL/min) o moderada (CrCl = 30 a 49 mL/min) que recibían dosis múltiples de eritromicina (un inhibidor combinado de P-gp y CYP3A moderado). En comparación con XARELTO administrado solo en sujetos con función renal normal (CrCl >80 mL/min), los sujetos con insuficiencia renal leve y moderada que recibían eritromicina de forma concomitante informaron un aumento del 76% y el 99% en el AUC
inf y un aumento del 56% y el 64% en la C
max, respectivamente. También se observaron tendencias similares en los efectos farmacodinámicos.
12.6 Prolongación del QT/QTc
En un estudio exhaustivo de QT en hombres y mujeres sanos de 50 años o más, no se observaron efectos de prolongación del QTc para XARELTO (15 mg y 45 mg, dosis única).
13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA
13.1 Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad
Rivaroxaban no fue carcinogénico cuando se administró por sonda gástrica a ratones o ratas durante un máximo de 2 años. Las exposiciones sistémicas (AUC) de rivaroxaban no unido en ratones machos y hembras a la dosis más alta probada (60 mg/kg/día) fueron 1 y 2 veces, respectivamente, la exposición humana de fármaco no unido a la dosis humana de 20 mg/día. Las exposiciones sistémicas de fármaco no unido en ratas machos y hembras a la dosis más alta probada (60 mg/kg/día) fueron 2 y 4 veces, respectivamente, la exposición humana.
Rivaroxaban no fue mutagénico en bacterias (prueba de Ames) ni clastogénico en células pulmonares de hámster chino V79
in vitro o en la prueba de micronúcleos de ratón
in vivo.
No se observó deterioro de la fertilidad en ratas machos o hembras cuando se les administró hasta 200 mg/kg/día de rivaroxaban por vía oral. Esta dosis dio como resultado niveles de exposición, basados en el AUC no unido, al menos 13 veces la exposición en humanos que recibieron 20 mg de rivaroxaban al día.
14 ESTUDIOS CLÍNICOS
14.1 Prevención de accidentes cerebrovasculares en fibrilación auricular no valvular
La evidencia de la eficacia y seguridad de XARELTO se derivó de
Rivaroxaban
Once-daily oral direct factor Xa inhibition
Compared with vitamin
K antagonist for the prevention of stroke and
Embolism
Trial in
Atrial
Fibrillation (ROCKET AF) [NCT00403767], un estudio multinacional, doble ciego que compara XARELTO (a una dosis de 20 mg una vez al día con la comida de la noche en pacientes con CrCl >50 mL/min y 15 mg una vez al día con la comida de la noche en pacientes con CrCl 30 a 50 mL/min) con warfarina (titulada a INR 2.0 a 3.0) para reducir el riesgo de accidente cerebrovascular y embolia sistémica no central (SNC) en pacientes con fibrilación auricular (FA) no valvular. Los pacientes debían tener uno o más de los siguientes factores de riesgo adicionales para accidente cerebrovascular:
un accidente cerebrovascular previo (isquémico o de tipo desconocido), ataque isquémico transitorio (AIT) o embolia sistémica no SNC, o
2 o más de los siguientes factores de riesgo:
edad ≥75 años,
hipertensión,
insuficiencia cardíaca o fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤35%, o
diabetes mellitus
ROCKET AF fue un estudio de no inferioridad diseñado para demostrar que XARELTO conservó más del 50% del efecto de la warfarina sobre el accidente cerebrovascular y la embolia sistémica no SNC, según lo establecido por estudios previos controlados con placebo de warfarina en fibrilación auricular.
Se aleatorizaron un total de 14264 pacientes y se les siguió con el tratamiento del estudio durante una mediana de 590 días. La edad media fue de 71 años y la puntuación CHADS
2 media fue de 3.5. La población fue 60% masculina, 83% caucásica, 13% asiática y 1.3% negra. Hubo antecedentes de accidente cerebrovascular, AIT o embolia sistémica no SNC en el 55% de los pacientes, y el 38% de los pacientes no había tomado un antagonista de la vitamina K (AVK) en las 6 semanas previas al momento de la selección. Las enfermedades concomitantes de los pacientes en este estudio incluyeron hipertensión 91%, diabetes 40%, insuficiencia cardíaca congestiva 63% e infarto de miocardio previo 17%. En la línea de base, el 37% de los pacientes estaban tomando aspirina (casi exclusivamente a una dosis de 100 mg o menos) y pocos pacientes estaban tomando clopidogrel. Los pacientes se inscribieron en Europa del Este (39%); América del Norte (19%); Asia, Australia y Nueva Zelanda (15%); Europa Occidental (15%); y América Latina (13%). Los pacientes aleatorizados a warfarina tuvieron un porcentaje medio de tiempo en el rango objetivo de INR de 2.0 a 3.0 del 55%, menor durante los primeros meses del estudio.
En ROCKET AF, se demostró que XARELTO no era inferior a la warfarina para el criterio de valoración compuesto primario de tiempo hasta la primera aparición de accidente cerebrovascular (de cualquier tipo) o embolia sistémica no SNC [HR (IC del 95%): 0.88 (0.74, 1.03)], pero no se demostró superioridad a la warfarina. No hay suficiente experiencia para determinar cómo se comparan XARELTO y la warfarina cuando la terapia con warfarina está bien controlada.
La tabla 19 muestra los resultados generales para el criterio de valoración compuesto primario y sus componentes.
Tabla 19: Resultados del criterio de valoración compuesto primario en el estudio ROCKET AF (población por intención de tratar)
El criterio de valoración principal fue el tiempo hasta la primera aparición de accidente cerebrovascular (de cualquier tipo) o embolia sistémica no SNC. Los datos se muestran para todos los pacientes aleatorizados que se siguieron hasta la notificación del sitio de que el estudio finalizaría.
Definido como accidentes cerebrovasculares hemorrágicos primarios confirmados por adjudicación en todos los pacientes aleatorizados que se siguieron hasta la notificación del sitio
La figura 4 es una gráfica del tiempo desde la aleatorización hasta la aparición del primer evento del criterio de valoración principal en los dos brazos de tratamiento.
Figura 4: Tiempo hasta la primera aparición de accidente cerebrovascular (de cualquier tipo) o embolia sistémica no-SNC por grupo de tratamiento (población por intención de tratar)
La figura 5 muestra el riesgo de accidente cerebrovascular o embolia sistémica no-SNC en los principales subgrupos.
Nota: La figura anterior presenta efectos en varios subgrupos, todos los cuales son características de referencia y todos los cuales fueron preespecificados (el estado diabético no fue preespecificado en el subgrupo, pero fue un criterio para la puntuación CHADS2). Los límites de confianza del 95% que se muestran no tienen en cuenta cuántas comparaciones se realizaron, ni reflejan el efecto de un factor particular después del ajuste para todos los demás factores. La aparente homogeneidad o heterogeneidad entre los grupos no debe sobreinterpretarse.
La eficacia de XARELTO fue generalmente consistente en los principales subgrupos.
El protocolo para ROCKET AF no estipuló anticoagulación después de la interrupción del fármaco del estudio, pero los pacientes con warfarina que completaron el estudio generalmente se mantuvieron con warfarina. Los pacientes con XARELTO generalmente cambiaron a warfarina sin un período de coadministración de warfarina y XARELTO, por lo que no estaban adecuadamente anticoagulados después de suspender XARELTO hasta alcanzar un INR terapéutico. Durante los 28 días posteriores al final del estudio, hubo 22 accidentes cerebrovasculares en los 4637 pacientes que tomaron XARELTO frente a 6 en los 4691 pacientes que tomaron warfarina.
Pocos pacientes en ROCKET AF se sometieron a cardioversión eléctrica para la fibrilación auricular. Se desconoce la utilidad de XARELTO para prevenir el accidente cerebrovascular post-cardioversión y la embolia sistémica.
14.2 Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y/o la embolia pulmonar (EP)
Estudios EINSTEIN de trombosis venosa profunda y EINSTEIN de embolia pulmonar
XARELTO para el tratamiento de la TVP y/o la EP se estudió en EINSTEIN DVT [NCT00440193] y EINSTEIN PE [NCT00439777], estudios multinacionales, abiertos, de no inferioridad que compararon XARELTO (a una dosis inicial de 15 mg dos veces al día con alimentos durante las primeras tres semanas, seguido de XARELTO 20 mg una vez al día con alimentos) con enoxaparina 1 mg/kg dos veces al día durante al menos cinco días con VKA y luego continuado con VKA solo después de alcanzar el INR objetivo (2.0–3.0). Los pacientes que requirieron trombectomía, inserción de un filtro de cava o uso de un agente fibrinolítico y los pacientes con aclaramiento de creatinina <30 mL/min, enfermedad hepática significativa o sangrado activo fueron excluidos de los estudios. La duración del tratamiento prevista fue de 3, 6 o 12 meses según la evaluación del investigador antes de la aleatorización.
