IMBRUVICA- ibrutinib capsuleIMBRUVICA- ibrutinib tablet, film coatedIMBRUVICA- ibrutinib suspension

Fabricante de medicamentos: Pharmacyclics LLC (Updated: 2024-12-20)

ASPECTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN

Estos aspectos destacados no incluyen toda la información necesaria para usar IMBRUVICA de manera segura y eficaz. Consulte la información de prescripción completa para IMBRUVICA.

IMBRUVICA® (ibrutinib) cápsulas, para uso oral

IMBRUVICA® (ibrutinib) tabletas, para uso oral

IMBRUVICA® (ibrutinib) suspensión oral

Aprobación inicial en EE. UU.: 2013

CAMBIOS RECIENTES IMPORTANTES

Advertencias y precauciones, Hepatotoxicidad,
Incluyendo Daño Hepático Inducido por Medicamentos (5.7)

5/2024

INDICACIONES Y USO

IMBRUVICA es un inhibidor de la quinasa indicado para el tratamiento de:

Pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC)/linfoma linfocítico pequeño (LLP) (1.1).
Pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC)/linfoma linfocítico pequeño (LLP) con deleción 17p (1.2).
Pacientes adultos con macroglobulinemia de Waldenström (MW) (1.3).
Pacientes adultos y pediátricos de 1 año de edad y mayores con enfermedad crónica del injerto contra el huésped (EICHc) después del fracaso de una o más líneas de terapia sistémica (1.4).

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

LLC/LLP y MW: 420 mg por vía oral una vez al día (2.1).
EICHc:
◦ Pacientes de 12 años y mayores: 420 mg por vía oral una vez al día (2.1).
◦ Pacientes de 1 a menos de 12 años de edad: 240 mg/m2 por vía oral una vez al día (hasta una dosis de 420 mg) (2.1).

Las tabletas o cápsulas deben tomarse por vía oral con un vaso de agua. No abra, rompa ni mastique las cápsulas. No corte, triture ni mastique las tabletas. Consulte la información de prescripción completa para obtener instrucciones de administración de la suspensión oral (2.1).

FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES

Cápsulas: 70 mg y 140 mg (3)

Tabletas: 140 mg, 280 mg y 420 mg (3)

Suspensión oral: 70 mg/mL (3)

CONTRAINDICACIONES

Ninguna (4)

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Hemorragia: Monitorear el sangrado y controlarlo (5.1).
Infecciones: Monitorear a los pacientes para detectar fiebre e infecciones, evaluar con prontitud y tratar (5.2).
Arritmias cardíacas, Insuficiencia cardíaca y Muerte súbita: Monitorear los síntomas de arritmias e insuficiencia cardíaca y controlarlos (5.3).
Hipertensión: Monitorear la presión arterial y tratar (5.4).
Citopenias: Revisar los hemogramas completos mensualmente (5.5).
Segundas neoplasias malignas primarias: Se han producido otras neoplasias malignas en pacientes, incluidos cánceres de piel y otros carcinomas (5.6).
Hepatotoxicidad, incluyendo daño hepático inducido por medicamentos: Monitorear la función hepática durante todo el tratamiento (5.7).
Síndrome de lisis tumoral (SLT): Evaluar el riesgo inicial y tomar precauciones. Monitorear y tratar el SLT (5.8).
Toxicidad embriofetal: Puede causar daño fetal. Aconsejar a las mujeres en edad fértil sobre el riesgo potencial para el feto y que usen métodos anticonceptivos eficaces (5.9, 8.1, 8.3).

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas más comunes (≥30%) en pacientes con neoplasias malignas de células B son trombocitopenia, diarrea, fatiga, dolor musculoesquelético, neutropenia, erupción cutánea, anemia, hematomas y náuseas (6).
Las reacciones adversas más comunes (≥20%) en pacientes adultos o pediátricos con EICHc son fatiga, anemia, hematomas, diarrea, trombocitopenia, dolor musculoesquelético, pirexia, espasmos musculares, estomatitis, hemorragia, náuseas, dolor abdominal, neumonía y dolor de cabeza (6).

Para informar REACCIONES ADVERSAS SOSPECHOSAS, comuníquese con Pharmacyclics al 1-877-877-3536 o con la FDA al 1-800-FDA-1088 o www.fda.gov/medwatch.

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS

Inhibidores de CYP3A: Modificar la dosis de IMBRUVICA como se describe (2.3, 7.1).
Inductores de CYP3A: Evitar la administración conjunta con inductores potentes de CYP3A (7.2).

USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

Lactancia: Aconsejar no amamantar (8.2).
Insuficiencia hepática: Evitar el uso de IMBRUVICA en pacientes con insuficiencia hepática grave. En pacientes con insuficiencia leve o moderada, reducir la dosis de IMBRUVICA (2.4, 8.6).

Consulte 17 para obtener INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO AL PACIENTE y el etiquetado del paciente aprobado por la FDA.

Revisado: 12/2024

Tabla de contenido

INFORMACIÓN COMPLETA DE PRESCRIPCIÓN: CONTENIDO*

1

INDICACIONES Y USO

1.1

Leucemia Linfocítica Crónica/Linfoma Linfocítico Pequeño

1.2

Leucemia Linfocítica Crónica/Linfoma Linfocítico Pequeño con deleción 17p

1.3

Macroglobulinemia de Waldenström

1.4

Enfermedad crónica injerto contra huésped

2

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN

2.1

Posología recomendada

2.2

Modificaciones de la dosis para reacciones adversas

2.3

Modificaciones de la dosis para uso con inhibidores de CYP3A

2.4

Modificaciones de la dosis para uso en insuficiencia hepática

3

FORMAS Y CONCENTRACIONES FARMACÉUTICAS

4

CONTRAINDICACIONES

5

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

5.1

Hemorragia

5.2

Infecciones

5.3

Arritmias cardíacas, insuficiencia cardíaca y muerte súbita

5.4

Hipertensión

5.5

Citopenias

5.6

Neoplasias malignas secundarias

5.7

Hepatotoxicidad, incluyendo lesión hepática inducida por fármacos

5.8

Síndrome de lisis tumoral

5.9

Toxicidad embriofetal

6

REACCIONES ADVERSAS

6.1

Experiencia en ensayos clínicos

6.2

Experiencia postcomercialización

7

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

7.1

Efecto de los inhibidores de CYP3A sobre Ibrutinib

7.2

Efecto de los inductores de CYP3A sobre Ibrutinib

8

USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

8.1

Embarazo

8.2

Lactancia

8.3

Mujeres y hombres en edad fértil

8.4

Uso pediátrico

8.5

Uso geriátrico

8.6

Insuficiencia hepática

8.7

Plasmaféresis

10

SOBREDOSIS

11

DESCRIPCIÓN

12

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

12.1

Mecanismo de acción

12.2

Farmacodinamia

12.3

Farmacocinética

13

TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA

13.1

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

14

ESTUDIOS CLÍNICOS

14.1

Leucemia Linfocítica Crónica/Linfoma Linfocítico Pequeño

14.2

Macroglobulinemia de Waldenström

14.3

Enfermedad crónica injerto contra huésped

16

PRESENTACIÓN/ALMACENAMIENTO Y MANEJO

17

INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE

*: Las secciones o subsecciones omitidas de la información completa de prescripción no se enumeran.

1 INDICACIONES Y USO

1.1

Leucemia Linfocítica Crónica/Linfoma Linfocítico Pequeño

IMBRUVICA está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC)/linfoma linfocítico pequeño (LLP).

1.2

Leucemia Linfocítica Crónica/Linfoma Linfocítico Pequeño con deleción 17p

IMBRUVICA está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC)/linfoma linfocítico pequeño (LLP) con deleción 17p.

1.3

Macroglobulinemia de Waldenström

IMBRUVICA está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con macroglobulinemia de Waldenström (MW).

1.4

Enfermedad crónica del injerto contra el huésped

IMBRUVICA está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos de 1 año o más con enfermedad crónica del injerto contra el huésped (EcICH) después del fracaso de una o más líneas de terapia sistémica.

2 DOSIS Y ADMINISTRACIÓN

2.1

Dosis Recomendada

Leucemia Linfocítica Crónica/Linfoma Linfocítico Pequeño y Macroglobulinemia de Waldenström

La dosis recomendada de IMBRUVICA para CLL/SLL y WM es de 420 mg por vía oral una vez al día hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Para CLL/SLL, IMBRUVICA se puede administrar como agente único, en combinación con rituximab u obinutuzumab, o en combinación con bendamustina y rituximab (BR).

Para WM, IMBRUVICA se puede administrar como agente único o en combinación con rituximab.

Cuando se administra IMBRUVICA en combinación con rituximab u obinutuzumab, considere administrar IMBRUVICA antes de rituximab u obinutuzumab cuando se administran el mismo día.

Enfermedad Crónica del Injerto contra el Huésped

La dosis recomendada de IMBRUVICA para pacientes de 12 años o mayores con cGVHD es de 420 mg por vía oral una vez al día, y para pacientes de 1 a menos de 12 años con cGVHD es de 240 mg/m2 por vía oral una vez al día (hasta una dosis de 420 mg), hasta la progresión de la cGVHD, la recurrencia de una neoplasia subyacente o toxicidad inaceptable. Cuando un paciente ya no requiere terapia para el tratamiento de la cGVHD, se debe suspender IMBRUVICA considerando la evaluación médica del paciente individual.

Tabla 1: Dosis recomendada basada en el área de superficie corporal (BSA) para pacientes de 1 a menos de 12 años usando cápsulas/tabletas de IMBRUVICA o suspensión oral
	Dosis recomendada para alcanzar 240 mg/m2
Rango de BSA* (m2)	Dosis (mg) de Cápsulas/Tabletas de IMBRUVICA a Administrar	Volumen (mL) de Suspensión Oral de IMBRUVICA (70 mg/mL) a Administrar
> 0.3 to 0.4	–	1.2 mL
> 0.4 to 0.5	–	1.5 mL
> 0.5 to 0.6	–	1.9 mL
> 0.6 to 0.7	–	2.2 mL
> 0.7 to 0.8	210 mg	2.6 mL
> 0.8 to 0.9	210 mg	2.9 mL
> 0.9 to 1	210 mg	3.3 mL
> 1 to 1.1	280 mg	3.6 mL
> 1.1 to 1.2	280 mg	4 mL
> 1.2 to 1.3	280 mg	4.3 mL
> 1.3 to 1.4	350 mg	4.6 mL
> 1.4 to 1.5	350 mg	5 mL
> 1.5 to 1.6	350 mg	5.3 mL
> 1.6	420 mg	6 mL

*BSA = body surface area.

Administración

Administre IMBRUVICA aproximadamente a la misma hora todos los días.

Trague las tabletas o cápsulas enteras con un vaso de agua. No abra, rompa ni mastique las cápsulas. No corte, triture ni mastique las tabletas.

Siga las Instrucciones de Uso para obtener más detalles sobre la administración de la suspensión oral de IMBRUVICA.

Si no se toma una dosis de IMBRUVICA a la hora programada, se puede tomar lo antes posible el mismo día y volver al horario normal al día siguiente. No tome dosis adicionales de IMBRUVICA para compensar la dosis olvidada.

2.2

Modificaciones de la Dosis por Reacciones Adversas

Para las reacciones adversas enumeradas en la Tabla 2, interrumpa el tratamiento con IMBRUVICA. Una vez que la reacción adversa haya mejorado a Grado 1 o al valor inicial (recuperación), siga las modificaciones de dosis recomendadas (consulte la Tabla 2).

Tabla 2: Modificaciones de Dosis Recomendadas para Reacciones Adversas
Reacción Adversaa,b	Ocurrencia	Modificación de la Dosis para CLL/SLL, WM y Pacientes de 12 Años o Más con cGVHD Después de la Recuperación Dosis Inicial = 420 mg	Modificación de la Dosis para Pacientes de 1 Año a Menos de 12 Años con cGVHD Después de la Recuperación Dosis Inicial = 240 mg/m2
Insuficiencia cardíaca de Grado 2	Primera	Reiniciar a 280 mg al díac	Reiniciar a 160 mg/m2 al díac
	Segunda	Reiniciar a 140 mg al díac	Reiniciar a 80 mg/m2 al díac
	Tercera	Suspender IMBRUVICA	Suspender IMBRUVICA
Arritmias cardíacas de Grado 3	Primera	Reiniciar a 280 mg al díac	Reiniciar a 160 mg/m2 al díac
	Segunda	Suspender IMBRUVICA	Suspender IMBRUVICA
Insuficiencia cardíaca de Grado 3 o 4 Arritmias cardíacas de Grado 4	Primera	Suspender IMBRUVICA	Suspender IMBRUVICA
Otras toxicidades no hematológicas de Grado 3 o 4d Neutropenia de Grado 3 o 4 con infección o fiebre Toxicidades hematológicas de Grado 4	Primera	Reiniciar a 280 mg al día	Reiniciar a 160 mg/m2 al díac
	Segunda	Reiniciar a 140 mg al día	Reiniciar a 80 mg/m2 al díac
	Tercera	Suspender IMBRUVICA	Suspender IMBRUVICA

a [véase Advertencias y Precauciones (5)].

b Clasificación basada en los criterios del Instituto Nacional del Cáncer – Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (NCI-CTCAE) o en los criterios del Taller Internacional sobre Leucemia Linfocítica Crónica (iwCLL) para toxicidades hematológicas en LLC/SLL.

c Evaluar el beneficio-riesgo antes de reanudar el tratamiento.

d Para toxicidades no hematológicas de Grado 4, evaluar el beneficio-riesgo antes de reanudar el tratamiento.

Tabla 3: Modificaciones de dosis recomendadas basadas en el área de superficie corporal (BSA) utilizando ya sea cápsulas/comprimidos de IMBRUVICA o suspensión oral
	Dosis recomendada para alcanzar 160 mg/m2		Dosis recomendada para alcanzar 80 mg/m2
Rango de BSA* (m2)	Dosis (mg) de cápsulas/comprimidos de IMBRUVICA a administrar	Volumen (mL) de la suspensión oral de IMBRUVICA (70 mg/mL) a administrar	Dosis (mg) de cápsulas/comprimidos de IMBRUVICA a administrar	Volumen (mL) de la suspensión oral de IMBRUVICA (70 mg/mL) a administrar
> 0,3 a 0,4	–	0,8 mL	–	0,4 mL
> 0,4 a 0,5	–	1 mL	–	0,5 mL
> 0,5 a 0,6	–	1,3 mL	–	0,6 mL
> 0,6 a 0,7	–	1,5 mL	–	0,7 mL
> 0,7 a 0,8	140 mg	1,7 mL	70 mg	0,9 mL
> 0,8 a 0,9	140 mg	1,9 mL	70 mg	1 mL
> 0,9 a 1	140 mg	2,2 mL	70 mg	1,1 mL
> 1 a 1,1	140 mg	2,4 mL	70 mg	1,2 mL
> 1,1 a 1,2	210 mg	2,6 mL	–	1,3 mL
> 1,2 a 1,3	210 mg	2,9 mL	–	1,4 mL
> 1,3 a 1,4	210 mg	3,1 mL	–	1,5 mL
> 1,4 a 1,5	210 mg	3,3 mL	140 mg	1,7 mL
> 1,5 a 1,6	280 mg	3,5 mL	140 mg	1,8 mL
> 1,6	280 mg	4 mL	140 mg	2 mL

*BSA = área de superficie corporal.

2.3

Modificaciones de la dosis para el uso con inhibidores de CYP3A

Las modificaciones de dosis recomendadas se describen a continuación [ver Interacciones medicamentosas (7.1)]:

Tabla 4: Modificaciones de dosis recomendadas para el uso con inhibidores de CYP3A
Población de pacientes	Fármaco coadministrado	Dosis recomendada de IMBRUVICA
Neoplasias de células B	Inhibidor moderado de CYP3A	280 mg una vez al día Modifique la dosis según lo recomendado [ver Dosis y administración (2.2)].
	Voriconazol 200 mg dos veces al día Suspensión de posaconazol 100 mg una vez al día, 100 mg dos veces al día o 200 mg dos veces al día	140 mg una vez al día Modifique la dosis según lo recomendado [ver Dosis y administración (2.2)].
	Suspensión de posaconazol 200 mg tres veces al día o 400 mg dos veces al día Posaconazol por vía intravenosa 300 mg una vez al día Comprimidos de liberación retardada de posaconazol 300 mg una vez al día	70 mg una vez al día Interrumpa la dosis según lo recomendado [ver Dosis y administración (2.2)].
	Otros inhibidores potentes de CYP3A	Evitar el uso concomitante. Si estos inhibidores se utilizarán a corto plazo (como antiinfecciosos durante siete días o menos), interrumpa IMBRUVICA.
Pacientes de 12 años o mayores con cGVHD	Inhibidor moderado de CYP3A	420 mg una vez al día Modifique la dosis según lo recomendado [ver Dosis y administración (2.2)].
	Voriconazol 200 mg dos veces al día Suspensión de posaconazol 100 mg una vez al día, 100 mg dos veces al día o 200 mg dos veces al día	280 mg una vez al día Modifique la dosis según lo recomendado [ver Dosis y administración (2.2)].
	Suspensión de posaconazol 200 mg tres veces al día o 400 mg dos veces al día Posaconazol por vía intravenosa 300 mg una vez al día Comprimidos de liberación retardada de posaconazol 300 mg una vez al día	140 mg una vez al día Interrumpa la dosis según lo recomendado [ver Dosis y administración (2.2)].
	Otros inhibidores potentes de CYP3A	Evitar el uso concomitante. Si estos inhibidores se utilizarán a corto plazo (como antiinfecciosos durante siete días o menos), interrumpa IMBRUVICA.
Pacientes de 1 año a menos de 12 años de edad con cGVHD	Inhibidores moderados de CYP3A	240 mg/m2 una vez al día Modifique la dosis según lo recomendado [ver Dosis y administración (2.2)].
	Voriconazol para suspensión 9 mg/kg (dosis máxima: 350 mg) dos veces al día	160 mg/m2 una vez al día
	Posaconazol en cualquier dosis	80 mg/m2 una vez al día
	Otros inhibidores potentes de CYP3A	Evitar el uso concomitante. Si estos inhibidores se utilizarán a corto plazo (como antiinfecciosos durante siete días o menos), interrumpa IMBRUVICA.

Después de la suspensión de un inhibidor de CYP3A, reanude la dosis previa de IMBRUVICA [see Dosage and Administration (2.1), Drug Interactions (7.1)].

2.4

Modificaciones de la dosis para uso en insuficiencia hepática

Pacientes adultos con neoplasias malignas de células B

La dosis recomendada es de 140 mg al día para pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh).

La dosis recomendada es de 70 mg al día para pacientes con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh).

Evite el uso de IMBRUVICA en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh) [see Use in Specific Populations (8.6), Clinical Pharmacology (12.3)].

Pacientes con cGVHD

La dosis recomendada es de 140 mg al día para pacientes de 12 años de edad y mayores con un nivel de bilirrubina total >1.5 a 3 x límite superior de lo normal (LSN) (a menos que sea de origen no hepático o debido al síndrome de Gilbert).

La dosis recomendada es de 80 mg/m2 al día para pacientes de 1 a menos de 12 años de edad con un nivel de bilirrubina total >1.5 a 3 x LSN (a menos que sea de origen no hepático o debido al síndrome de Gilbert).

Evite el uso de IMBRUVICA en estos pacientes con un nivel de bilirrubina total > 3 x LSN (a menos que sea de origen no hepático o debido al síndrome de Gilbert) [see Use in Specific Populations (8.6), Clinical Pharmacology (12.3)].

3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES

Cápsulas:

Cada cápsula de 70 mg es una cápsula amarilla, opaca, marcada con “ibr 70 mg” en tinta negra.

Cada cápsula de 140 mg es una cápsula blanca, opaca, marcada con “ibr 140 mg” en tinta negra.

Comprimidos:

Cada comprimido de 140 mg es un comprimido redondo de color amarillo verdoso a verde, con “ibr” grabado en un lado y “140” en el otro.

Cada comprimido de 280 mg es un comprimido oblongo de color púrpura, con “ibr” grabado en un lado y “280” en el otro.

Cada comprimido de 420 mg es un comprimido oblongo de color amarillo verdoso a verde, con “ibr” grabado en un lado y “420” en el otro.

Suspensión oral:

70 mg/mL, suspensión blanca a blanquecina.

4 CONTRAINDICACIONES

Ninguna

5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

5.1

Hemorragia

Se han producido eventos de hemorragia fatal en pacientes que recibieron IMBRUVICA. Se produjo hemorragia mayor (≥ Grado 3, grave o cualquier evento del sistema nervioso central; p. ej., hemorragia intracraneal [incluido hematoma subdural], hemorragia gastrointestinal, hematuria y hemorragia posprocedimiento) en el 4,2 % de los pacientes, con muertes en el 0,4 % de los 2838 pacientes que recibieron IMBRUVICA en 27 ensayos clínicos. Los eventos hemorrágicos de cualquier grado, incluidos hematomas y petequias, ocurrieron en el 39 %, y excluyendo hematomas y petequias ocurrieron en el 23 % de los pacientes que recibieron IMBRUVICA, respectivamente [véase Reacciones adversas (6.1)].

El mecanismo de los eventos hemorrágicos no se comprende bien.

El uso de agentes anticoagulantes o antiplaquetarios concomitantemente con IMBRUVICA aumenta el riesgo de hemorragia mayor. En los ensayos clínicos, el 3,1 % de los 2838 pacientes que recibieron IMBRUVICA sin terapia antiplaquetaria o anticoagulante experimentaron hemorragia mayor. La adición de terapia antiplaquetaria con o sin terapia anticoagulante aumentó este porcentaje al 4,4 %, y la adición de terapia anticoagulante con o sin terapia antiplaquetaria aumentó este porcentaje al 6,1 %. Considere los riesgos y beneficios de la terapia anticoagulante o antiplaquetaria cuando se coadministra con IMBRUVICA. Controle los signos y síntomas de hemorragia.

Considere la relación beneficio-riesgo de suspender IMBRUVICA durante al menos 3 a 7 días antes y después de la cirugía, según el tipo de cirugía y el riesgo de hemorragia [véase Estudios clínicos (14)].

5.2

Infecciones

Se han producido infecciones fatales y no fatales (incluidas las bacterianas, víricas o fúngicas) con el tratamiento con IMBRUVICA. Se produjeron infecciones de grado 3 o superior en el 21 % de los 1476 pacientes con neoplasias malignas de células B que recibieron IMBRUVICA en ensayos clínicos [véase Reacciones adversas (6.1, 6.2)]. Se han producido casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) y neumonía por Pneumocystis jirovecii (NJP) en pacientes tratados con IMBRUVICA. Considere la profilaxis según el estándar de atención en pacientes con mayor riesgo de infecciones oportunistas. Controle y evalúe a los pacientes en busca de fiebre e infecciones y trátelos adecuadamente.

5.3

Arritmias cardíacas, insuficiencia cardíaca y muerte súbita

Se han producido arritmias cardíacas y insuficiencia cardíaca fatales y graves con IMBRUVICA. Se produjeron muertes por causas cardíacas o muertes súbitas en el 1 % de los 4896 pacientes que recibieron IMBRUVICA en ensayos clínicos, incluso en pacientes que recibieron IMBRUVICA en monoterapia o regímenes de combinación no aprobados. Estas reacciones adversas se produjeron en pacientes con y sin hipertensión preexistente o comorbilidades cardíacas. Los pacientes con comorbilidades cardíacas pueden tener un mayor riesgo de estos eventos.

Se informaron taquiarritmias ventriculares de grado 3 o superior en el 0,2 %, fibrilación auricular y aleteo auricular de grado 3 o superior en el 3,7 %, e insuficiencia cardíaca de grado 3 o superior en el 1,3 % de los 4896 pacientes que recibieron IMBRUVICA en ensayos clínicos, incluso en pacientes que recibieron IMBRUVICA en monoterapia o regímenes de combinación no aprobados. Estos eventos se han producido particularmente en pacientes con factores de riesgo cardíaco, como hipertensión y diabetes mellitus, antecedentes de arritmias cardíacas y en pacientes con infecciones agudas [véase Reacciones adversas (6.1)].

Evalúe los antecedentes y la función cardíaca al inicio y controle a los pacientes en busca de arritmias cardíacas y función cardíaca. Obtenga una evaluación adicional (p. ej., ECG, ecocardiograma) según sea necesario para los pacientes que presenten síntomas de arritmia (p. ej., palpitaciones, mareos, síncope, dolor en el pecho), disnea de nueva aparición u otras preocupaciones cardiovasculares. Maneje las arritmias cardíacas y la insuficiencia cardíaca de manera adecuada, siga las pautas de modificación de la dosis [véase Posología y administración (2.2)] y considere los riesgos y beneficios del tratamiento continuado con IMBRUVICA.