Se aleatorizaron un total de 8281 (3449 en EINSTEIN DVT y 4832 en EINSTEIN PE) pacientes y se les siguió con el tratamiento del estudio durante una media de 208 días en el grupo de XARELTO y 204 días en el grupo de enoxaparina/VKA. La edad media fue de aproximadamente 57 años. La población era 55% masculina, 70% caucásica, 9% asiática y alrededor del 3% negra. Alrededor del 73% y el 92% de los pacientes tratados con XARELTO en los estudios EINSTEIN DVT y EINSTEIN PE, respectivamente, recibieron tratamiento anticoagulante parenteral inicial durante una duración media de 2 días. Los pacientes tratados con enoxaparina/VKA en los estudios EINSTEIN DVT y EINSTEIN PE recibieron tratamiento anticoagulante parenteral inicial durante una duración media de 8 días. La aspirina se tomó como medicamento antitrombótico concomitante en tratamiento por aproximadamente el 12% de los pacientes en ambos grupos de tratamiento. Los pacientes aleatorizados a VKA tuvieron un porcentaje medio no ajustado de tiempo en el rango objetivo de INR de 2.0 a 3.0 del 58% en el estudio EINSTEIN DVT y del 60% en el estudio EINSTEIN PE, con los valores más bajos que ocurren durante el primer mes del estudio.
En los estudios EINSTEIN DVT y EINSTEIN PE, el 49% de los pacientes tenían una TVP/EP idiopática en el momento basal. Otros factores de riesgo incluyeron un episodio previo de TVP/EP (19%), cirugía o trauma reciente (18%), inmovilización (16%), uso de medicamentos que contienen estrógenos (8%), condiciones trombofílicas conocidas (6%) o cáncer activo (5%).
En los estudios EINSTEIN DVT y EINSTEIN PE, se demostró que XARELTO no era inferior a la enoxaparina/VKA para el criterio de valoración compuesto primario de tiempo hasta la primera aparición de TVP recurrente o EP no fatal o fatal [EINSTEIN DVT HR (IC del 95%): 0.68 (0.44, 1.04); EINSTEIN PE HR (IC del 95%): 1.12 (0.75, 1.68)]. En cada estudio, la conclusión de no inferioridad se basó en que el límite superior del intervalo de confianza del 95% para la razón de riesgos fuera inferior a 2.0.
La tabla 20 muestra los resultados generales para el criterio de valoración compuesto primario y sus componentes para los estudios EINSTEIN DVT y EINSTEIN PE.
Tabla 20: Resultados del criterio de valoración compuesto primario
* en los estudios EINSTEIN DVT y EINSTEIN PE – Población por intención de tratar
Para el análisis de eficacia primario, se consideraron todos los eventos confirmados desde la aleatorización hasta el final de la duración del tratamiento prevista (3, 6 o 12 meses), independientemente de la duración real del tratamiento. Si el mismo paciente tuvo varios eventos, el paciente puede haber sido contado para varios componentes.
Programa de tratamiento en los estudios EINSTEIN DVT y EINSTEIN PE: XARELTO 15 mg dos veces al día durante 3 semanas seguido de 20 mg una vez al día; enoxaparina/VKA [enoxaparina: 1 mg/kg dos veces al día, VKA: dosis tituladas individualmente para alcanzar un INR objetivo de 2.5 (rango: 2.0–3.0)]
Estudio EINSTEIN DVT
N=1731
n (%)
N=1718
n (%)
Criterio de valoración compuesto primario
36 (2.1)
51 (3.0)
0.68 (0.44, 1.04)
Muerte (EP)
1 (<0.1)
0
Muerte (EP no puede excluirse)
3 (0.2)
6 (0.3)
EP sintomática y TVP
1 (<0.1)
0
EP recurrente sintomática solo
20 (1.2)
18 (1.0)
TVP recurrente sintomática solo
14 (0.8)
28 (1.6)
Estudio EINSTEIN PE
N=2419
n (%)
N=2413
n (%)
Criterio de valoración compuesto primario
50 (2.1)
44 (1.8)
1.12 (0.75, 1.68)
Muerte (EP)
3 (0.1)
1 (<0.1)
Muerte (EP no puede excluirse)
8 (0.3)
6 (0.2)
EP sintomática y TVP
0
2 (<0.1)
EP recurrente sintomática solo
23 (1.0)
20 (0.8)
TVP recurrente sintomática solo
18 (0.7)
17 (0.7)
Las Figuras 6 y 7 son gráficos del tiempo desde la aleatorización hasta la ocurrencia del primer evento del punto final de eficacia primaria en los dos grupos de tratamiento en los estudios EINSTEIN DVT y EINSTEIN PE, respectivamente.
Figura 6: Tiempo hasta la Primera Ocurrencia de la Composición de DVT Recurrente o PE No Fatal o Fatal por Grupo de Tratamiento (Población con Intención de Tratar) – Estudio EINSTEIN DVT
Figura 7: Tiempo hasta la Primera Ocurrencia de la Composición de DVT Recurrente o PE No Fatal o Fatal por Grupo de Tratamiento (Población con Intención de Tratar) – Estudio EINSTEIN PE
14.3 Reducción del Riesgo de Recurrencia de DVT y/o PE
Estudio EINSTEIN CHOICE
XARELTO para la reducción del riesgo de recurrencia de DVT y de PE fue evaluado en el estudio EINSTEIN CHOICE [NCT02064439], un estudio multinacional, doble ciego, de superioridad que comparó XARELTO (10 o 20 mg una vez al día con alimentos) con 100 mg de ácido acetilsalicílico (aspirina) una vez al día en pacientes que habían completado de 6 a 12 meses de tratamiento anticoagulante para DVT y/o PE después del evento agudo. La duración del tratamiento prevista en el estudio era de hasta 12 meses. Se excluyeron los pacientes con indicación de anticoagulación en dosis terapéutica continua.
Debido a que la evaluación de beneficio-riesgo favoreció la dosis de 10 mg frente a la aspirina en comparación con la dosis de 20 mg frente a la aspirina, solo se discuten a continuación los datos relativos a la dosis de 10 mg.
Un total de 2275 pacientes fueron aleatorizados y seguidos en el tratamiento del estudio durante un promedio de 290 días para los grupos de tratamiento con XARELTO y aspirina. La edad media era de aproximadamente 59 años. La población era 56% hombres, 70% caucásicos, 14% asiáticos y 3% negros. En el estudio EINSTEIN CHOICE, el 51% de los pacientes tenía solo DVT, el 33% tenía solo PE y el 16% tenía PE y DVT combinados. Otros factores de riesgo incluyeron VTE idiopático (43%), episodio previo de DVT/PE (17%), cirugía o trauma reciente (12%), inmovilización prolongada (10%), uso de fármacos que contienen estrógenos (5%), condiciones trombofílicas conocidas (6%), mutación del gen Factor V Leiden (4%) o cáncer activo (3%).
En el estudio EINSTEIN CHOICE, se demostró que XARELTO 10 mg era superior a la aspirina 100 mg para el punto final compuesto primario de tiempo hasta la primera ocurrencia de DVT recurrente o PE no fatal o fatal.
La Tabla 21 muestra los resultados generales para el punto final compuesto primario y sus componentes.
Tabla 21: Resultados del Punto Final Compuesto Primario y sus Componentes
* en el Estudio EINSTEIN CHOICE – Conjunto de Análisis Completo
Para el análisis de eficacia primaria, todos los eventos confirmados se consideraron desde la aleatorización hasta el final de la duración del tratamiento prevista (12 meses) independientemente de la duración real del tratamiento. El componente individual del punto final primario representa la primera ocurrencia del evento.
Punto Final Compuesto Primario
13 (1.2)
50 (4.4)
0.26
(0.14, 0.47)
p < 0.0001
Symptomatic recurrente DVT
8 (0.7)
29 (2.6)
Symptomatic recurrente PE
5 (0.4)
19 (1.7)
Muerte (PE)
0
1 (< 0.1)
Muerte (No se puede excluir PE)
0
1 (< 0.1)
La Figura 8 es una gráfica del tiempo desde la aleatorización hasta la ocurrencia del primer evento del punto final de eficacia primario en los dos grupos de tratamiento.
Figura 8: Tiempo hasta la Primera Ocurrencia de la Composición de TVP Recurrente o EP No Fatal o Fatal por Grupo de Tratamiento (Conjunto de Análisis Completo) – Estudio EINSTEIN CHOICE
14.4 Profilaxis de la Trombosis Venosa Profunda tras la Cirugía de Reemplazo de Cadera o Rodilla
XARELTO se estudió en 9011 pacientes (4487 tratados con XARELTO, 4524 tratados con enoxaparina) en el estudio de Regulación de la Coagulación en Cirugía Ortopédica para Prevenir la TVP y la EP, Estudio Controlado, Doble Ciego, Aleatorizado de BAY 59-7939 en la Prevención Extendida de la TVE en Pacientes sometidos a Reemplazo Total Electivo de Cadera o Rodilla (RECORD 1, 2 y 3) [NCT00329628, NCT00332020, NCT00361894].
Los dos estudios clínicos aleatorizados, doble ciego (RECORD 1 y 2) en pacientes sometidos a cirugía de reemplazo total de cadera electiva compararon XARELTO 10 mg una vez al día iniciando al menos 6 a 8 horas (aproximadamente el 90% de los pacientes dosificados de 6 a 10 horas) después del cierre de la herida versus enoxaparina 40 mg una vez al día iniciada 12 horas preoperatoriamente. En RECORD 1 y 2, un total de 6727 pacientes fueron aleatorizados y 6579 recibieron el fármaco del estudio. La edad media [± desviación estándar (SD)] fue de 63 ± 12.2 (rango 18 a 93) años, con el 49% de los pacientes ≥65 años y el 55% de los pacientes eran mujeres. Más del 82% de los pacientes eran blancos, el 7% eran asiáticos y menos del 2% eran negros. Los estudios excluyeron a pacientes sometidos a reemplazo bilateral total de cadera en etapas, pacientes con insuficiencia renal grave definida como un aclaramiento estimado de creatinina <30 mL/min o pacientes con enfermedad hepática significativa (hepatitis o cirrosis). En RECORD 1, la duración media de exposición (± SD) a XARELTO activo y enoxaparina fue de 33.3 ± 7.0 y 33.6 ± 8.3 días, respectivamente. En RECORD 2, la duración media de exposición a XARELTO activo y enoxaparina fue de 33.5 ± 6.9 y 12.4 ± 2.9 días, respectivamente. Después del Día 13, el placebo oral se continuó en el grupo de enoxaparina durante el resto de la duración del estudio doble ciego. Los datos de eficacia de RECORD 1 y 2 se proporcionan en la Tabla 22.
Tabla 22: Resumen de los Resultados del Análisis de Eficacia Clave para Pacientes sometidos a Cirugía de Reemplazo Total de Cadera – Población de Intención de Tratar Modificada
Un estudio clínico aleatorizado, doble ciego (RECORD 3) en pacientes sometidos a cirugía electiva de reemplazo total de rodilla comparó XARELTO 10 mg una vez al día, iniciado al menos 6 a 8 horas (aproximadamente el 90% de los pacientes recibieron la dosis de 6 a 10 horas) después del cierre de la herida frente a enoxaparina. En RECORD 3, el régimen de enoxaparina fue 40 mg una vez al día iniciado 12 horas antes de la cirugía. La edad media (± DE) de los pacientes en el estudio fue de 68 ± 9.0 (rango 28 a 91) años, con el 66% de los pacientes ≥ 65 años. El 68% (68%) de los pacientes eran mujeres. El 81% (81%) de los pacientes eran blancos, menos del 7% eran asiáticos y menos del 2% eran negros. El estudio excluyó a pacientes con insuficiencia renal grave definida como un aclaramiento de creatinina estimado <30 mL/min o pacientes con enfermedad hepática significativa (hepatitis o cirrosis). La duración media de exposición (± DE) a XARELTO activo y enoxaparina fue de 11.9 ± 2.3 y 12.5 ± 3.0 días, respectivamente. Los datos de eficacia se proporcionan en la Tabla 23.
Tabla 23: Resumen de los Resultados de Análisis de Eficacia Clave para Pacientes sometidos a Cirugía de Reemplazo Total de Rodilla – Población de Intención de Tratar Modificada
14.5 Profilaxis de la Tromboembolia Venosa en Pacientes Médicos Agudamente Enfermos con Riesgo de Complicaciones Tromboembólicas que no Tienen un Riesgo Alto de Sangrado
La eficacia y seguridad de XARELTO para la profilaxis de la tromboembolia venosa en pacientes médicos agudamente enfermos con riesgo de complicaciones tromboembólicas que no tienen un riesgo alto de sangrado se evaluó en el estudio MAGELLAN (
Multicéntrico, r
Andomizado, paralelo
Grupo
Eficacia y seguridad estudio para la prevención de la tromboembolia venosa en pacientes médicos hospitalizados i
LL comparando rivaroxab
aN con enoxaparina [NCT00571649]). MAGELLAN fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos de eficacia y seguridad que comparó XARELTO con enoxaparina, en la prevención de la TVE en pacientes médicos hospitalizados agudamente enfermos durante el período de hospitalización y posterior al alta hospitalaria. Los pacientes elegibles incluyeron adultos que tenían al menos 40 años de edad, hospitalizados por una enfermedad médica aguda, con riesgo de TVE debido a inmovilidad moderada o grave, y que tenían factores de riesgo adicionales para la TVE. Se requirió que la población con riesgo de TVE tuviera uno o más de los siguientes factores de riesgo de TVE, es decir, inmovilización prolongada, edad ≥ 75 años, antecedentes de cáncer, antecedentes de TVE, antecedentes de insuficiencia cardíaca, trombofilia, enfermedad infecciosa aguda que contribuya a la hospitalización y IMC ≥ 35 kg/m
2). Las causas de hospitalización incluyeron insuficiencia cardíaca, cáncer activo, accidente cerebrovascular isquémico agudo, enfermedad infecciosa e inflamatoria aguda e insuficiencia respiratoria aguda. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir XARELTO 10 mg una vez al día durante 35 ± 4 días comenzando en el hospital y continuando después del alta hospitalaria (n = 4050) o enoxaparina 40 mg una vez al día durante 10 ± 4 días comenzando en el hospital seguido de placebo después del alta (n = 4051).
El principal resultado de eficacia en el ensayo MAGELLAN fue un punto final compuesto que incluyó trombosis venosa profunda (TVP) proximal asintomática en la extremidad inferior, TVP proximal o distal sintomática en la extremidad inferior, embolia pulmonar (EP) sintomática no fatal y muerte relacionada con la tromboembolia venosa (TVE).
Un total de 6024 pacientes fueron evaluables para el análisis del principal resultado de eficacia (2967 con XARELTO 10 mg una vez al día y 3057 con enoxaparina/placebo). La edad media fue de 68,9 años, con un 37,1% de la población de sujetos ≥ 75 años. Los factores de riesgo de TVE incluyeron inmovilización grave al inicio del estudio (99,9%), dímero D > 2 × ULN (43,7%), antecedentes de insuficiencia cardíaca (35,6%), IMC ≥ 35 kg/m
2 (15,2%), insuficiencia venosa crónica (14,9%), enfermedad infecciosa aguda (13,9%), varices graves (12,5%), antecedentes de cáncer (16,2%), antecedentes de TVE (4,5%), terapia de reemplazo hormonal (1,1%) y trombofilia (0,3%), cirugía mayor reciente (0,8%) y trauma grave reciente (0,2%). La población fue 54,7% masculina, 68,2% blanca, 20,4% asiática, 1,9% negra y 5,3% otras. Los diagnósticos de admisión para la hospitalización fueron enfermedades infecciosas agudas (43,8%) seguidas de insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV de la NYHA (33,2%), insuficiencia respiratoria aguda (26,4%), accidente cerebrovascular isquémico agudo (18,5%) y enfermedades inflamatorias agudas (3,4%).
La Tabla 24 muestra los resultados generales del análisis prespecificado, de intención de tratar modificada (mITT) para los resultados de eficacia y sus componentes. Este análisis excluye aproximadamente el 25% de los pacientes principalmente debido a que no se realizó una evaluación ultrasonográfica (13,5%), una evaluación inadecuada en el día 35 (8,1%) o la falta de ingesta de la medicación del estudio (1,3%).
Tabla 24: Resultados de Eficacia en el Día 35 (Intención de Tratar Modificada) y en el Día 10 (según el Protocolo) en el Estudio MAGELLAN
mITT: intención de tratar modificada; PP: según el protocolo; TVP: Trombosis venosa profunda; EP: embolia pulmonar; TVE: tromboembolia venosa; IC: Intervalo de confianza; RR: Riesgo relativo
Eventos del Día 1 al Día 35, conjunto de análisis mITT
XARELTO
10 mg
N=2967
n (%)
Enoxaparina 40 mg/placebo
N=3057
n (%)
RR
(95% IC)
Punto Final Compuesto Primario en el Día 35
131 (4,4%)
175 (5,7%)
0,77
(0,62, 0,96)
EP sintomática no fatal
10 (0,3)
14 (0,5)
TVP sintomática en la extremidad inferior
13 (0,4)
15 (0,5)
TVP proximal asintomática en la extremidad inferior
103 (3,5)
133 (4,4)
Muerte relacionada con la TVE
19 (0,6)
30 (1,0)
Eventos del día 1 al día 10, conjunto de análisis PP
XARELTO
10 mg
N=2938
n (%)
Enoxaparina
40 mg
N=2993
n (%)
RR
(IC del 95%)
Criterio de valoración compuesto primario al día 10
78 (2.7)
82 (2.7)
0.97
(0.71, 1.31)
Tromboembolia pulmonar (TEP) sintomática no mortal
6 (0.2)
2 (<0.1)
Trombosis venosa profunda (TVP) sintomática en la extremidad inferior
7 (0.2)
6 (0.2)
TVP proximal asintomática en la extremidad inferior
71 (2.4)
71 (2.4)
Muerte relacionada con TVE
3 (0.1)
6 (0.2)
Conjunto de análisis mITT más mortalidad por cualquier causa
N=3096
n (%)
N=3169
n (%)
RR
(IC del 95%)
Otro criterio de valoración compuesto al día 35
266 (8.6)
293 (9.2)
0.93
(0.80, 1.09)
Tromboembolia pulmonar (TEP) sintomática no mortal
10 (0.3)
14 (0.4)
Trombosis venosa profunda (TVP) sintomática en la extremidad inferior
13 (0.4)
15 (0.5)
TVP proximal asintomática en la extremidad inferior
103 (3.3)
133 (4.2)
Mortalidad por cualquier causa
159 (5.1)
153 (4.8)
Los pacientes con bronquiectasias/cavitación pulmonar, cáncer activo, terapia antiplaquetaria dual o úlcera gastroduodenal activa o cualquier sangrado en los tres meses anteriores (19.4%) tuvieron un exceso de sangrado con XARELTO en comparación con enoxaparina/placebo. Por lo tanto, los pacientes que cumplían estos criterios fueron excluidos de los siguientes análisis que se presentan a continuación.