5.4

Hipertensión

Se produjo hipertensión en el 19 % de los 1476 pacientes con neoplasias malignas de células B que recibieron IMBRUVICA en ensayos clínicos. La hipertensión de grado 3 o superior se produjo en el 8 % de los pacientes [véase Reacciones adversas (6.1)]. Según los datos de un subconjunto de estos pacientes (N = 1124), la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 5,9 meses (rango, 0 a 24 meses). En un análisis de seguridad a largo plazo durante más de 5 años de 1284 pacientes con neoplasias malignas de células B tratados durante una mediana de 36 meses (rango, 0 a 98 meses), la tasa acumulativa de hipertensión aumentó con el tiempo. La prevalencia de hipertensión de grado 3 o superior fue del 4 % (año 0-1), 7 % (año 1-2), 9 % (año 2-3), 9 % (año 3-4) y 9 % (año 4-5); la incidencia general para el período de 5 años fue del 11 %.

Controle la presión arterial en los pacientes tratados con IMBRUVICA, inicie o ajuste la medicación antihipertensiva durante el tratamiento con IMBRUVICA según corresponda y siga las pautas de modificación de la dosis para la hipertensión de grado 3 o superior [véase Posología y administración (2.2)].

5.5

Citopenias

En 645 pacientes con neoplasias malignas de células B que recibieron IMBRUVICA como agente único, se produjo neutropenia de grado 3 o 4 en el 23% de los pacientes, trombocitopenia de grado 3 o 4 en el 8% y anemia de grado 3 o 4 en el 2,8%, según las mediciones de laboratorio [véase Reacciones adversas (6.1)].

Controlar los hemogramas completos mensualmente.

5.6

Neoplasias malignas secundarias

Se produjeron otras neoplasias malignas (10%), incluidos carcinomas no cutáneos (3,9%), entre los 1476 pacientes con neoplasias malignas de células B que recibieron IMBRUVICA en ensayos clínicos [véase Reacciones adversas (6.1)]. La neoplasia maligna secundaria más frecuente fue el cáncer de piel no melanoma (6%).

5.7

Hepatotoxicidad, incluida la lesión hepática inducida por fármacos

Se ha producido hepatotoxicidad, incluidos casos graves, potencialmente mortales y potencialmente mortales de lesión hepática inducida por fármacos (DILI), en pacientes tratados con inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton, incluido IMBRUVICA.

Evaluar la bilirrubina y las transaminasas al inicio y durante todo el tratamiento con IMBRUVICA. En los pacientes que desarrollan pruebas hepáticas anormales después de IMBRUVICA, controlar con más frecuencia las anomalías de las pruebas hepáticas y los signos y síntomas clínicos de toxicidad hepática. Si se sospecha DILI, suspender IMBRUVICA. Tras la confirmación de DILI, interrumpir el tratamiento con IMBRUVICA.

5.8

Síndrome de lisis tumoral

Se ha notificado con poca frecuencia el síndrome de lisis tumoral con IMBRUVICA [véase Reacciones adversas (6.2)]. Evaluar el riesgo basal (p. ej., alta carga tumoral) y tomar las precauciones adecuadas. Controlar estrechamente a los pacientes y tratarlos según corresponda.

5.9

Toxicidad embriofetal

Según los hallazgos en animales, IMBRUVICA puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. La administración de ibrutinib a ratas y conejas embarazadas durante el período de organogénesis provocó toxicidad embriofetal, incluidas malformaciones, a exposiciones que fueron de 3 a 20 veces superiores a las notificadas en pacientes con neoplasias hematológicas. Advertir a las mujeres embarazadas del riesgo potencial para el feto. Aconsejar a las mujeres en edad fértil que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con IMBRUVICA y durante 1 mes después de la última dosis. [véase Uso en poblaciones específicas (8.1)].

6 REACCIONES ADVERSAS

Las siguientes reacciones adversas clínicamente significativas se describen en otras partes del etiquetado:

Hemorrhage [see Warnings and Precautions (5.1)]
Infections [see Warnings and Precautions (5.2)]
Cardiac Arrhythmias, Cardiac Failure, and Sudden Death [see Warnings and Precautions (5.3)]
Hypertension [see Warnings and Precautions (5.4)]
Cytopenias [see Warnings and Precautions (5.5)]
Second Primary Malignancies [see Warnings and Precautions (5.6)]
Hepatotoxicity, including DILI [see Warnings and Precautions (5.7)]
Tumor Lysis Syndrome [see Warnings and Precautions (5.8)]

6.1

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan bajo condiciones ampliamente variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas de ensayos clínicos de otro medicamento y es posible que no reflejen las tasas observadas en la práctica.

A menos que se especifique lo contrario, la población de seguridad combinada descrita en las ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES refleja la exposición a IMBRUVICA en 6 ensayos. IMBRUVICA se administró como agente único a 420 mg por vía oral una vez al día (475 pacientes), como agente único a 560 mg por vía oral una vez al día [1,3 veces la dosis recomendada para adultos (174 pacientes)] y en combinación con otros medicamentos a 420 mg por vía oral una vez al día (827 pacientes) en pacientes con neoplasias malignas de células B. En esta población de seguridad combinada de 1476 pacientes, el 87 % estuvo expuesto durante 6 meses o más y el 68 % estuvo expuesto durante más de un año. Las reacciones adversas más comunes (≥ 30 %) fueron trombocitopenia, diarrea, fatiga, dolor musculoesquelético, neutropenia, erupción cutánea, anemia, hematomas y náuseas.

Ciertas subsecciones en las ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES incluyen pacientes que recibieron IMBRUVICA en regímenes de monoterapia o combinación no aprobados.

Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño

Los datos que se describen a continuación reflejan la exposición a IMBRUVICA en un ensayo clínico abierto de un solo brazo (Estudio 1102) y cinco ensayos clínicos controlados aleatorizados (RESONATE, RESONATE-2, HELIOS, iLLUMINATE y E1912) en pacientes con CLL/SLL (n=2016 en total, incluidos n=1133 pacientes expuestos a IMBRUVICA). En general, los pacientes con aclaramiento de creatinina (CLcr) ≤ 30 ml/min, AST o ALT ≥ 2,5 x LSN o bilirrubina total ≥ 1,5 x LSN (a menos que sea de origen no hepático) fueron excluidos de estos ensayos. En el estudio E1912, se excluyeron los pacientes con AST o ALT > 3 x LSN o bilirrubina total > 2,5 x LSN. El estudio 1102 incluyó a 51 pacientes con CLL/SLL previamente tratados. RESONATE incluyó a 386 pacientes aleatorizados con CLL o SLL previamente tratados que recibieron IMBRUVICA como agente único o ofatumumab. RESONATE-2 incluyó a 267 pacientes aleatorizados con CLL o SLL sin tratamiento previo que tenían 65 años o más y recibieron IMBRUVICA como agente único o clorambucilo. HELIOS incluyó a 574 pacientes aleatorizados con CLL o SLL previamente tratados que recibieron IMBRUVICA en combinación con BR o placebo en combinación con BR. iLLUMINATE incluyó a 228 pacientes aleatorizados con CLL/SLL sin tratamiento previo que tenían 65 años o más o con afecciones médicas coexistentes y recibieron IMBRUVICA en combinación con obinutuzumab o clorambucilo en combinación con obinutuzumab. E1912 incluyó a 510 pacientes con CLL/SLL no tratados previamente que tenían 70 años o menos y recibieron IMBRUVICA en combinación con rituximab o recibieron fludarabina, ciclofosfamida y rituximab (FCR).

Las reacciones adversas más comunes en pacientes con CLL/SLL que recibieron IMBRUVICA (≥ 30 %) fueron trombocitopenia, diarrea, fatiga, dolor musculoesquelético, neutropenia, erupción cutánea, anemia, hematomas y náuseas.

Entre el cuatro y el diez por ciento de los pacientes con CLL/SLL que recibieron IMBRUVICA interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas. Estas incluyeron neumonía, hemorragia, fibrilación auricular, neutropenia, artralgia, erupción cutánea y trombocitopenia. Las reacciones adversas que llevaron a la reducción de la dosis ocurrieron en aproximadamente el 9 % de los pacientes.

Estudio 1102

Las reacciones adversas y las anomalías de laboratorio del Estudio 1102 (N=51) con IMBRUVICA 420 mg diarios como agente único en pacientes con CLL/SLL previamente tratados que ocurren a una tasa de ≥ 10 % con una mediana de duración del tratamiento de 15,6 meses se presentan en la Tabla 5 y la Tabla 6.

Tabla 5: Reacciones adversas no hematológicas en ≥ 10 % de los pacientes con CLL/SLL (N=51) en el estudio 1102
Sistema corporal	Reacción adversa	Todos los grados (%)	Grado 3 o superior (%)
Trastornos gastrointestinales	Diarrea Estreñimiento Náuseas Estomatitis Vómitos Dolor abdominal Dispepsia	59 22 20 20 18 14 12	4 2 2 0 2 0 0
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Moretones Erupción cutánea Petequias	51 25 16	2 0 0
Infecciones e infestaciones	Infección de las vías respiratorias superiores Sinusitis Infección de la piel Neumonía Infección del tracto urinario	47 22 16 12 12	2 6 6 10 2
Trastornos generales y afecciones en el lugar de administración	Fatiga Pirexia Edema periférico Astenia Escalofríos	33 24 22 14 12	6 2 0 6 0
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Dolor musculoesquelético Artralgia Espasmos musculares	25 24 18	6 0 2
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Tos Dolor orofaríngeo Disnea	22 14 12	0 0 0
Trastornos del sistema nervioso	Mareos Dolor de cabeza	20 18	0 2
Trastornos vasculares	Hipertensión	16	8
Trastornos del metabolismo y la nutrición	Disminución del apetito	16	2
Neoplasias benignas, malignas, no especificadas	Segundas neoplasias malignas	10	2†

†Una muerte de paciente debido a sarcoma histiocítico.

Tabla 6: Anomalías hematológicas de laboratorio emergentes del tratamiento* en pacientes con CLL/SLL (N=51) en el estudio 1102
	Porcentaje de pacientes (N=51)
	Todos los grados (%)	Grado 3 o 4 (%)
Disminución de plaquetas	69	12
Disminución de neutrófilos	53	26
Disminución de hemoglobina	43	0

* Basado en mediciones de laboratorio según los criterios de IWCLL y las reacciones adversas.

Se produjo trombocitopenia de grado 4 emergente del tratamiento (8%) y neutropenia (12%) en los pacientes.

RESONATE

Las reacciones adversas y las anomalías de laboratorio que se describen a continuación en la Tabla 7 y la Tabla 8 reflejan la exposición a IMBRUVICA con una duración media de 8.6 meses y la exposición a ofatumumab con una mediana de 5.3 meses en RESONATE en pacientes con CLL/SLL previamente tratados.

Tabla 7: Reacciones adversas notificadas en ≥ 10% de los pacientes en el brazo tratado con IMBRUVICA en pacientes con CLL/SLL en RESONATE
Sistema del cuerpo Reacción adversa	IMBRUVICA (N=195)		Ofatumumab (N=191)
	Todos los grados (%)	Grado 3 o Superior (%)	Todos los grados (%)	Grado 3 o Superior (%)
Trastornos gastrointestinales
Diarrea	48	4	18	2
Náuseas	26	2	18	0
Estomatitis*	17	1	6	1
Estreñimiento	15	0	9	0
Vómitos	14	0	6	1
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Dolor musculoesquelético*	28	2	18	1
Artralgia	17	1	7	0
Espasmos musculares	13	0	8	0
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Erupción cutánea*	24	3	13	0
Petequias	14	0	1	0
Hematomas*	12	0	1	0
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Pirexia	24	2	15	2†
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Tos	19	0	23	1
Disnea	12	2	10	1
Infecciones e infestaciones
Infección de las vías respiratorias superiores	16	1	11	2†
Pneumonia*	15	12†	13	10†
Sinusitis*	11	1	6	0
Infección del tracto urinario	10	4	5	1
Trastornos del sistema nervioso
Dolor de cabeza	14	1	6	0
Mareo	11	0	5	0
Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos
Contusión	11	0	3	0
Trastornos oculares
Visión borrosa	10	0	3	0
El sistema del cuerpo y los términos individuales de reacciones adversas a medicamentos (RAM) se ordenan en orden descendente de frecuencia en el brazo de IMBRUVICA. * Incluye múltiples términos de RAM. † Incluye 3 eventos de neumonía con desenlace fatal en cada brazo y 1 evento de pirexia e infección de las vías respiratorias superiores con desenlace fatal en el brazo de ofatumumab.

Tabla 8: Anomalías hematológicas de laboratorio emergentes del tratamiento en pacientes con CLL/SLL en RESONATE

	IMBRUVICA (N=195)		Ofatumumab (N=191)
	Todos los grados (%)	Grado 3 o 4 (%)	Todos los grados (%)	Grado 3 o 4 (%)
Disminución de neutrófilos	51	23	57	26
Disminución de plaquetas	52	5	45	10
Disminución de hemoglobina	36	0	21	0

Se presentó trombocitopenia de Grado 4 emergente del tratamiento (2% en el brazo de IMBRUVICA vs 3% en el brazo de ofatumumab) y neutropenia (8% en el brazo de IMBRUVICA vs 8% en el brazo de ofatumumab) en los pacientes.

RESONATE-2

Las reacciones adversas y las anomalías de laboratorio que se describen a continuación en la Tabla 9 y la Tabla 10 reflejan la exposición a IMBRUVICA con una duración media de 17.4 meses. La mediana de exposición a clorambucilo fue de 7.1 meses en RESONATE-2.

Tabla 9: Reacciones adversas notificadas en ≥ 10% de los pacientes en el brazo tratado con IMBRUVICA en pacientes con CLL/SLL en RESONATE-2
Sistema del cuerpo Reacción adversa	IMBRUVICA (N=135)		Clorambucilo (N=132)
	Todos los grados (%)	Grado 3 o superior (%)	Todos los grados (%)	Grado 3 o superior (%)
Trastornos gastrointestinales
Diarrea	42	4	17	0
Náuseas	22	1	39	1
Estreñimiento	16	1	16	0
Estomatitis*	14	1	4	1
Vómitos	13	0	20	1
Dolor abdominal	13	3	11	1
Dispepsia	11	0	2	0
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Dolor musculoesquelético*	36	4	20	0
Artralgia	16	1	7	1
Espasmos musculares	11	0	5	0
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Fatiga	30	1	38	5
Edema periférico	19	1	9	0
Pirexia	17	0	14	2
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Tos	22	0	15	0
Disnea	10	1	10	0
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Erupción cutánea*	21	4	12	2
Moretones*	19	0	7	0
Trastornos oculares
Sequedad ocular	17	0	5	0
Aumento del lagrimeo	13	0	6	0
Visión borrosa	13	0	8	0
Agudeza visual reducida	11	0	2	0
Infecciones e infestaciones
Infección de las vías respiratorias superiores	17	2	17	2
Infección de la piel*	15	2	3	1
Neumonía*	14	8	7	4
Infecciones del tracto urinario	10	1	8	1
Trastornos vasculares
Hipertensión*	14	4	1	0
Trastornos del sistema nervioso
Dolor de cabeza	12	1	10	2
Mareos	11	0	12	1
Investigaciones
Pérdida de peso	10	0	12	0

Los sujetos con múltiples eventos para un término de RA dado se cuentan solo una vez para cada término de RA.

El sistema del cuerpo y los términos individuales de RA se ordenan en orden descendente de frecuencia en el brazo de IMBRUVICA.

* Incluye múltiples términos de RA.

Tabla 10: Anomalías Hematológicas de Laboratorio Emergentes del Tratamiento en Pacientes con CLL/SLL en RESONATE-2
	IMBRUVICA (N=135)		Chlorambucil (N=132)
	Todos los Grados (%)	Grado 3 o 4 (%)	Todos los Grados (%)	Grado 3 o 4 (%)
Neutrophils Decreased	55	28	67	31
Platelets Decreased	47	7	58	14
Hemoglobin Decreased	36	0	39	2

Se produjo trombocitopenia de Grado 4 emergente del tratamiento (1% en el brazo de IMBRUVICA vs 3% en el brazo de clorambucilo) y neutropenia (11% en el brazo de IMBRUVICA vs 12% en el brazo de clorambucilo) en pacientes.

HELIOS

Las reacciones adversas descritas a continuación en la Tabla 11 reflejan la exposición a IMBRUVICA + BR con una duración media de 14,7 meses y la exposición a placebo + BR con una mediana de 12,8 meses en HELIOS en pacientes con CLL/SLL previamente tratados.

Tabla 11: Reacciones adversas reportadas en ≥ 10% de los pacientes y ≥ 2% mayor en el brazo de IMBRUVICA en pacientes con CLL/SLL en HELIOS
Sistema Corporal Reacción Adversa	IMBRUVICA + BR (N=287)		Placebo + BR (N=287)
	Todos los Grados (%)	Grado 3 o Superior (%)	Todos los Grados (%)	Grado 3 o Superior (%)
Trastornos sanguíneos y del sistema linfático
Neutropenia*	66	61	60	56†
Trombocitopenia*	34	16	26	16
Trastornos gastrointestinales
Diarrea	36	2	23	1
Dolor abdominal	12	1	8	<1
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Erupción cutánea*	32	4	25	1
Moretones *	20	<1	8	<1
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Dolor musculoesquelético*	29	2	20	0
Espasmos musculares	12	<1	5	0
Trastornos generales y afecciones en el lugar de administración
Pirexia	25	4	22	2
Trastornos vasculares
Hemorragia*	19	2†	9	1
Hipertensión*	11	5	5	2
Infecciones e infestaciones
Bronquitis	13	2	10	3
Infección de la piel*	10	3	6	2
Trastornos del metabolismo y la nutrición
Hiperuricemia	10	2	6	0

El sistema del cuerpo y los términos individuales de las reacciones adversas al medicamento (RAM) se clasifican en orden descendente de frecuencia en el grupo de IMBRUVICA.

* Incluye múltiples términos de RAM.

<1 se utiliza para una frecuencia superior a 0 e inferior al 0,5%.

† Incluye 2 eventos de hemorragia con resultado fatal en el grupo de IMBRUVICA y 1 evento de neutropenia con resultado fatal en el grupo de placebo + BR.

La fibrilación auricular de cualquier grado ocurrió en el 7% de los pacientes tratados con IMBRUVICA + BR y en el 2% de los pacientes tratados con placebo + BR. La frecuencia de fibrilación auricular de Grado 3 y 4 fue del 3% en pacientes tratados con IMBRUVICA + BR y del 1% en pacientes tratados con placebo + BR.

iLLUMINATE

Las reacciones adversas descritas a continuación en la Tabla 12 reflejan la exposición a IMBRUVICA + obinutuzumab con una duración media de 29,3 meses y la exposición a clorambucilo + obinutuzumab con una mediana de 5,1 meses en iLLUMINATE en pacientes con CLL/SLL no tratados previamente.

Tabla 12: Reacciones Adversas Reportadas en ≥ 10% de los Pacientes en el Grupo de IMBRUVICA en Pacientes con CLL/SLL en iLLUMINATE
Sistema del Cuerpo Reacción Adversa	IMBRUVICA + Obinutuzumab (N=113)		Clorambucilo + Obinutuzumab (N=115)
	Todos los Grados (%)	Grado 3 o Superior (%)	Todos los Grados (%)	Grado 3 o Superior (%)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Neutropenia*	48	39	64	48
Trombocitopenia*	36	19	28	11
Anemia	17	4	25	8
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Erupción cutánea*	36	3	11	0
Hematomas*	32	3	3	0
Trastornos gastrointestinales
Diarrea	34	3	10	0
Estreñimiento	16	0	12	1
Náuseas	12	0	30	0
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Dolor musculoesquelético*	33	1	23	3
Artralgia	22	1	10	0
Espasmos musculares	13	0	6	0
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Tos	27	1	12	0
Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos
Infusion related reaction	25	2	58	8
Trastornos vasculares
Hemorrhage*	25	1	9	0
Hypertension*	17	4	4	3
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Pyrexia	19	2	26	1
Fatiga	18	0	17	2
Edema periférico	12	0	7	0
Infecciones e infestaciones
Pneumonia*	16	9	9	4†
Infección de las vías respiratorias superiores	14	1	6	0
Skin infection*	13	1	3	0
Infección del tracto urinario	12	3	7	1
Nasopharyngitis	12	0	3	0
Conjuntivitis	11	0	2	0
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Hyperuricemia	13	1	0	0
Trastornos cardíacos
Atrial fibrillation	12	5	0	0
Trastornos psiquiátricos
Insomnio	12	0	4	0

El sistema del cuerpo y los términos individuales de las reacciones adversas al medicamento (RAM) se clasifican en orden descendente de frecuencia en el grupo de IMBRUVICA.

* Incluye múltiples términos de RAM.

† Incluye un evento con desenlace fatal.

E1912

Las reacciones adversas descritas a continuación en la Tabla 13 reflejan la exposición a IMBRUVICA + rituximab con una duración media de 34,3 meses y la exposición a FCR con una mediana de 4,7 meses en el estudio E1912 en pacientes con CLL/SLL no tratados previamente que tenían 70 años o menos.

Tabla 13: Reacciones adversas notificadas en ≥ 15% de los pacientes en el grupo de IMBRUVICA en pacientes con CLL/SLL en el estudio E1912
Sistema del cuerpo Reacción adversa	IMBRUVICA + Rituximab (N=352)		Fludarabina + Ciclofosfamida + Rituximab (N=158)
	Todos los grados (%)	Grado 3 o Superior (%)	Todos los grados (%)	Grado 3 o Superior (%)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Fatiga	80	2	78	3
Edema periférico	28	1	17	0
Pirexia	27	1	27	1
Dolor	23	2	8	0
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Dolor musculoesquelético*	61	5	35	2
Artralgia	41	5	10	1
Trastornos gastrointestinales
Diarrea	53	4	27	1
Náuseas	40	1	64	1
Estomatitis*	22	1	8	1
Dolor abdominal*	19	2	10	1
Vómitos	18	2	28	0
Estreñimiento	17	0	32	0
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Erupción cutánea*	49	4	29	5
Moretones*	36	1	4	1
Trastornos vasculares
Hipertensión*	42	19	22	6
Hemorragia*	31	2	8	1
Trastornos del sistema nervioso
Dolor de cabeza	40	1	27	1
Mareos	21	1	13	1
Peripheral neuropathy*	19	1	13	1
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Tos	32	0	25	0
Disnea	22	2	21	1
Infecciones e infestaciones
Infección de las vías	29	1	19	2
respiratorias superiores
Skin infection*	16	1	3	1
Trastornos del metabolismo y la nutrición
Hiperuricemia	19	1	4	0
Disminución del apetito	15	0	20	1
Trastornos psiquiátricos
Insomnio	16	1	19	1

El sistema del cuerpo y los términos individuales de las reacciones adversas a medicamentos (RAM) se ordenan en orden descendente de frecuencia en el grupo de IMBRUVICA.

* Incluye múltiples términos de RAM.

Tabla 14: Anormalidades de Laboratorio Selectas (≥ 15% Cualquier Grado), Nuevas o que Empeoran desde el Valor Inicial en Pacientes que Reciben IMBRUVICA (E1912)
	IMBRUVICA + Rituximab (N=352)		Fludarabina + Ciclofosfamida + Rituximab (N=158)
	Todos los Grados (%)	Grado 3 o 4 (%)	Todos los Grados (%)	Grado 3 o 4 (%)
Anormalidades hematológicas Neutrófilos disminuidos Plaquetas disminuidas Hemoglobina disminuida	53 43 26	30 7 0	70 69 51	44 25 2
Anormalidades químicas Creatinina aumentada Bilirrubina aumentada AST aumentada	38 30 25	1 2 3	17 15 23	1 0 <1

Basado en mediciones de laboratorio según los criterios del IWCLL.

Macroglobulinemia de Waldenström

Los datos que se describen a continuación reflejan la exposición a IMBRUVICA en dos ensayos clínicos de un solo brazo (Estudio 1118 y el brazo de monoterapia de INNOVATE) y un ensayo controlado aleatorizado (INNOVATE), que incluyeron un total de 169 pacientes con WM expuestos a IMBRUVICA. El estudio 1118 incluyó a 63 pacientes con WM previamente tratada que recibieron IMBRUVICA como agente único. INNOVATE incluyó a 150 pacientes con WM sin tratamiento previo o previamente tratada que recibieron IMBRUVICA o placebo en combinación con rituximab. El brazo de monoterapia de INNOVATE incluyó a 31 pacientes con WM previamente tratada que recibieron IMBRUVICA después del fracaso de la terapia previa con rituximab.

Las reacciones adversas más comunes en los estudios 1118 e INNOVATE (≥ 20%) fueron neutropenia, diarrea, hematomas, trombocitopenia, hemorragia, dolor musculoesquelético, erupción cutánea y náuseas.

El cinco por ciento de los pacientes que recibieron IMBRUVICA en los estudios 1118 e INNOVATE interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas. La reacción adversa más común que condujo a la interrupción fue la fibrilación auricular. Se produjeron reacciones adversas que condujeron a la reducción de la dosis en el 14% de los pacientes.

Estudio 1118 y brazo de monoterapia de INNOVATE

Las reacciones adversas y las anomalías de laboratorio que se describen a continuación en la Tabla 15 y la Tabla 16 reflejan la exposición a IMBRUVICA con una duración media de 11,7 meses en el Estudio 1118 y 33 meses en el brazo de monoterapia de INNOVATE.