La Tabla 25 proporciona los resultados de eficacia para el subgrupo de pacientes que no tienen un alto riesgo de sangrado.
Tabla 25: Resultados de eficacia en el día 35 (análisis de intención de tratar modificado) y en el día 10 (según protocolo) en pacientes que no tienen un alto riesgo de sangrado en el estudio MAGELLAN
Se excluyeron los pacientes con alto riesgo de sangrado (es decir, bronquiectasias/cavitación pulmonar, cáncer activo, terapia antiplaquetaria dual o úlcera gastroduodenal activa o cualquier sangrado en los tres meses anteriores).
Eventos del día 1 al día 35, conjunto de análisis mITT
XARELTO
10 mg
N=2419
n (%)
Enoxaparina 40 mg/placebo
N=2506
n (%)
RR
(95% IC)
Criterio de valoración compuesto primario en el día 35
94 (3.9)
143 (5.7)
0.68
(0.53, 0.88)
EP no fatal sintomática
7 (0.3)
10 (0.4)
DVT sintomática en la extremidad inferior
9 (0.4)
10 (0.4)
DVT proximal asintomática en la extremidad inferior
73 (3.0)
110 (4.4)
Muerte relacionada con TVT
15 (0.6)
26 (1.0)
Eventos del día 1 al día 10, conjunto de análisis PP
XARELTO
10 mg
N=2385
n (%)
Enoxaparina
40 mg
N=2433
n (%)
RR
(95% IC)
Criterio de valoración compuesto primario en el día 10
58 (2.4)
72 (3.0)
0.82
(0.58, 1.15)
EP no fatal sintomática
5 (0.2)
2 (<0.1)
DVT sintomática en la extremidad inferior
6 (0.3)
4 (0.2)
DVT proximal asintomática en la extremidad inferior
52 (2.2)
62 (2.5)
Muerte relacionada con TVT
2 (<0.1)
6 (0.2)
Conjunto de análisis mITT más mortalidad por todas las causas
N=2504
n (%)
N=2583
n (%)
RR
(95% IC)
Otro criterio de valoración compuesto en el día 35
184 (7.3)
225 (8.7)
0.84
(0.70, 1.02)
EP no fatal sintomática
7 (0.3)
10 (0.4)
DVT sintomática en la extremidad inferior
9 (0.4)
10 (0.4)
Trombosis venosa profunda (TVP) proximal asintomática en la extremidad inferior
73 (2.9)
110 (4.3)
Mortalidad por todas las causas
107 (4.3)
112 (4.3)
14.6 Reducción del riesgo de eventos cardiovasculares mayores en pacientes con enfermedad coronaria
La evidencia de la eficacia y seguridad de XARELTO para la reducción del riesgo de accidente cerebrovascular, infarto de miocardio o muerte cardiovascular en pacientes con enfermedad coronaria (EC) o enfermedad arterial periférica (EAP) se derivó del estudio COMPASS (Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulation Strategies) [NCT10776424], doble ciego, controlado con placebo. Un total de 27.395 pacientes fueron aleatorizados de forma equitativa a rivaroxabán 2,5 mg por vía oral dos veces al día más aspirina 100 mg una vez al día, rivaroxabán 5 mg por vía oral dos veces al día solo o aspirina 100 mg una vez al día solo. Debido a que la dosis de 5 mg sola no fue superior a la aspirina sola, solo se discuten a continuación los datos relativos a la dosis de 2,5 mg más aspirina.
Los pacientes con EC o EAP establecidas eran elegibles. Los pacientes con EC menores de 65 años también debían tener documentación de aterosclerosis que afectara al menos dos lechos vasculares o tener al menos dos factores de riesgo cardiovascular adicionales (tabaquismo actual, diabetes mellitus, tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] <60 ml por minuto, insuficiencia cardíaca o accidente cerebrovascular isquémico no lacunar ≥1 mes antes). Los pacientes con EAP eran sintomáticos con índice tobillo-brazo <0,90 o tenían estenosis asintomática de la arteria carótida ≥50%, un procedimiento previo de revascularización carotídea o enfermedad isquémica establecida de una o ambas extremidades inferiores. Los pacientes fueron excluidos por el uso de terapia antiplaquetaria dual, otra terapia antiplaquetaria no aspirina o anticoagulantes orales, accidente cerebrovascular isquémico no lacunar dentro de 1 mes, accidente cerebrovascular hemorrágico o lacunar en cualquier momento o TFGe <15 ml/min.
La edad media fue de 68 años y el 21% de la población del estudio tenía ≥75 años. De los pacientes incluidos, el 91% tenía EC (y se denominará población COMPASS EC), el 27% tenía EAP (y se denominará población COMPASS EAP) y el 18% tenía EC y EAP. De los pacientes con EC, el 69% tenía IM previo, el 60% tenía angioplastia transluminal coronaria percutánea (PTCA)/aterectomía/intervención coronaria percutánea (ICP) previa y el 26% tenía antecedentes de cirugía de bypass de la arteria coronaria (CABG) antes del estudio. De los pacientes con EAP, el 49% tenía claudicación intermitente, el 27% tenía cirugía de bypass de la arteria periférica o angioplastia transluminal percutánea periférica, el 26% tenía estenosis asintomática de la arteria carótida > 50% y el 4% tenía amputación de extremidades o pies por enfermedad vascular arterial.
La duración media del seguimiento fue de 23 meses. En relación con el placebo, XARELTO redujo la tasa del resultado compuesto primario de accidente cerebrovascular, infarto de miocardio o muerte cardiovascular: HR 0,76 (IC del 95%: 0,66, 0,86; p=0,00004). En la población COMPASS EC, el beneficio se observó temprano con un efecto de tratamiento constante durante todo el período de tratamiento (véase
Se realizó un análisis beneficio-riesgo de los datos de COMPASS comparando el número de eventos CV (muertes CV, infartos de miocardio y accidentes cerebrovasculares no hemorrágicos) prevenidos con el número de eventos hemorrágicos mortales o potencialmente mortales (hemorragias mortales + hemorragias sintomáticas no mortales en un órgano crítico) en el grupo XARELTO frente al grupo placebo. En comparación con el placebo, durante 10.000 años-paciente de tratamiento, se esperaría que XARELTO provocara 70 eventos CV menos y 12 hemorragias potencialmente mortales adicionales, lo que indica un equilibrio favorable de beneficios y riesgos.
Los resultados en la población COMPASS EC fueron consistentes en los principales subgrupos (véase
Esquema de tratamiento: XARELTO 2,5 mg dos veces al día frente a placebo. Todos los pacientes recibieron aspirina 100 mg una vez al día como terapia de fondo.
La isquemia aguda de extremidades se define como isquemia que amenaza la extremidad que conduce a una intervención vascular aguda (es decir, farmacológica, cirugía arterial periférica/reconstrucción, angioplastia/stent periférica o amputación).
Todos los pacientes recibieron aspirina 100 mg una vez al día como terapia de fondo.
Figura 10: Tiempo hasta la primera aparición del resultado de eficacia primaria (ictus, infarto de miocardio, muerte cardiovascular) en la población COMPASS CAD
14.7 Reducción del riesgo de eventos vasculares trombóticos mayores en pacientes con PAD, incluidos los pacientes después de la revascularización de las extremidades inferiores debido a PAD sintomática
La eficacia y seguridad de XARELTO 2.5 mg por vía oral dos veces al día frente a placebo sobre un fondo de aspirina 100 mg una vez al día en pacientes con PAD se evaluaron en el estudio COMPASS (n=4996) y se denominarán población COMPASS PAD
La eficacia y seguridad de XARELTO también se evaluaron para la reducción del riesgo del criterio de valoración compuesto de infarto de miocardio, ictus isquémico, muerte cardiovascular, isquemia aguda de las extremidades (ALI) y amputación mayor de etiología vascular en pacientes que se sometieron a un procedimiento de revascularización infrainguinal de las extremidades inferiores debido a enfermedad arterial periférica (PAD) sintomática en el estudio doble ciego, controlado con placebo
Vascular
Outcomes stud
Y of
ASA alon
G with rivaroxaban in
Endovascular or surgical limb
Revascularization for peripheral artery disease (PAD) trial (VOYAGER) [NCT02504216]. Un total de 6.564 pacientes fueron asignados aleatoriamente de forma equitativa a XARELTO 2.5 mg por vía oral dos veces al día frente a placebo sobre una terapia de fondo de aspirina 100 mg una vez al día.