Tabla 15: Reacciones adversas no hematológicas en ≥ 10% en pacientes con WM en el estudio 1118 y el brazo de monoterapia de INNOVATE (N=94)
Sistema del cuerpo	Reacción adversa	Todos los grados (%)	Grado 3 o Superior (%)
Trastornos gastrointestinales	Diarrea Náuseas Estomatitis* Estreñimiento Enfermedad por reflujo gastroesofágico	38 21 15 12 12	2 0 0 1 0
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Hematomas* Erupción cutánea*	28 21	1 1
Trastornos vasculares	Hemorragia* Hipertensión*	28 14	0 4
Trastornos generales y condiciones del lugar de administración	Fatiga Pirexia	18 12	2 2
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Dolor musculoesquelético* Espasmos musculares	21 19	0 0
Infecciones e infestaciones	Infección de las vías respiratorias superiores Infección de la piel* Sinusitis* Neumonía*	19 18 16 13	0 3 0 5
Trastornos del sistema nervioso	Dolor de cabeza Mareos	14 13	0 0
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Tos	13	0

El sistema del cuerpo y los términos preferidos de las reacciones adversas al medicamento (RAM) individuales se ordenan en orden descendente de frecuencia.

* Incluye múltiples términos de RAM.

Tabla 16: Anomalías de laboratorio hematológicas emergentes del tratamiento en pacientes con WM en el estudio 1118 y el brazo de monoterapia de INNOVATE (N=94)
	Porcentaje de pacientes (N=94)
	Todos los grados (%)	Grado 3 o 4 (%)
Disminución de plaquetas	38	11
Disminución de neutrófilos	43	16
Disminución de hemoglobina	21	6

Se produjo trombocitopenia de grado 4 emergente del tratamiento (4%) y neutropenia (7%) en los pacientes.

INNOVATE

Las reacciones adversas descritas a continuación en la Tabla 17 reflejan la exposición a IMBRUVICA + R con una duración media de 25,8 meses y la exposición a placebo + R con una duración media de 15,5 meses en pacientes con WM sin tratamiento previo o previamente tratados en INNOVATE.

Tabla 17: Reacciones adversas notificadas en ≥ 10% de los pacientes y ≥ 2% mayores en el grupo de IMBRUVICA en pacientes con WM en INNOVATE
Sistema del cuerpo Reacción adversa	IMBRUVICA + R (N=75)		Placebo + R (N=75)
	Todos los grados (%)	Grado 3 o superior (%)	Todos los grados (%)	Grado 3 o superior (%)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Moretones*	37	1	5	0
Erupción cutánea*	24	1	11	0
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Dolor musculoesquelético*	35	4	21	3
Artralgia	24	3	11	1
Espasmos musculares	17	0	12	1
Trastornos vasculares
Hemorragia*	32	3	17	4†
Hipertensión*	20	13	5	4
Trastornos gastrointestinales
Diarrea	28	0	15	1
Náuseas	21	0	12	0
Dispepsia	16	0	1	0
Estreñimiento	13	1	11	1
Infecciones e infestaciones
Neumonía*	19	13	5	3
Infección de la piel*	17	3	3	0
Infección del tracto urinario	13	0	0	0
Bronquitis	12	3	7	0
Influenza/Gripe	12	0	7	1
Infección viral de las vías respiratorias superiores	11	0	7	0
Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración
Edema periférico	17	0	12	1
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Tos	17	0	11	0
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Neutropenia*	16	12	11	4
Trastornos cardíacos
Fibrilación auricular	15	12	3	1
Trastornos del sistema nervioso
Mareo	11	0	7	0
Trastornos psiquiátricos
Insomnio	11	0	4	0
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Hipopotasemia/Hipocaliemia	11	0	1	1

El sistema del cuerpo y los términos preferidos de reacciones adversas a medicamentos individuales se ordenan en orden descendente de frecuencia.

* Incluye múltiples términos de reacciones adversas a medicamentos.

† Incluye un evento con resultado fatal.

Se observaron reacciones relacionadas con la infusión de Grado 3 o 4 en el 1% de los pacientes tratados con IR.

Enfermedad crónica de injerto contra huésped

Estudio 1129

Los datos que se describen a continuación reflejan la exposición a IMBRUVICA en un ensayo clínico abierto (Estudio 1129) que incluyó a 42 pacientes con EICHc después del fracaso de la terapia con corticosteroides de primera línea y requirieron terapia adicional [ver Estudios Clínicos (14.3)].

Las reacciones adversas más comunes en el Estudio 1129 (≥ 20%) fueron fatiga, hematomas, diarrea, trombocitopenia, estomatitis, espasmos musculares, náuseas, hemorragia, anemia y neumonía. La fibrilación auricular ocurrió en un paciente (2%) que fue de Grado 3.

El veinticuatro por ciento de los pacientes que recibieron IMBRUVICA en el Estudio 1129 suspendieron el tratamiento debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas más comunes que llevaron a la suspensión fueron fatiga y neumonía. Las reacciones adversas que llevaron a la reducción de la dosis ocurrieron en el 26% de los pacientes.

Las reacciones adversas y las anomalías de laboratorio que se describen a continuación en la Tabla 18 y la Tabla 19 reflejan la exposición a IMBRUVICA con una duración media de 4,4 meses en el Estudio 1129.

Tabla 18: Reacciones adversas no hematológicas en ≥ 10% de los pacientes adultos con EICHc en el Estudio 1129 (N=42)
Sistema del cuerpo	Reacción adversa	Todos los grados (%)	Grado 3 o superior (%)
Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración	Fatiga Pirexia Edema periférico	57 17 12	12 5 0
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Hematomas* Erupción cutánea*	40 12	0 0
Trastornos gastrointestinales	Diarrea Estomatitis* Náuseas Estreñimiento	36 29 26 12	10 2 0 0
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Espasmos musculares Dolor musculoesquelético*	29 14	2 5
Trastornos vasculares	Hemorragia*	26	0
Infecciones e infestaciones	Neumonía* Infección de las vías respiratorias superiores Sepsis*	21 19 10	14† 0 10
Trastornos del sistema nervioso	Dolor de cabeza	17	5
Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos	Caída	17	0
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Tos Disnea	14 12	0 2
Trastornos del metabolismo y la nutrición	Hipopotasemia	12	7

El sistema de clasificación de órganos y los términos preferidos de reacciones adversas al medicamento (RAM) individuales se ordenan en orden descendente de frecuencia.

* Incluye múltiples términos de RAM.

† Incluye 2 eventos con desenlace fatal.

Tabla 19: Anomalías Hematológicas de Laboratorio Emergentes del Tratamiento en Pacientes Adultos con cGVHD en el Estudio 1129 (N=42)
	Porcentaje de Pacientes (N=42)
	Todos los Grados (%)	Grado 3 o 4 (%)
Platelets decreased	33	0
Neutrophils decreased	10	10
Hemoglobin decreased	24	2

La neutropenia de Grado 4 emergente del tratamiento ocurrió en el 2% de los pacientes.

iMAGINE

La seguridad de IMBRUVICA se evaluó en el estudio iMAGINE, que incluyó a 47 pacientes pediátricos y adultos jóvenes de 1 año a menos de 22 años de edad con cGVHD después del fracaso de una o más líneas de terapia sistémica. Los pacientes de 12 años o mayores fueron tratados con IMBRUVICA 420 mg por vía oral una vez al día, y los pacientes de 1 año a menos de 12 años fueron tratados con IMBRUVICA 240 mg/m2 por vía oral una vez al día [ver Estudios Clínicos (14.3)]. La mediana de la duración de la exposición a IMBRUVICA fue de 7.1 meses (rango, 0.2 a 25.9 meses).

Las reacciones adversas graves ocurrieron en el 64% de los pacientes que recibieron IMBRUVICA. Las reacciones adversas graves en más de dos pacientes incluyeron neumonía, pirexia, sepsis y estomatitis. Las reacciones adversas fatales ocurrieron en dos pacientes que recibieron IMBRUVICA, incluyendo sepsis y síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA).

La interrupción permanente de IMBRUVICA debido a una reacción adversa ocurrió en el 23% de los pacientes. Las reacciones adversas que resultaron en la interrupción permanente en al menos dos pacientes incluyeron hemorragia. Las reducciones de dosis de IMBRUVICA debido a una reacción adversa ocurrieron en el 19% de los pacientes. Las reacciones adversas que requirieron reducción de la dosis en al menos dos pacientes incluyeron estomatitis.

Las reacciones adversas más comunes (≥ 20%), incluyendo anomalías de laboratorio, fueron anemia, dolor musculoesquelético, pirexia, diarrea, neumonía, dolor abdominal, estomatitis, trombocitopenia y dolor de cabeza.

Tabla 20 resume las reacciones adversas en iMAGINE.

Tabla 20: Reacciones Adversas (≥ 10%) en Pacientes con cGVHD Previamente Tratado que Recibieron IMBRUVICA en iMAGINE
	IMBRUVICA (N=47)
Sistema Corporal Reacción Adversa	Todos los Grados (%)	Grado 3 o 4 (%)
Trastornos generales y afecciones en el lugar de administración
Pirexia	30	11
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Dolor musculoesquelético*	30	2
Osteonecrosis	11	9
Trastornos gastrointestinales
Diarrea	28	2
Dolor abdominal*	23	4
Estomatitis*	23	9
Vómitos	19	2
Náuseas	19	4
Infecciones e infestaciones
Neumonía*	23	13
Infección de la piel*	17	4
Sepsis*	11	9†
Trastornos del sistema nervioso
Dolor de cabeza	21	2
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Erupción cutánea*	19	2
Prurito	13	0
Petequias	13	0
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Tos	19	2
Trastornos vasculares
Hemorrhage*	17	0
Hipertensión*	11	4
Trastornos hematológicos y del sistema linfático
Hipopotasemia	15	6
Hypogammaglobulinemia*	11	0
Trastornos cardíacos
Taquicardia sinusal	11	0
Investigaciones
Alanine aminotransferase increased	11	2

La clase de sistema de órganos y los términos preferidos de reacciones adversas a medicamentos (RAM) individuales se ordenan en orden descendente de frecuencia.

* Incluye múltiples términos de RAM.

† Incluye 1 desenlace fatal.

Tabla 21 resume las anomalías de laboratorio en iMAGINE.

Tabla 21: Anomalías hematológicas de laboratorio seleccionadas (≥ 10%) que empeoraron desde el valor inicial en pacientes con cGVHD previamente tratados que recibieron IMBRUVICA en iMAGINE
	IMBRUVICA (N=47)
	Todos los grados (%)	Grado 3 o 4 (%)
Hemoglobin decreased	49	13
Platelets decreased	21	4
Neutrophils decreased	13	6

La neutropenia de Grado 4 emergente del tratamiento ocurrió en el 3% de los pacientes.

Reacciones Adversas Importantes Adicionales

Eventos Cardiovasculares

Los datos sobre eventos cardiovasculares se basan en ensayos controlados aleatorios con IMBRUVICA (n=2115; duración media del tratamiento de 19,1 meses para 1157 pacientes tratados con IMBRUVICA y 5,3 meses para 958 pacientes en el grupo de control). La incidencia de taquiarritmias ventriculares (extrasístoles ventriculares, arritmias ventriculares, fibrilación ventricular, aleteo ventricular y taquicardia ventricular) de cualquier grado fue del 1,0% frente al 0,4% y de Grado 3 o superior fue del 0,3% frente al 0% en pacientes tratados con IMBRUVICA en comparación con los pacientes del grupo de control. La incidencia de fibrilación auricular y aleteo auricular de cualquier grado fue del 8,4% frente al 1,6% y para Grado 3 o superior fue del 4,0% frente al 0,5% en pacientes tratados con IMBRUVICA en comparación con los pacientes del grupo de control. Además, la incidencia de insuficiencia cardíaca de cualquier grado fue del 1,7% frente al 0,5% y para Grado 3 o superior fue del 1,2% frente al 0,3% en pacientes tratados con IMBRUVICA en comparación con los pacientes del grupo de control.

La incidencia de eventos cerebrovasculares isquémicos (accidentes cerebrovasculares, accidente cerebrovascular isquémico, isquemia cerebral y ataque isquémico transitorio) de cualquier grado fue del 1% frente al 0,4% y de Grado 3 o superior fue del 0,5% frente al 0,2% en pacientes tratados con IMBRUVICA en comparación con los pacientes del grupo de control, respectivamente.

Diarrea

En ensayos controlados aleatorios (n=2115; duración media del tratamiento de 19,1 meses para 1157 pacientes tratados con IMBRUVICA y 5,3 meses para 958 pacientes en el grupo de control), la diarrea de cualquier grado se produjo a una tasa del 43% de los pacientes tratados con IMBRUVICA en comparación con el 19% de los pacientes en el grupo de control. La diarrea de Grado 3 se produjo en el 3% frente al 1% de los pacientes tratados con IMBRUVICA en comparación con el grupo de control, respectivamente. Menos del 1% (0,3%) de los sujetos interrumpieron el tratamiento con IMBRUVICA debido a la diarrea en comparación con el 0% en el grupo de control.