Los pacientes elegibles incluyeron adultos de al menos 50 años de edad con PAD ateroesclerótica de las extremidades inferiores sintomática de moderada a grave que se habían sometido a un procedimiento quirúrgico periférico y/o un procedimiento endovascular con o sin clopidogrel (se permitió un máximo de 6 meses; la duración media de la terapia fue de 31 días). Los pacientes tenían antecedentes de revascularización de las extremidades con índice tobillo-braquial ≤0,85 o no tenían antecedentes de revascularización de las extremidades con índice tobillo-braquial ≤0,80. Los pacientes que necesitaban antiagregantes plaquetarios duales durante más de 6 meses, o cualquier antiagregante plaquetario adicional distinto de la aspirina y el clopidogrel, o anticoagulantes orales, así como los pacientes con antecedentes de hemorragia intracraneal, ictus o ataque isquémico transitorio (AIT), o los pacientes con eGFR <15 mL/min fueron excluidos.
La edad media fue de 67 años y el 20% de la población de sujetos tenía ≥75 años. De los pacientes incluidos, el 35% se sometió a revascularización quirúrgica, el 47% a revascularización endovascular con clopidogrel y el 18% a revascularización endovascular sin clopidogrel. La duración media del seguimiento fue de 30,8 meses.
XARELTO 2.5 mg dos veces al día fue superior al placebo en la reducción de la tasa del criterio de valoración compuesto primario de infarto de miocardio, ictus isquémico, muerte cardiovascular, isquemia aguda de las extremidades (ALI) y amputación mayor de etiología vascular. El criterio de valoración de eficacia primaria y sus componentes se proporcionan en la Tabla 27. La gráfica de Kaplan-Meier para el criterio de valoración de eficacia primaria se puede ver en la Figura 11. Los criterios de valoración de eficacia secundarios se probaron para la superioridad en un orden jerárquico preespecificado y los cinco primeros de siete criterios de valoración se redujeron significativamente en el brazo de tratamiento con rivaroxabán (ver
Tabla 27). En comparación con el placebo durante 10.000 años-paciente de tratamiento, se esperaría que XARELTO diera como resultado 181 eventos menos del criterio de valoración primario y 29 eventos más de hemorragia mayor TIMI, lo que indica un equilibrio favorable de beneficios y riesgos.
Todos los pacientes recibieron aspirina 100 mg una vez al día como terapia de fondo.
Figura 11: Tiempo hasta la primera aparición del resultado de eficacia primaria (infarto de miocardio, ictus isquémico, muerte cardiovascular, isquemia aguda de las extremidades, amputación mayor debido a orígenes vasculares) en VOYAGER
La Figura 12 muestra el riesgo del criterio de valoración de eficacia primaria en los principales subgrupos. Los análisis de subgrupos deben interpretarse con precaución, ya que las diferencias pueden reflejar el juego del azar entre un gran número de análisis. El criterio de valoración de eficacia primario generalmente muestra resultados homogéneos en los subgrupos.
La tabla 27 proporciona las tasas de eventos de eficacia para los puntos finales preespecificados en VOYAGER y puntos finales similares en la población COMPASS PAD.
Tabla 27: Resultados de eficacia en VOYAGER (población de intención de tratar) y COMPASS PAD
Los puntos finales de eficacia en COMPASS PAD se analizaron de acuerdo con los puntos finales preespecificados en VOYAGER cuando correspondía.
ALI=isquemia aguda de extremidades, CHD=enfermedad coronaria; CI=intervalo de confianza, CV=cardiovascular; MI=infarto de miocardio, VTE=tromboembolismo venoso.
El evento vascular trombótico mayor es la composición de MI, accidente cerebrovascular isquémico, muerte CV, ALI y amputación mayor de etiología vascular.
El accidente cerebrovascular isquémico para VOYAGER incluyó accidente cerebrovascular de etiología incierta/desconocida, mientras que COMPASS solo incluyó accidente cerebrovascular isquémico.
14.8 Tratamiento de la Tromboembolia Venosa y Reducción del Riesgo de Tromboembolia Venosa Recurrente en Pacientes Pediátricos
XARELTO para el tratamiento de la tromboembolia venosa (TEV) y la reducción del riesgo de TEV recurrente se evaluó en el estudio de Fase 3 EINSTEIN Junior [NCT02234843], un estudio multicéntrico, abierto, controlado con activo, aleatorizado en 500 pacientes pediátricos desde el nacimiento hasta menos de 18 años con TEV confirmada. Hubo 276 niños de 12 a <18 años, 101 niños de 6 a <12 años, 69 niños de 2 a <6 años y 54 niños de <2 años. Los pacientes <6 meses de edad fueron excluidos de la inscripción si tenían <37 semanas de gestación al nacer, o tenían <10 días de alimentación oral, o tenían un peso corporal de <2.6 kg.
La TEV índice se clasificó como TEV relacionada con catéter venoso central (TEV-CVC), trombosis de la vena y el seno cerebral (TVSC) y todas las demás TEV, incluidas la TVP y la EP (TEV no CVC).
Los pacientes recibieron tratamiento inicial con dosis terapéuticas de heparina no fraccionada (HNF), heparina de bajo peso molecular (HBPM) o fondaparinux durante al menos 5 días, y fueron aleatorizados 2:1 para recibir dosis ajustadas al peso corporal de XARELTO (exposiciones para coincidir con la dosis diaria de 20 mg en adultos) o grupo comparador (HNF, HBPM, fondaparinux o AVK) durante un período de tratamiento principal del estudio de 3 meses (o 1 mes para niños <2 años con TEV-CVC). Se obtuvo una prueba de imagenología diagnóstica al inicio y al final del tratamiento principal del estudio. Cuando fue clínicamente necesario, el tratamiento se extendió hasta 12 meses en total (o hasta 3 meses en total para niños <2 años con TEV-CVC).
La Tabla 28 muestra los resultados de eficacia primarios y secundarios.
Tabla 28: Resultados de Eficacia en el Estudio EINSTEIN Junior – Conjunto Completo de Análisis
Programa de tratamiento: dosis de XARELTO ajustadas al peso corporal (exposiciones para coincidir con la dosis diaria de 20 mg en adultos); aleatorizado 2:1 (XARELTO: Comparador).
Los intervalos de confianza para la diferencia en las proporciones de incidencia se calcularon mediante el método exacto no estratificado según Agresti-Min utilizando la estadística de prueba estandarizada e invirtiendo una prueba de dos colas.
Resultado de eficacia primario:
TEV recurrente sintomática
4 (1.2)
(0.4%, 3.0%)
5 (3.0)
(1.2%, 6.6%)
-1.8%
(-6.0%, 0.6%)
0.40
(0.11, 1.41)
Resultado de eficacia secundario:
TEV recurrente sintomática o deterioro asintomático en la imagenología repetida
5 (1.5)
(0.6%, 3.4%)
6 (3.6)
(1.6%, 7.6%)
-2.1%
(-6.5%, 0.6%)
La resolución completa del trombo en imágenes repetidas sin VTE recurrente ocurrió en 128 de 335 niños (38.2%, IC del 95% 33.0%, 43.5%) en el grupo XARELTO y en 43 de 165 niños (26.1%, IC del 95% 19.8%, 33.0%) en el grupo comparador. Los eventos de VTE recurrente sintomática o hemorragia mayor ocurrieron en 4 de 335 niños (1.2%, IC del 95% 0.4%, 3.0%) en el grupo XARELTO y en 7 de 165 niños (4.2%, IC del 95% 2.0%, 8.4%) en el grupo comparador.
14.9 Tromboprofilaxis en pacientes pediátricos con cardiopatía congénita después del procedimiento de Fontan
La eficacia y seguridad de XARELTO para la tromboprofilaxis en pacientes pediátricos con cardiopatía congénita que se han sometido al procedimiento de Fontan se evaluó en el estudio de fase 3 UNIVERSE [NCT02846532]. UNIVERSE fue un estudio prospectivo, abierto, controlado activo, multicéntrico, de 2 partes, diseñado para evaluar las propiedades farmacocinéticas de dosis única y múltiples de XARELTO (Parte A), y para evaluar la seguridad y eficacia de XARELTO cuando se usa para la tromboprofilaxis durante 12 meses en comparación con la aspirina (Parte B) en niños de 2 a 8 años de edad con fisiología de ventrículo único que se habían sometido al procedimiento de Fontan. Los pacientes de la Parte B se asignaron aleatoriamente 2:1 para recibir dosis de XARELTO ajustadas al peso corporal (exposiciones para igualar las de la dosis diaria de 10 mg en adultos) o aspirina (aproximadamente 5 mg/kg). Los pacientes con eGFR <30 ml/min/1.73 m
2 fueron excluidos.
El tiempo medio entre el procedimiento de Fontan y la primera dosis de XARELTO fue de 4 (rango: 2–61) días en la Parte A y de 34 (rango: 2–124) días en la parte B. En comparación, el tiempo medio para iniciar la aspirina fue de 24 (rango 2–117) días.
La Tabla 29 muestra los resultados de eficacia primarios.
Tabla 29: Resultados de eficacia en el estudio UNIVERSE – Conjunto de análisis completo
Programa de tratamiento: dosis de XARELTO ajustadas al peso corporal (exposiciones para igualar las de la dosis diaria de 10 mg en adultos) o aspirina (aproximadamente 5 mg/kg)
Los intervalos de confianza para la diferencia en las proporciones de incidencia se calcularon mediante el método exacto no estratificado según Agresti-Min utilizando la estadística de prueba estandarizada e invirtiendo una prueba de dos colas.