Según los datos de 1605 de estos pacientes, la mediana del tiempo hasta la primera aparición fue de 21 días (rango, 0 a 708) frente a 46 días (rango, 0 a 492) para la diarrea de cualquier grado y 117 días (rango, 3 a 414) frente a 194 días (rango, 11 a 325) para la diarrea de Grado 3 en pacientes tratados con IMBRUVICA en comparación con el grupo de control, respectivamente. De los pacientes que informaron diarrea, el 85% frente al 89% tuvieron una resolución completa, y el 15% frente al 11% no habían informado de resolución en el momento del análisis en los pacientes tratados con IMBRUVICA en comparación con el grupo de control, respectivamente. La mediana del tiempo desde el inicio hasta la resolución en los sujetos tratados con IMBRUVICA fue de 7 días (rango, 1 a 655) frente a 4 días (rango, 1 a 367) para la diarrea de cualquier grado y 7 días (rango, 1 a 78) frente a 19 días (rango, 1 a 56) para la diarrea de Grado 3 en los sujetos tratados con IMBRUVICA en comparación con el grupo de control, respectivamente.

Trastorno Visual

En ensayos controlados aleatorios (n=2115; duración media del tratamiento de 19,1 meses para 1157 pacientes tratados con IMBRUVICA y 5,3 meses para 958 pacientes en el grupo de control), la visión borrosa y la disminución de la agudeza visual de cualquier grado se produjeron en el 11% de los pacientes tratados con IMBRUVICA (9% Grado 1, 2% Grado 2, ningún Grado 3 o superior) en comparación con el 6% en el grupo de control (5% Grado 1 y < 1% Grado 2 y 3).

Según los datos de 1605 de estos pacientes, la mediana del tiempo hasta la primera aparición fue de 91 días (rango, 0 a 617) frente a 100 días (rango, 2 a 477) en los pacientes tratados con IMBRUVICA en comparación con el grupo de control, respectivamente. De los pacientes que informaron trastornos visuales, el 60% frente al 71% tuvieron una resolución completa y el 40% frente al 29% no habían informado de resolución en el momento del análisis en los pacientes tratados con IMBRUVICA en comparación con el grupo de control, respectivamente. La mediana del tiempo desde el inicio hasta la resolución fue de 37 días (rango, 1 a 457) frente a 26 días (rango, 1 a 721) en los sujetos tratados con IMBRUVICA en comparación con el grupo de control, respectivamente.

6.2

Experiencia Poscomercialización

Las siguientes reacciones adversas se han identificado durante el uso poscomercialización de IMBRUVICA. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Trastornos hepatobiliares: insuficiencia hepática, incluyendo eventos agudos y/o mortales, cirrosis hepática, lesión hepática inducida por fármacos
Trastornos respiratorios: enfermedad pulmonar intersticial
Trastornos del metabolismo y la nutrición: síndrome de lisis tumoral
Trastornos del sistema inmunitario: shock anafiláctico, angioedema, urticaria
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), onicoclasis, paniculitis, dermatosis neutrofílicas, vasculitis cutánea
Infecciones: reactivación de la hepatitis B
Trastornos del sistema nervioso: neuropatía periférica

7 INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

7.1

Efecto de los inhibidores de CYP3A sobre Ibrutinib

La administración conjunta de IMBRUVICA con un inhibidor potente o moderado de CYP3A puede aumentar las concentraciones plasmáticas de ibrutinib [ver Farmacología clínica (12.3)]. El aumento de las concentraciones de ibrutinib puede aumentar el riesgo de toxicidad relacionada con el fármaco.

Se recomiendan modificaciones de la dosis de IMBRUVICA cuando se usa concomitantemente con posaconazol, voriconazol e inhibidores moderados de CYP3A [ver Posología y administración (2.3)].

Evite el uso concomitante de otros inhibidores potentes de CYP3A. Interrumpa el tratamiento con IMBRUVICA si se van a utilizar estos inhibidores a corto plazo (como antiinfecciosos durante siete días o menos) [ver Posología y administración (2.3)].

Evite el pomelo y las naranjas amargas durante el tratamiento con IMBRUVICA, ya que estos contienen inhibidores potentes o moderados de CYP3A.

7.2

Efecto de los inductores de CYP3A sobre Ibrutinib

La administración conjunta de IMBRUVICA con inductores potentes de CYP3A puede disminuir las concentraciones de ibrutinib. Evite la administración conjunta con inductores potentes de CYP3A [ver Farmacología clínica (12.3)].

8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

8.1

Embarazo

Resumen de Riesgo

IMBRUVICA puede causar daño fetal según los hallazgos de estudios en animales. No hay datos disponibles sobre el uso de IMBRUVICA en mujeres embarazadas para informar sobre un riesgo asociado con el fármaco de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo. En estudios de reproducción en animales, la administración de ibrutinib a ratas y conejas embarazadas durante el período de organogénesis con exposiciones de hasta 3 a 20 veces la dosis clínica de 420 mg diarios produjo toxicidad embriofetal, incluidas anomalías estructurales (ver Datos). Advertir a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para el feto.

Todos los embarazos tienen un riesgo de fondo de defectos de nacimiento, pérdida u otros resultados adversos. El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo para la población indicada es desconocido. En la población general de EE. UU., el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4 % y del 15-20 %, respectivamente.

Datos

Datos en animales

El ibrutinib se administró por vía oral a ratas embarazadas durante el período de organogénesis a dosis de 10, 40 y 80 mg/kg/día. El ibrutinib a una dosis de 80 mg/kg/día se asoció con malformaciones viscerales (corazón y vasos sanguíneos principales) y un aumento de las reabsorciones y la pérdida postimplantacional. La dosis de 80 mg/kg/día en ratas es aproximadamente 20 veces la exposición en pacientes con LMC/LMC de células B pequeñas o WM a los que se les administra una dosis de 420 mg diarios. El ibrutinib a dosis de 40 mg/kg/día o más se asoció con una disminución del peso fetal. La dosis de 40 mg/kg/día en ratas es aproximadamente 8 veces la exposición (AUC) en pacientes a los que se les administra una dosis de 420 mg diarios.

El ibrutinib también se administró por vía oral a conejas embarazadas durante el período de organogénesis a dosis de 5, 15 y 45 mg/kg/día. El ibrutinib a una dosis de 15 mg/kg/día o más se asoció con variaciones esqueléticas (esternón fusionado) y el ibrutinib a una dosis de 45 mg/kg/día se asoció con un aumento de las reabsorciones y la pérdida postimplantacional. La dosis de 15 mg/kg/día en conejos es aproximadamente 2,8 veces la exposición en pacientes con LMC/LMC de células B pequeñas o WM a los que se les administra una dosis de 420 mg diarios.

8.2

Lactancia

Resumen de Riesgo

No hay información sobre la presencia de ibrutinib o sus metabolitos en la leche materna, los efectos en el niño amamantado o los efectos en la producción de leche. Debido al potencial de reacciones adversas graves en el niño amamantado, se debe aconsejar a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento con IMBRUVICA y durante 1 semana después de la última dosis.

8.3

Mujeres y hombres en edad fértil

IMBRUVICA puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas [ver Uso en poblaciones específicas (8.1)].

Prueba de embarazo

Verificar el estado del embarazo en mujeres en edad fértil antes de iniciar el tratamiento con IMBRUVICA.

Anticoncepción

Mujeres

Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con IMBRUVICA y durante 1 mes después de la última dosis.

Hombres

Se debe aconsejar a los hombres con parejas femeninas en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con IMBRUVICA y durante 1 mes después de la última dosis.

8.4

Uso pediátrico

Enfermedad injerto contra huésped (EICH) crónica

La seguridad y la eficacia de IMBRUVICA se han establecido para el tratamiento de la EICH crónica después del fracaso de una o más líneas de terapia sistémica en pacientes pediátricos de 1 año de edad o más.

El uso de IMBRUVICA para esta indicación se basa en la evidencia del estudio iMAGINE, que incluyó pacientes pediátricos de 1 año de edad o más con EICH previamente tratada, incluidos pacientes en los siguientes grupos de edad: un paciente de 1 año a menos de 2 años de edad, 20 pacientes de 2 años a menos de 12 años de edad y 19 pacientes de 12 años a menos de 17 años de edad. Se proporcionaron datos adicionales de eficacia de apoyo del Estudio 1129 en adultos [ver Reacciones adversas (6.1), Farmacología clínica (12.3) y Estudios clínicos (14.3)].

La dosis recomendada de IMBRUVICA en pacientes de 12 años o más es la misma que en adultos, y la dosis recomendada en pacientes de 1 año a menos de 12 años de edad se basa en el área de superficie corporal (ASC) [ver Posología y administración (2.1)].

La seguridad y la eficacia de IMBRUVICA no se han establecido para esta indicación en pacientes pediátricos menores de 1 año de edad.

Linfoma no Hodgkin de células B maduras

Se evaluó la seguridad y la eficacia de IMBRUVICA en combinación con quimioinmunoterapia, pero no se han establecido en base a un estudio aleatorizado abierto (NCT02703272) en 35 pacientes, que incluyó 26 pacientes pediátricos de 5 a menos de 17 años, con linfoma no Hodgkin de células B maduras previamente tratado. El estudio se interrumpió por falta de eficacia. En la población aleatorizada, la hemorragia mayor y la interrupción de la quimioinmunoterapia debido a reacciones adversas ocurrieron con mayor frecuencia en el brazo de ibrutinib más quimioinmunoterapia en comparación con el brazo de quimioinmunoterapia sola.

LMC/LMC de células B pequeñas, LMC/LMC de células B pequeñas con deleción 17p, WM

La seguridad y la eficacia de IMBRUVICA en pacientes pediátricos no se han establecido en LMC/LMC de células B pequeñas, LMC/LMC de células B pequeñas con deleción 17p o WM.

8.5

Uso en pacientes geriátricos

De 992 pacientes en estudios clínicos de IMBRUVICA para neoplasias de células B o cGVHD, el 62% tenía ≥ 65 años de edad, mientras que el 22% tenía ≥ 75 años de edad [véase Estudios clínicos (14.1, 14.2, 14.3)]. No se observaron diferencias generales en la eficacia entre los pacientes más jóvenes y los de mayor edad. La anemia (todos los grados), la neumonía (grado 3 o superior), la trombocitopenia, la hipertensión y la fibrilación auricular ocurrieron con mayor frecuencia entre los pacientes de mayor edad tratados con IMBRUVICA [véase Reacciones adversas (6.1)].

8.6

Insuficiencia hepática

Pacientes adultos con neoplasias de células B

Evitar el uso de IMBRUVICA en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C). La seguridad de IMBRUVICA no se ha evaluado en pacientes con insuficiencia hepática leve a grave según los criterios de Child-Pugh.

Reducir la dosis recomendada al administrar IMBRUVICA a pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh clase A y B). Controlar a los pacientes con mayor frecuencia para detectar reacciones adversas a IMBRUVICA [véase Posología y administración (2.4), Farmacología clínica (12.3)].

Pacientes con cGVHD

Evitar el uso de IMBRUVICA en pacientes con niveles de bilirrubina total > 3 x LSN (a menos que sea de origen no hepático o debido al síndrome de Gilbert). Reducir la dosis recomendada al administrar IMBRUVICA a pacientes con niveles de bilirrubina total > 1,5 a 3 x LSN (a menos que sea de origen no hepático o debido al síndrome de Gilbert) [véase Posología y administración (2.4)].

8.7

Plasmaféresis

El tratamiento de la hiperviscosidad en pacientes con WM puede incluir plasmaféresis antes y durante el tratamiento con IMBRUVICA. No se requieren modificaciones en la dosificación de IMBRUVICA.

10 SOBREDOSIS

No hay experiencia específica en el manejo de la sobredosis de ibrutinib en pacientes. Un sujeto sano experimentó aumentos reversibles de enzimas hepáticas de Grado 4 (AST y ALT) después de una dosis de 1680 mg. Monitorice estrechamente a los pacientes que ingieran más de la dosis recomendada y proporcione el tratamiento de apoyo adecuado.

11 DESCRIPCIÓN

El ibrutinib es un inhibidor de la quinasa. Es un sólido blanco a blanquecino con la fórmula empírica C25H24N6O2 y un peso molecular de 440,50. El ibrutinib es libremente soluble en dimetilsulfóxido, soluble en metanol y prácticamente insoluble en agua. El nombre químico del ibrutinib es 1-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-1-piperidinil]-2-propen-1-ona y tiene la siguiente estructura:

IMBRUVICA (ibrutinib) está disponible como cápsulas orales de liberación inmediata, comprimidos orales de liberación inmediata y suspensión oral de liberación inmediata.

Las cápsulas IMBRUVICA (ibrutinib) para uso oral están disponibles en las siguientes concentraciones: 70 mg y 140 mg. Cada cápsula contiene ibrutinib (principio activo) y los siguientes excipientes: croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, laurilsulfato de sodio. La cápsula contiene gelatina, dióxido de titanio, óxido de hierro amarillo (solo cápsula de 70 mg) y tinta negra.

Los comprimidos IMBRUVICA (ibrutinib) para uso oral están disponibles en las siguientes concentraciones: 140 mg, 280 mg y 420 mg. Cada comprimido contiene ibrutinib (principio activo) y los siguientes excipientes: dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, lactosa monohidrato, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, povidona y laurilsulfato de sodio. El recubrimiento pelicular de cada comprimido contiene óxido ferroso férrico (comprimidos de 140 mg, 280 mg y 420 mg), alcohol polivinílico, polietilenglicol, óxido de hierro rojo (comprimidos de 280 mg), talco, dióxido de titanio y óxido de hierro amarillo (comprimidos de 140 mg y 420 mg).

La suspensión oral IMBRUVICA (ibrutinib) contiene 70 mg/mL de ibrutinib (principio activo) y los siguientes excipientes: alcohol bencílico, ácido cítrico monohidrato, fosfato de hidrógeno disódico, hipromelosa, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica, agua purificada y sucralosa.

12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA

12.1

Mecanismo de acción

Ibrutinib es un inhibidor de molécula pequeña de la tirosina quinasa de Bruton (BTK). Ibrutinib forma un enlace covalente con un residuo de cisteína en el sitio activo de BTK, lo que lleva a la inhibición de la actividad enzimática de BTK. BTK es una molécula de señalización del receptor de antígeno de células B (BCR) y de las vías del receptor de citocinas. El papel de BTK en la señalización a través de los receptores de superficie de las células B da como resultado la activación de las vías necesarias para el tráfico, la quimiotaxis y la adhesión de las células B. Los estudios no clínicos muestran que ibrutinib inhibe la proliferación y supervivencia de células B malignas in vivo, así como la migración celular y la adhesión al sustrato in vitro.

12.2

Farmacodinamia

En pacientes con linfoma de células B recurrente, se observó una ocupación > 90% del sitio activo de BTK en las células mononucleares de sangre periférica hasta 24 horas después de dosis de ibrutinib de ≥ 2,5 mg/kg/día (≥ 175 mg/día para un peso promedio de 70 kg).

En pacientes adultos con cGVHD, se observó una ocupación del 93% del sitio activo de BTK en las células mononucleares de sangre periférica a la dosis recomendada de ibrutinib. La ocupación media de BTK en pacientes pediátricos osciló entre el 95,1% y el 99,6%.

Agregación plaquetaria in vitro

Ibrutinib demostró inhibición de la agregación plaquetaria inducida por colágeno, con valores de IC50 de 4,6 µM (2026 ng/mL), 0,8 µM (352 ng/mL) y 3 µM (1321 ng/mL) en muestras de sangre de donantes sanos, donantes que tomaban warfarina y donantes con disfunción renal grave, respectivamente. Ibrutinib no mostró una inhibición significativa de la agregación plaquetaria para ADP, ácido araquidónico, ristocetina y TRAP-6.

Electrofisiología cardíaca

A una dosis única 4 veces superior a la dosis máxima recomendada (1680 mg), IMBRUVICA no prolongó el intervalo QT en ninguna medida clínicamente relevante.

12.3

Farmacocinética

La exposición a ibrutinib aumenta con dosis de hasta 840 mg (2 veces la dosis máxima recomendada aprobada) en pacientes con neoplasias malignas de células B. El AUC media en estado estacionario (% de coeficiente de variación) observada en pacientes a 420 mg con LMC/LSL es de 708 (71%) ng×h/mL, con WM es de 707 (72%) ng×h/mL, y en pacientes adultos con cGVHD previamente tratados es de 1159 (50%) ng×h/mL. Las concentraciones en estado estacionario de ibrutinib sin inhibidores de CYP3A se lograron con una relación de acumulación de 1 a 1,6 después de 1 semana de dosis diarias múltiples de 420 mg.

Absorción

La biodisponibilidad absoluta de ibrutinib en ayunas fue del 2,9% (IC del 90%: 2,1, 3,9) en sujetos sanos. Ibrutinib se absorbe después de la administración oral con una Tmax mediana de 1 a 2 horas.

Efecto de los alimentos

La administración de IMBRUVICA con una comida alta en grasas y calorías (800 a 1000 calorías con aproximadamente el 50% del contenido calórico total de la comida procedente de grasas) aumentó la Cmax de ibrutinib de 2 a 4 veces y el AUC aproximadamente 2 veces, en comparación con la administración de ibrutinib después de un ayuno nocturno.

Los estudios in vitro sugieren que ibrutinib no es un sustrato de la glucoproteína P (P-gp) ni de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP).

Distribución

La unión reversible de ibrutinib a la proteína plasmática humana in vitro fue del 97,3% sin dependencia de la concentración en el rango de 50 ng/mL a 1000 ng/mL. El volumen de distribución (Vd) fue de 683 L, y el volumen de distribución aparente en estado estacionario (Vd,ss/F) fue de aproximadamente 10 000 L.

Eliminación

El aclaramiento intravenoso fue de 62 L/h en ayunas y de 76 L/h en condiciones de alimentación. De acuerdo con el alto efecto de primer paso, el aclaramiento oral aparente es de 2000 L/h en ayunas y de 1000 L/h en condiciones de alimentación. La semivida de ibrutinib es de 4 a 6 horas.

Metabolismo

El metabolismo es la principal vía de eliminación de ibrutinib. Se metaboliza a varios metabolitos principalmente por el citocromo P450 (CYP) 3A y en menor medida por el CYP2D6. El metabolito activo, PCI-45227, es un metabolito dihidrodiol con una actividad inhibitoria hacia BTK aproximadamente 15 veces menor que la de ibrutinib. El rango de la relación media metabolito/compuesto original para PCI-45227 en estado estacionario es de 1 a 2,8.

Excreción

Ibrutinib, principalmente en forma de metabolitos, se elimina principalmente a través de las heces. Después de una administración oral única de ibrutinib radiomarcado, el 90% de la radiactividad se excretó en 168 horas, con el 80% excretado en las heces y menos del 10% eliminado en la orina. El ibrutinib sin modificar representó el 1% de la dosis excretada radiomarcada en las heces y ninguno en la orina, y el resto de la dosis excretada fueron metabolitos.

Poblaciones específicas

Edad y sexo

La edad y el sexo no tienen ningún efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de ibrutinib.

Pacientes con insuficiencia renal

La insuficiencia renal leve y moderada (aclaramiento de creatinina [CLcr] > 25 mL/min según la ecuación de Cockcroft-Gault) no influyó en la exposición a ibrutinib. No hay datos disponibles en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr < 25 mL/min) o en pacientes en diálisis.

Pacientes con insuficiencia hepática

El AUC de ibrutinib aumentó 2,7 veces en sujetos con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh), 8,2 veces en sujetos con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh) y 9,8 veces en sujetos con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh) en relación con los sujetos con función hepática normal. La Cmax de ibrutinib aumentó 5,2 veces en la insuficiencia hepática leve, 8,8 veces en la insuficiencia hepática moderada y 7 veces en la insuficiencia hepática grave en relación con los sujetos con función hepática normal [véase Uso en poblaciones específicas (8.6)].

Pacientes pediátricos

En pacientes pediátricos con cGVHD tratados con ibrutinib a 240 mg/m2 una vez al día (pacientes de edad ≥ 1 a < 12 años) o 420 mg una vez al día (pacientes de edad ≥ 12 años), la media geométrica (%CV) del AUC en estado estacionario y la Cmax en pacientes de edad ≥ 1 a < 12 años es de 467 (102%) ng×h/mL y 65,7 (96%) ng/mL, respectivamente, y en pacientes de edad ≥ 12 a < 17 años es de 966 (78%) ng×h/mL y 149 (79%) ng/mL, respectivamente.

Estudios de Interacción Medicamentosa

Estudios Clínicos y Enfoques Basados en Modelos

Efecto de los Inhibidores del CYP3A sobre Ibrutinib: La coadministración de múltiples dosis de ketoconazol (inhibidor potente del CYP3A) aumentó la Cmax de ibrutinib en 29 veces y el AUC en 24 veces. La coadministración de múltiples dosis de voriconazol (inhibidor potente del CYP3A) aumentó la Cmax en estado estacionario de ibrutinib en 6,7 veces y el AUC en 5,7 veces. Las simulaciones en condiciones de alimentación sugieren que el posaconazol (inhibidor potente del CYP3A) puede aumentar el AUC de ibrutinib de 3 a 10 veces.

La coadministración de múltiples dosis de eritromicina (inhibidor moderado del CYP3A) aumentó la Cmax en estado estacionario de ibrutinib en 3,4 veces y el AUC en 3 veces.

Efecto de los Inductores del CYP3A sobre Ibrutinib: La coadministración de rifampicina (inductor potente del CYP3A) disminuyó la Cmax de ibrutinib en más de 13 veces y el AUC en más de 10 veces. Las simulaciones sugieren que el efavirenz (inductor moderado del CYP3A) puede disminuir el AUC de ibrutinib en 3 veces.

Estudios In Vitro

Efecto de Ibrutinib sobre los Sustratos del CYP: Los estudios in vitro sugieren que es improbable que ibrutinib y PCI-45227 inhiban CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A a dosis clínicas. Es improbable que ibrutinib y PCI-45227 induzcan CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A a dosis clínicas.

Efecto de Ibrutinib sobre los Sustratos de los Transportadores: Los estudios in vitro sugieren que ibrutinib puede inhibir el transporte de BCRP y P-gp a dosis clínicas. La coadministración de sustratos orales de P-gp o BCRP (p. ej., digoxina, metotrexato) con IMBRUVICA puede aumentar sus concentraciones.

13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA

13.1

Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

El ibrutinib no fue carcinogénico en un estudio de 6 meses con ratones rasH2 a dosis orales de hasta 2000 mg/kg/día, lo que resultó en exposiciones aproximadamente 32 (machos) a 52 (hembras) veces más altas que la exposición en humanos a una dosis de 420 mg diarios [ver Advertencias y precauciones (5.6)].

El ibrutinib no fue mutagénico en una prueba de mutagenicidad bacteriana (Ames), no fue clastogénico en una prueba de aberración cromosómica en células de mamíferos (CHO), ni fue clastogénico en una prueba de micronúcleos de médula ósea in vivo en ratones a dosis de hasta 2000 mg/kg.

Se administraron a las ratas dosis diarias orales de ibrutinib durante 4 semanas antes del apareamiento y durante el apareamiento en machos y 2 semanas antes del apareamiento y durante el apareamiento en hembras. El tratamiento de las ratas hembra continuó después del embarazo hasta el día de gestación (GD) 7, y el tratamiento de las ratas macho continuó hasta el final del estudio. No se observaron efectos sobre la fertilidad o la capacidad reproductiva en ratas macho o hembra hasta la dosis máxima probada, 100 mg/kg/día (Dosis Equivalente Humana [DEH] 16 mg/kg).

14 ESTUDIOS CLÍNICOS

14.1

Leucemia Linfocítica Crónica / Linfoma Linfocítico Pequeño

La seguridad y eficacia de IMBRUVICA en pacientes con LLC/LPL se demostraron en un ensayo no controlado y cinco ensayos controlados aleatorizados.

Estudio 1102

El estudio 1102 (NCT01105247), un ensayo abierto, multicéntrico, se realizó en 48 pacientes con LLC previamente tratados. IMBRUVICA se administró por vía oral a 420 mg una vez al día hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La TMR y la DLR se evaluaron utilizando una versión modificada de los Criterios del Taller Internacional sobre LLC por un Comité de Revisión Independiente.

La edad media fue de 67 años (rango, 37 a 82 años), el 71% eran hombres y el 94% eran blancos. Todos los pacientes tenían un estado de rendimiento ECOG basal de 0 o 1. El tiempo medio desde el diagnóstico fue de 80 meses y el número medio de tratamientos previos fue de 4 (rango, 1 a 12 tratamientos). Al inicio del estudio, el 46% de los sujetos tenían al menos un tumor ≥ 5 cm.

La TMR fue del 58,3% (IC del 95%: 43,2%, 72,4%), todas respuestas parciales. Ninguno de los pacientes logró una respuesta completa. La DLR osciló entre 5,6 y 24,2+ meses. No se alcanzó la DLR mediana.