Resultado de eficacia primario:
cualquier evento trombótico
1 (8.3)
(0.4%, 34.9%)
1 (1.6)
(0.1%, 7.8%)
3 (8.8)
(2.4%, 22.2%)
-7.3%
(-21.7%, 1.1%)
Ictus isquémico
0
(0.0%, 23.6%)
0
(0.0%, 5.6%)
1 (2.9)
0.2%, 15.1%)
-2.9%
(-16.2%, 2.9%)
Embolia pulmonar
0
(0.0%, 23.6%)
1 (1.6)
(0.1%, 7.8%)
0
(0.0%, 9.0%)
1.6%
(-9.9%, 8.4%)
Trombosis venosa
1 (8.3)
(0.4%, 34.9%)
0
(0.0%, 5.6%)
2 (5.9)
(1.1%, 18.8%)
-5.9%
(-20.6%, -0.1%)
16 FORMA DE SUMINISTRO/ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN
XARELTO
® (rivaroxaban) Las tabletas están disponibles en las concentraciones y paquetes que se enumeran a continuación:
Las tabletas de 2.5 mg son redondas, de color amarillo claro y recubiertas con película, con un triángulo que apunta hacia abajo sobre un “2.5” marcado en un lado y “Xa” en el otro lado. Las tabletas se suministran en los paquetes que se enumeran:
NDC 50458-577-60
Frasco que contiene 60 tabletas
NDC 50458-577-18
Frasco que contiene 180 tabletas
NDC 50458-577-10
Paquete de blíster que contiene 100 tabletas (10 tarjetas de blíster que contienen 10 tabletas cada una)
Las tabletas de 10 mg son redondas, de color rojo claro, biconvexas y recubiertas con película, marcadas con un triángulo que apunta hacia abajo sobre un “10” en un lado y “Xa” en el otro lado. Las tabletas se suministran en los paquetes que se enumeran:
NDC 50458-580-30
Frasco que contiene 30 tabletas
NDC 50458-580-90
Frasco que contiene 90 tabletas
NDC 50458-580-10
Paquete de blíster que contiene 100 tabletas (10 tarjetas de blíster que contienen 10 tabletas cada una)
Las tabletas de 15 mg son redondas, de color rojo, biconvexas y recubiertas con película, con un triángulo que apunta hacia abajo sobre un “15” marcado en un lado y “Xa” en el otro lado. Las tabletas se suministran en los paquetes que se enumeran:
NDC 50458-578-30
Frasco que contiene 30 tabletas
NDC 50458-578-90
Frasco que contiene 90 tabletas
NDC 50458-578-10
Paquete de blíster que contiene 100 tabletas (10 tarjetas de blíster que contienen 10 tabletas cada una)
Las tabletas de 20 mg son de forma triangular, de color rojo oscuro y recubiertas con película, con un triángulo que apunta hacia abajo sobre un “20” marcado en un lado y “Xa” en el otro lado. Las tabletas se suministran en los paquetes que se enumeran:
NDC 50458-579-30
Frasco que contiene 30 tabletas
NDC 50458-579-90
Frasco que contiene 90 tabletas
NDC 50458-579-89
Frasco a granel que contiene 1000 tabletas
NDC 50458-579-10
Paquete de blíster que contiene 100 tabletas (10 tarjetas de blíster que contienen 10 tabletas cada una)
Paquete de inicio para el tratamiento de la trombosis venosa profunda y el tratamiento de la embolia pulmonar:
NDC 50458-584-51
Paquete de blíster de inicio de 30 días que contiene 51 tabletas: 42 tabletas de 15 mg y 9 tabletas de 20 mg
XARELTO
® (rivaroxaban) para suspensión oral está disponible en la concentración y el paquete que se enumeran a continuación:
NDC 50458-575-01
Se suministra como gránulos de color blanco a blanquecino en un frasco de vidrio ámbar que contiene 155 mg de rivaroxaban envasado con dos jeringas de dosificación oral. Después de la reconstitución con 150 mL de agua purificada, 1 mL de la suspensión contiene 1 mg de rivaroxaban.
Deseche la suspensión reconstituida después de la fecha de “Deseche después de” escrita en el frasco.
Almacenamiento de tabletas, gránulos y suspensión reconstituida:
Almacenar a temperatura ambiente entre 20°C y 25°C (68°F y 77°F); se permiten excursiones entre 15°C y 30°C (59°F y 86°F) [ver Temperatura ambiente controlada de USP].
No congele los gránulos ni la suspensión reconstituida.
Mantener fuera del alcance de los niños.
17 INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE
Para las tabletas, aconseje al paciente y/o al cuidador que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (Guía de medicamentos).
Para la suspensión, aconseje al paciente y/o al cuidador que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (Guía de medicamentos e Instrucciones de uso).
Instrucciones para el uso del paciente
Aconseje a los pacientes que tomen XARELTO solo según las indicaciones.
Recuerde a los pacientes que no deben interrumpir XARELTO sin antes hablar con su profesional de la salud.
Adultos
Aconseje a los pacientes con fibrilación auricular que tomen XARELTO una vez al día con la cena.
Aconseje a los pacientes para el tratamiento inicial de la TVP y/o la EP que tomen XARELTO 15 mg o 20 mg tabletas con alimentos aproximadamente a la misma hora todos los días
Aconseje a los pacientes que tienen un riesgo continuo de TVP y/o EP recurrentes después de al menos 6 meses de tratamiento inicial, que tomen XARELTO 10 mg una vez al día con o sin alimentos
Aconseje a los pacientes que no pueden tragar la tableta entera que la trituren y la combinen con una pequeña cantidad de puré de manzana seguido de alimentos
Para los pacientes que requieren un tubo NG o un tubo de alimentación gástrica, instruya al paciente o al cuidador que triture la tableta XARELTO y la mezcle con una pequeña cantidad de agua antes de administrarla a través del tubo
Si se olvida una dosis, aconseje al paciente de acuerdo con las instrucciones de la Información completa de prescripción en función de su programa de dosificación
Si un niño vomita o escupe la dosis dentro de los 30 minutos posteriores a la recepción de la dosis, se debe administrar una nueva dosis. Sin embargo, si el niño vomita más de 30 minutos después de tomar la dosis, la dosis no debe volver a administrarse y la siguiente dosis debe tomarse según lo programado. Si un niño vomita o escupe la dosis repetidamente, el cuidador debe comunicarse con el médico del niño de inmediato
Para los niños que no pueden tragar tabletas enteras, se puede usar la suspensión oral XARELTO.
Si se olvida una dosis, aconseje al paciente de acuerdo con las instrucciones de la Información completa de prescripción en función de su programa de dosificación
Aconseje a los pacientes que informen a su médico sobre cualquier sangrado o moretón inusual. Informe a los pacientes que es posible que les lleve más tiempo de lo habitual detener el sangrado y que pueden tener moretones y/o sangrar más fácilmente cuando se les trata con XARELTO
Si los pacientes han recibido anestesia neuroaxial o punción lumbar, y en particular, si están tomando AINE o inhibidores plaquetarios concomitantes, aconseje a los pacientes que observen los signos y síntomas de hematoma espinal o epidural, como dolor de espalda, hormigueo, entumecimiento (especialmente en las extremidades inferiores), debilidad muscular e incontinencia fecal o urinaria. Si se presenta alguno de estos síntomas, aconseje al paciente que se comunique con su médico de inmediato
Instruya a los pacientes a informar a su profesional de la salud que están tomando XARELTO antes de programar cualquier procedimiento invasivo (incluidos los procedimientos dentales).
Medicamentos y hierbas concomitantes
Aconseje a los pacientes que informen a sus médicos y dentistas si están tomando o planean tomar algún medicamento recetado o de venta libre o hierbas, para que sus profesionales de la salud puedan evaluar posibles interacciones
Aconseje a los pacientes que informen a su médico de inmediato si quedan embarazadas o tienen la intención de quedar embarazadas durante el tratamiento con XARELTO
Aconseje a los pacientes que hablen con su médico sobre los beneficios y riesgos de XARELTO para la madre y para el niño si están amamantando o tienen la intención de amamantar durante el tratamiento anticoagulante
Esta Guía de Medicamentos ha sido aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU.
Revisado: 02/2023
¿Cuál es la información más importante que debo saber sobre XARELTO?
XARELTO puede causar efectos secundarios graves, incluyendo:
Aumento del riesgo de coágulos sanguíneos si deja de tomar XARELTO. Las personas con fibrilación auricular (un tipo de latido cardiaco irregular) que no es causada por un problema de la válvula cardíaca (no valvular) tienen un mayor riesgo de formar un coágulo sanguíneo en el corazón, que puede viajar al cerebro, causando un ictus, o a otras partes del cuerpo. XARELTO reduce su probabilidad de sufrir un ictus al ayudar a evitar que se formen coágulos. Si deja de tomar XARELTO, puede tener un mayor riesgo de formar un coágulo en la sangre.
No deje de tomar XARELTO sin hablar con el médico que se lo recete. Dejar de tomar XARELTO aumenta su riesgo de sufrir un ictus. Si tiene que dejar de tomar XARELTO, su médico puede recetarle otro medicamento anticoagulante para evitar que se forme un coágulo sanguíneo.
Aumento del riesgo de hemorragia. XARELTO puede causar hemorragias que pueden ser graves y pueden llevar a la muerte. Esto se debe a que XARELTO es un medicamento anticoagulante que reduce la coagulación sanguínea. Durante el tratamiento con XARELTO es más probable que se magulle con más facilidad y puede tardar más en detenerse el sangrado. Puede tener un mayor riesgo de hemorragia si toma XARELTO y tiene ciertos otros problemas médicos.
Puede tener un mayor riesgo de hemorragia si toma XARELTO y toma otros medicamentos que aumentan su riesgo de hemorragia, incluyendo:
aspirina o productos que contienen aspirina
uso a largo plazo (crónico) de antiinflamatorios no esteroideos (AINE)
warfarina sódica (Coumadin
®, Jantoven
®)
cualquier medicamento que contenga heparina
clopidogrel (Plavix
®)
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSNe)
otros medicamentos para prevenir o tratar coágulos sanguíneos
Informe a su médico si toma alguno de estos medicamentos. Pregunte a su médico o farmacéutico si no está seguro de si su medicamento es uno de los mencionados anteriormente.
Llame a su médico o obtenga ayuda médica de inmediato si usted o su hijo desarrollan alguno de estos signos o síntomas de hemorragia:
Hemorragia inesperada o que dura mucho tiempo, como:
epistaxis frecuentes
hemorragia inusual de las encías
menstruación más abundante de lo normal o hemorragia vaginal
Hemorragia grave o que no puede controlar
Orina roja, rosada o marrón
Heces brillantes rojas o negras (parecen alquitrán)
Tos con sangre o coágulos de sangre
Vómitos con sangre o vómitos que parecen “café molido”
Dolores de cabeza, sensación de mareo o debilidad
Dolor, hinchazón o nuevo drenaje en los sitios de las heridas
Coágulos sanguíneos espinales o epidurales (hematoma). Las personas que toman un medicamento anticoagulante como XARELTO y reciben inyecciones en la zona espinal y epidural, o tienen una punción espinal tienen un riesgo de formar un coágulo sanguíneo que puede causar una pérdida de la capacidad de movimiento (parálisis) a largo plazo o permanente. Su riesgo de desarrollar un coágulo sanguíneo espinal o epidural es mayor si:
Se coloca un tubo delgado llamado catéter epidural en la espalda para administrarle ciertos medicamentos
Toma AINE o un medicamento para evitar la coagulación sanguínea
Tiene un historial de punciones epidurales o espinales difíciles o repetidas
Tiene un historial de problemas en la columna vertebral o ha tenido cirugía en la columna vertebral
Si toma XARELTO y recibe anestesia espinal o tiene una punción espinal, su médico debe vigilarlo de cerca en busca de síntomas de coágulos sanguíneos espinales o epidurales.
Informe a su médico de inmediato si tiene:
Dolor de espalda
Hormigueo
Entumecimiento
Debilidad muscular (especialmente en las piernas y los pies)
Pérdida del control de los intestinos o la vejiga (incontinencia)
XARELTO no está indicado para personas con válvulas cardíacas artificiales.
XARELTO no está indicado para personas con síndrome antifosfolípido (APS), especialmente con pruebas triples de anticuerpos positivas.
¿Qué es XARELTO?
XARELTO es un medicamento recetado que se utiliza para:
reducir el riesgo de ictus y coágulos sanguíneos en adultos que tienen una afección médica llamada fibrilación auricular que no es causada por un problema de la válvula cardíaca. Con la fibrilación auricular, una parte del corazón no late como debería. Esto puede llevar a la formación de coágulos sanguíneos, que pueden viajar al cerebro, causando un ictus, o a otras partes del cuerpo.
tratar coágulos sanguíneos en las venas de las piernas (trombosis venosa profunda o TVP) o en los pulmones (embolia pulmonar o EP)
reducir el riesgo de que se formen coágulos sanguíneos de nuevo en adultos que siguen estando en riesgo de TVP o EP después de recibir tratamiento para coágulos sanguíneos durante al menos 6 meses.
ayudar a prevenir un coágulo sanguíneo en las piernas y los pulmones de adultos que acaban de someterse a una cirugía de reemplazo de cadera o rodilla.
ayudar a prevenir coágulos sanguíneos en ciertos adultos hospitalizados por una enfermedad aguda y después del alta que están en riesgo de tener coágulos sanguíneos debido a la pérdida o disminución de la capacidad de moverse (movilidad) y otros riesgos de tener coágulos sanguíneos y que no tienen un alto riesgo de sangrado.
XARELTO se utiliza con aspirina en dosis baja para:
reducir el riesgo de problemas cardíacos graves, infarto de miocardio y ictus en adultos con enfermedad de la arteria coronaria (una condición en la que el suministro de sangre al corazón se reduce o se bloquea).
reducir el riesgo de una disminución repentina del flujo sanguíneo a las piernas, amputación mayor, problemas cardíacos graves o ictus en adultos con enfermedad de la arteria periférica (una condición en la que el flujo sanguíneo a las piernas se reduce) e incluye a adultos que han tenido recientemente un procedimiento para mejorar el flujo sanguíneo a las piernas.
XARELTO se utiliza en niños para:
tratar coágulos sanguíneos o reducir el riesgo de que se formen coágulos sanguíneos de nuevo en niños desde el nacimiento hasta menores de 18 años, después de recibir al menos 5 días de tratamiento con medicamentos inyectables o intravenosos utilizados para tratar coágulos sanguíneos.
ayudar a prevenir coágulos sanguíneos en niños de 2 años o más con cardiopatía congénita después del procedimiento Fontan.
XARELTO no se ha estudiado y no se recomienda en niños menores de 6 meses de edad que:
tuvieron un crecimiento (gestación) de menos de 37 semanas al nacer
tuvieron menos de 10 días de alimentación oral,
o
tuvieron un peso corporal de menos de 5.7 libras (2.6 kg)
No tome XARELTO si usted o su hijo:
actualmente tienen ciertos tipos de sangrado anormal. Hable con su médico antes de tomar XARELTO si actualmente tiene un sangrado inusual.
son alérgicos a la rivaroxaban o a cualquiera de los ingredientes de XARELTO. Consulte el final de esta Guía de Medicación para obtener una lista completa de los ingredientes de XARELTO.
Antes de tomar XARELTO, informe a su médico sobre todas sus afecciones médicas, incluyendo si usted o su hijo:
tienen o han tenido problemas de sangrado
tienen problemas de hígado o riñón
tienen síndrome antifosfolípido (APS)
están embarazadas o planean quedar embarazadas. No se sabe si XARELTO dañará a su bebé no nacido.
Informe a su médico inmediatamente si queda embarazada durante el tratamiento con XARELTO. Tomar XARELTO mientras está embarazada puede aumentar el riesgo de sangrado en usted o en su bebé no nacido.
Mujeres que pueden quedar embarazadas: Hable con su médico sobre la planificación del embarazo durante el tratamiento con XARELTO. Hable con su médico sobre su riesgo de sangrado uterino severo si se trata con medicamentos anticoagulantes, incluyendo XARELTO.
Si toma XARELTO durante el embarazo
informe a su médico inmediatamente si tiene algún signo o síntoma de sangrado o pérdida de sangre. Consulte
están amamantando o planean amamantar. XARELTO puede pasar a la leche materna. Hable con su médico sobre la mejor manera de alimentar a su bebé durante el tratamiento con XARELTO.
Informe a todos sus médicos y dentistas que usted o su hijo están tomando XARELTO. Deben hablar con el médico que le recetó XARELTO antes de que usted tenga cualquier cirugía, procedimiento médico o dental.
Informe a su médico sobre todos los medicamentos que usted o su hijo toman, incluidos los medicamentos recetados y de venta libre, vitaminas y suplementos herbales.
Algunos de sus otros medicamentos pueden afectar la forma en que funciona XARELTO, causando efectos secundarios. Ciertos medicamentos pueden aumentar su riesgo de sangrado. Consulte
Especialmente informe a su médico si usted o su hijo toman:
ketoconazol
eritromicina
fenitoína
Hierba de San Juan
ritonavir
carbamazepina
rifampicina
¿Cómo debo tomar XARELTO?
Tome XARELTO exactamente como se lo recetó su médico.
No cambie su dosis ni deje de tomar XARELTO a menos que su médico se lo indique. Su médico puede cambiar su dosis si es necesario.
Su médico decidirá cuánto tiempo debe tomar XARELTO.
Es posible que deba suspender XARELTO durante uno o más días antes de cualquier cirugía o procedimiento médico u odontológico. Su médico le dirá cuándo debe dejar de tomar XARELTO y cuándo debe comenzar a tomarlo nuevamente después de su cirugía o procedimiento.
Si necesita dejar de tomar XARELTO por cualquier motivo, hable con el médico que se lo recetó para saber cuándo debe dejar de tomarlo. No deje de tomar XARELTO sin antes hablar con el médico que se lo recetó.
Si tiene dificultad para tragar las tabletas de XARELTO enteras, hable con su médico sobre otras formas de tomar XARELTO.
No se quede sin XARELTO. Vuelva a surtir su receta de XARELTO antes de que se agote. Al salir del hospital después de un reemplazo de cadera o rodilla, asegúrese de tener XARELTO disponible para evitar omitir alguna dosis.
Si toma demasiado XARELTO, vaya a la sala de emergencias del hospital más cercano o llame a su médico de inmediato.
Si toma XARELTO para:
Fibrilación auricular que no es causada por un problema en la válvula cardíaca:
Tome XARELTO
1 vez al día con la cena.
Si olvida una dosis de XARELTO, tómela tan pronto como lo recuerde el mismo día. Tome su próxima dosis a la hora programada regularmente.
Coágulos sanguíneos en las venas de las piernas o los pulmones:
Tome XARELTO
1 o 2 veces al día según las indicaciones de su médico.
Para la
dosis de 10 mg, tome XARELTO
con o sin alimentos.
Para las
dosis de 15 mg y 20 mg, tome XARELTO
con alimentos a la misma hora todos los días.
Si olvida una dosis:
Si toma la dosis de 15 mg de XARELTO 2 veces al día (un total de 30 mg de XARELTO en 1 día): Tome XARELTO tan pronto como lo recuerde el mismo día. Puede tomar 2 dosis al mismo tiempo para compensar la dosis olvidada. Tome su próxima dosis a la hora programada regularmente.
Si toma XARELTO 1 vez al día: Tome XARELTO tan pronto como lo recuerde el mismo día. Tome su próxima dosis a la hora programada regularmente.
Cirugía de reemplazo de cadera o rodilla:
Tome XARELTO 1 vez al día con o sin alimentos.
Si olvida una dosis de XARELTO, tómela tan pronto como lo recuerde el mismo día. Tome su próxima dosis a la hora programada regularmente.
Coágulos sanguíneos en personas hospitalizadas por una enfermedad aguda:
Tome XARELTO 1 vez al día, con o sin alimentos, mientras esté en el hospital y después de que le den de alta, según las indicaciones de su médico.
Si olvida una dosis de XARELTO, tómela tan pronto como lo recuerde el mismo día. Tome su próxima dosis a la hora programada regularmente.
Reducir el riesgo de problemas cardíacos graves, ataque cardíaco y accidente cerebrovascular en la enfermedad de las arterias coronarias:
Tome XARELTO 2.5 mg 2 veces al día con o sin alimentos.
Si olvida una dosis de XARELTO, tome su próxima dosis a la hora programada regularmente.
Tome aspirina de 75 a 100 mg una vez al día según las indicaciones de su médico.
Reducir el riesgo de una disminución repentina del flujo sanguíneo a las piernas, amputación mayor, problemas cardíacos graves o accidente cerebrovascular en personas con enfermedad arterial periférica, incluidas aquellas que se han sometido recientemente a un procedimiento para mejorar el flujo sanguíneo a las piernas:
Tome XARELTO 2.5 mg 2 veces al día con o sin alimentos.
Si olvida una dosis de XARELTO, tome su próxima dosis a la hora programada regularmente.
Tome aspirina de 75 mg a 100 mg 1 vez al día según las indicaciones de su médico.
Para niños que toman XARELTO:
La dosis de XARELTO depende del peso corporal de su hijo y la calculará el médico de su hijo. El médico de su hijo le dirá si XARELTO se le puede administrar a su hijo con o sin alimentos.
El cuidador adulto debe administrar la dosis.
Si su hijo está tomando la tableta, la tableta debe tomarse entera y no debe dividirse en un intento de proporcionar una dosis más baja de XARELTO.
Si su hijo está tomando la suspensión oral, use las jeringas provistas en la caja original. La suspensión será preparada por la farmacia. Consulte las
Instrucciones de Uso incluidas en la caja sobre cómo administrar correctamente una dosis de suspensión oral de XARELTO a su hijo.
No cambie entre la suspensión oral o la tableta de XARELTO sin antes hablar con su médico.
Si su hijo vomita o regurgita:
inmediatamente después o dentro de los 30 minutos de tomar la suspensión oral, administre una nueva dosis completa.
más de 30 minutos después de tomar la suspensión oral, no vuelva a administrar la dosis. Administre la siguiente dosis a la hora programada regularmente.
si el vómito o la regurgitación persisten, comuníquese con el médico de su hijo de inmediato.
Si su hijo olvida una dosis:
Si su hijo toma XARELTO 1 vez al día, administre la dosis tan pronto como lo recuerde el mismo día. Si esto no es posible, omita esta dosis y administre la siguiente dosis a la hora programada regularmente.
Si su hijo toma XARELTO 2 veces al día, administre la dosis de la mañana olvidada tan pronto como lo recuerde. Puede administrar la dosis de la mañana olvidada junto con la dosis de la noche. Sin embargo, una dosis nocturna olvidada solo se puede tomar la misma noche.
Si su hijo toma XARELTO 3 veces al día, omita la dosis olvidada y administre la siguiente dosis a la hora programada regularmente.
¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de XARELTO?
El efecto secundario más común de XARELTO en adultos fue sangrado.
Los efectos secundarios más comunes de XARELTO en niños incluyen:
sangrado
vómitos
tos
inflamación del estómago e intestino
Llame a su médico para obtener asesoramiento médico sobre los efectos secundarios. Puede informar los efectos secundarios a la FDA al 1 800-FDA-1088.
¿Cómo debo almacenar XARELTO?
Almacene las tabletas y la suspensión de XARELTO a temperatura ambiente entre 20 °C y 25 °C (68 °F y 77 °F).
Guarde las jeringas y el frasco en posición vertical en la caja original para la suspensión de XARELTO.
No congele la suspensión de XARELTO.
Mantenga XARELTO y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.
Deseche la suspensión de XARELTO después de la fecha de “Desechar después de” escrita en el frasco.
Información general sobre el uso seguro y eficaz de XARELTO.
A veces se recetan medicamentos para fines distintos a los que se enumeran en una Guía del medicamento. No use XARELTO para una afección para la que no fue recetado. No le dé XARELTO a otras personas, incluso si tienen los mismos síntomas que usted. Puede dañarlos. Puede pedirle a su farmacéutico o médico información sobre XARELTO que esté escrita para profesionales de la salud.
¿Cuáles son los ingredientes de XARELTO?
Ingrediente activo: rivaroxaban
Ingredientes inactivos tabletas:
croscarmelosa sódica, hipromelosa, lactosa monohidrato, estearato de magnesio, celulosa microcristalina y lauril sulfato de sodio.
La mezcla patentada de recubrimiento pelicular para tabletas de XARELTO 2.5 mg es Opadry
® Light Yellow y contiene: óxido férrico amarillo, hipromelosa, polietilenglicol 3350 y dióxido de titanio.
La mezcla patentada de recubrimiento pelicular para tabletas de XARELTO 10 mg es Opadry
® Pink y contiene: óxido férrico rojo, hipromelosa, polietilenglicol 3350 y dióxido de titanio.
La mezcla patentada de recubrimiento pelicular para tabletas de XARELTO 15 mg es Opadry
® Red y contiene: óxido férrico rojo, hipromelosa, polietilenglicol 3350 y dióxido de titanio.
La mezcla patentada de recubrimiento pelicular para tabletas de XARELTO 20 mg es Opadry
® II Dark Red y contiene: óxido férrico rojo, polietilenglicol 3350, alcohol polivinílico (parcialmente hidrolizado), talco y dióxido de titanio.
Ingredientes inactivos para suspensión oral:
ácido cítrico anhidro, hipromelosa, manitol, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica, benzoato de sodio, sucralosa, sabor dulce y cremoso, y goma xantana.
Fabricado para: Janssen Pharmaceuticals, Inc. Titusville, NJ 08560 Con licencia de: Bayer HealthCare AG 51368 Leverkusen, Alemania
Para información sobre patentes: www.janssenpatents.com
Las marcas comerciales son propiedad de sus respectivos dueños.
Para obtener más información, visite www.XARELTO-US.com o llame al 1-800-526-7736.
Instrucciones de uso XARELTO ® (zah-REL-toe) (rivaroxabán) para suspensión oral
Estas Instrucciones de Uso contienen información sobre cómo administrar una dosis de suspensión oral de XARELTO.
Lea estas Instrucciones de Uso antes de administrar XARELTO y cada vez que reciba una nueva receta. Puede haber nueva información. Este folleto no reemplaza la conversación con su médico sobre la condición médica o el tratamiento de su hijo.
Información importante:
La suspensión de XARELTO es solo para uso oral.
Administre XARELTO a su hijo exactamente como lo recetó su médico. El cuidador adulto debe administrar la dosis. Si tiene alguna pregunta, comuníquese con su médico o farmacéutico para obtener más información sobre cómo administrar una dosis.
Utilice únicamente la jeringa oral dosificadora que se proporciona con la suspensión oral de XARELTO. Comuníquese con su médico o farmacéutico si la jeringa oral dosificadora falta, se perdió o está dañada.
Información de almacenamiento
Almacene la suspensión oral de XARELTO a temperatura ambiente entre
68°F to 77°F (20°C to 25°C).
No congele.
Almacene el frasco en posición vertical con las jeringas orales dosificadoras en el envase original.
Mantenga XARELTO y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.
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