RESONATE

El estudio RESONATE, un estudio aleatorizado, multicéntrico, abierto, de fase 3 de IMBRUVICA versus ofatumumab (NCT01578707), se realizó en pacientes con LLC o LPL previamente tratados. Los pacientes (n=391) se asignaron aleatoriamente 1:1 para recibir IMBRUVICA 420 mg diarios hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable, u ofatumumab a una dosis inicial de 300 mg, seguida una semana después por una dosis de 2000 mg semanales durante 7 dosis y luego cada 4 semanas durante 4 dosis adicionales. Cincuenta y siete pacientes asignados aleatoriamente a ofatumumab cruzaron al grupo de IMBRUVICA tras la progresión.

La edad media fue de 67 años (rango, 30 a 88 años), el 68% eran hombres y el 90% eran blancos. Todos los pacientes tenían un estado de rendimiento ECOG basal de 0 o 1. El ensayo incluyó 373 pacientes con LLC y 18 pacientes con LPL. El tiempo medio desde el diagnóstico fue de 91 meses y el número medio de tratamientos previos fue de 2 (rango, 1 a 13 tratamientos). Al inicio del estudio, el 58% de los pacientes tenían al menos un tumor ≥ 5 cm. El treinta y dos por ciento de los pacientes tenían deleción 17p.

Los resultados de eficacia para RESONATE se muestran en la Tabla 22 y las curvas de Kaplan-Meier para la SLP, evaluadas por un CRI según los criterios IWCLL, y la SG se muestran en la Figura 1 y la Figura 2, respectivamente.

Tabla 22: Resultados de eficacia en pacientes con LLC/LPL en RESONATE
Variable principal	IMBRUVICA N=195	Ofatumumab N=196
Supervivencia libre de progresiónb
Número de eventos (%)	35 (17.9)	111 (56.6)
Progresión de la enfermedad	26	93
Defunciones	9	18
Mediana (IC del 95%), meses	NE	8.1 (7.2, 8.3)
HR (IC del 95%)	0.22 (0.15, 0.32)
Supervivencia globala
Número de defunciones (%)	16 (8.2)	33 (16.8)
HR (IC del 95%)	0.43 (0.24, 0.79)
Tasa de respuesta globalb	42.6%	4.1%

a

La mediana de la supervivencia global no se puede evaluar para ninguno de los brazos.

b

IRC evaluado. Se lograron todas las respuestas parciales; ninguno de los pacientes logró una respuesta completa.

IC = intervalo de confianza; HR = razón de riesgo; NE = no evaluable.

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier de la supervivencia libre de progresión (población ITT) en pacientes con LLC/LSL en RESONATE

Figura 2: Curva de Kaplan-Meier de la supervivencia global (población ITT) en pacientes con LLC/LSL en RESONATE

Seguimiento de 63 meses

Con un seguimiento general de 63 meses, la mediana de la SLP evaluada por el investigador según los criterios de IWCLL fue de 44,1 meses [IC del 95% (38,5, 56,9)] en el brazo de IMBRUVICA y de 8,1 meses [IC del 95% (7,8, 8,3)] en el brazo de ofatumumab. La tasa de respuesta general evaluada por los investigadores fue del 87,2% en el brazo de IMBRUVICA frente al 22,4% en el brazo de ofatumumab.

LLC/LSL con deleción 17p (LLC/LSL del 17p) en RESONATE

RESONATE incluyó 127 pacientes con LLC/LSL del 17p. La mediana de edad fue de 67 años (rango, 30 a 84 años), el 62% eran hombres y el 88% eran blancos. Todos los pacientes tenían un estado de rendimiento ECOG basal de 0 o 1. La SLP y la TTR fueron evaluadas por un IRC. Los resultados de eficacia para la LLC/LSL del 17p se muestran en la tabla 23.

Tabla 23: Resultados de eficacia en pacientes con LLC/LSL del 17p en RESONATE
Variable principal	IMBRUVICA N=63	Ofatumumab N=64
Supervivencia–Libre de Progresióna
Número de eventos (%)	16 (25,4)	38 (59,4)
Progresión de la enfermedad	12	31
Eventos de muerte	4	7
Mediana (IC del 95%), meses	NE	5,8 (5,3, 7,9)
HR (IC del 95%)	0,25 (0,14, 0,45)
Tasa de respuesta globala	47,6%	4,7%

a

IRC evaluada. Todas las respuestas parciales se lograron; ninguno de los pacientes logró una respuesta completa.

IC = intervalo de confianza; HR = hazard ratio; NE = no evaluable.

Seguimiento de 63 meses

Con un seguimiento general de 63 meses, la mediana de la PFS evaluada por el investigador en pacientes con del 17p según los criterios IWCLL fue de 40,6 meses [IC del 95% (25,4, 44,6)] en el brazo de IMBRUVICA y de 6,2 meses [IC del 95% (4,6, 8,1)] en el brazo de ofatumumab. La tasa de respuesta general evaluada por los investigadores en pacientes con del 17p fue del 88,9% en el brazo de IMBRUVICA frente al 18,8% en el brazo de ofatumumab.

RESONATE-2

El estudio RESONATE-2, un estudio aleatorizado, multicéntrico, abierto, de fase 3 de IMBRUVICA frente a clorambucilo (NCT01722487), se realizó en pacientes con LMC o LSG naive al tratamiento de 65 años de edad o más. Los pacientes (n = 269) se asignaron aleatoriamente 1:1 para recibir IMBRUVICA 420 mg diarios hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable, o clorambucilo a una dosis inicial de 0,5 mg/kg los días 1 y 15 de cada ciclo de 28 días durante un máximo de 12 ciclos, con una autorización para aumentos de dosis intrapacientes hasta 0,8 mg/kg según la tolerabilidad.

La mediana de edad fue de 73 años (rango, 65 a 90 años), el 63% eran hombres y el 91% eran blancos. El noventa y un por ciento de los pacientes tenían una puntuación de estado de rendimiento ECOG basal de 0 o 1 y el 9% tenían una puntuación de estado de rendimiento ECOG de 2. El ensayo incluyó a 249 pacientes con LMC y 20 pacientes con LSG. Al inicio del estudio, el 20% de los pacientes tenían una deleción 11q. Las razones más comunes para iniciar el tratamiento de la LMC incluyen: insuficiencia medular progresiva demostrada por anemia y/o trombocitopenia (38%), linfadenopatía progresiva o sintomática (37%), esplenomegalia progresiva o sintomática (30%), fatiga (27%) y sudores nocturnos (25%).

Con una mediana de seguimiento de 28,1 meses, se observaron 32 eventos de muerte [11 (8,1%) y 21 (15,8%) en los brazos de tratamiento con IMBRUVICA y clorambucilo, respectivamente]. Con el 41% de los pacientes que cambiaron de clorambucilo a IMBRUVICA, el análisis de supervivencia general en la población de pacientes ITT dio como resultado una HR estadísticamente significativa de 0,44 [IC del 95% (0,21, 0,92)] y estimaciones de la tasa de supervivencia a 2 años del 94,7% [IC del 95% (89,1, 97,4)] y del 84,3% [IC del 95% (76,7, 89,6)] en los brazos de IMBRUVICA y clorambucilo, respectivamente.

Los resultados de eficacia para RESONATE-2 se muestran en la Tabla 24 y la curva de Kaplan-Meier para PFS, evaluada por un IRC según los criterios IWCLL, se muestra en la Figura 3.

Tabla 24: Resultados de eficacia en pacientes con LMC/LSG en RESONATE-2
Variable principal	IMBRUVICA N=136	Clorambucilo N=133
Supervivencia libre de progresióna
Número de eventos (%)	15 (11,0)	64 (48,1)
Progresión de la enfermedad	12	57
Eventos de muerte	3	7
Mediana (IC del 95%), meses	NE	18,9 (14,1, 22,0)
HRb (IC del 95%)	0,16 (0,09, 0,28)
Tasa de respuesta globala (RC + RP)	82,4%	35,3%
Valor p	<0,0001

a

IRC evaluados; cinco sujetos (3,7%) en el brazo de IMBRUVICA y dos sujetos (1,5%) en el brazo de Clorambucil lograron una respuesta completa.

b

HR = hazard ratio; NE = no evaluable.

Figura 3: Curva de Kaplan-Meier de Supervivencia Libre de Progresión (Población ITT) en Pacientes con LMC/LGL en RESONATE-2

Seguimiento de 55 meses

Con un seguimiento general de 55 meses, la mediana de SLP no se alcanzó en el brazo de IMBRUVICA.

HELIOS

El estudio HELIOS, un estudio de fase 3 aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de IMBRUVICA en combinación con bendamustina y rituximab (BR) (NCT01611090), se realizó en pacientes con LMC o LGL previamente tratados. Los pacientes (n = 578) se asignaron aleatoriamente 1:1 para recibir IMBRUVICA 420 mg diarios o placebo en combinación con BR hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Todos los pacientes recibieron BR durante un máximo de seis ciclos de 28 días. La bendamustina se administró a una dosis de 70 mg/m2 en infusión IV durante 30 minutos en el día 2 y 3 del Ciclo 1, y en los días 1 y 2 de los Ciclos 2-6 durante un máximo de 6 ciclos, y todos los pacientes tuvieron un CLcr ≥ 40 mL/min al inicio del estudio. El rituximab se administró a una dosis de 375 mg/m2 en el primer ciclo, día 1, y 500 mg/m2 en los ciclos 2 a 6, día 1.

La mediana de edad fue de 64 años (rango, 31 a 86 años), el 66% eran hombres y el 91% eran blancos. Todos los pacientes tenían una puntuación de estado de rendimiento ECOG basal de 0 o 1. La mediana de tiempo desde el diagnóstico fue de 5,9 años y la mediana del número de tratamientos previos fue de 2 (rango, 1 a 11 tratamientos). Al inicio del estudio, el 56% de los pacientes tenían al menos un tumor > 5 cm y el 26% presentaba del11q.

Los resultados de eficacia para HELIOS se muestran en la Tabla 25 y las curvas de Kaplan-Meier para la SLP se muestran en la Figura 4.

Tabla 25: Resultados de eficacia en pacientes con LMC/LGL en HELIOS
Variable principal	IMBRUVICA + BR N=289	Placebo + BR N=289
Supervivencia–Libre de Progresióna
Número de eventos (%)	56 (19,4)	183 (63,3)
Mediana (IC del 95%), meses	NE	13,3 (11,3, 13,9)
HR (IC del 95%)	0,20 (0,15, 0,28)
Tasa de Respuesta Globala	82,7%	67,8%

a

IRC evaluada; veinticuatro sujetos (8.3%) en el brazo IMBRUVICA + BR y seis sujetos (2.1%) en el brazo placebo + BR lograron una respuesta completa.

BR = bendamustina y rituximab; IC = intervalo de confianza; HR = hazard ratio; NE = no evaluable.

Figura 4: Curva de Kaplan-Meier de la Supervivencia Libre de Progresión (Población ITT) en Pacientes con LLC/LSL en HELIOS

iLLUMINATE

El estudio iLLUMINATE, un estudio aleatorizado, multicéntrico, de fase 3 de IMBRUVICA en combinación con obinutuzumab versus clorambucil en combinación con obinutuzumab (NCT02264574), se realizó en pacientes con LLC o LSL naive al tratamiento. Los pacientes tenían 65 años o más o < 65 años con afecciones médicas coexistentes, función renal reducida medida por aclaramiento de creatinina < 70 mL/min, o presencia de mutación del 17p/TP53. Los pacientes (n = 229) se asignaron aleatoriamente 1:1 para recibir IMBRUVICA 420 mg diarios hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable o clorambucil a una dosis de 0.5 mg/kg en los días 1 y 15 de cada ciclo de 28 días durante 6 ciclos. En ambos brazos, los pacientes recibieron 1000 mg de obinutuzumab en los días 1, 8 y 15 del primer ciclo, seguido de tratamiento el primer día de 5 ciclos posteriores (total de 6 ciclos, 28 días cada uno). La primera dosis de obinutuzumab se dividió entre el día 1 (100 mg) y el día 2 (900 mg).

La mediana de edad fue de 71 años (rango, 40 a 87 años), el 64% eran hombres y el 96% eran blancos. Todos los pacientes tenían un estado de rendimiento ECOG basal de 0 (48%) o 1-2 (52%). El ensayo incluyó 214 pacientes con LLC y 15 pacientes con LSL. Al inicio del estudio, el 65% de los pacientes presentaron LLC/LSL con factores de alto riesgo (mutación del 17p/TP53 [18%], del 11q [15%] o región variable de cadena pesada de inmunoglobulina no mutada (IGHV no mutada) [54%]). Las razones más comunes para iniciar el tratamiento de la LLC fueron: linfadenopatía (38%), sudores nocturnos (34%), insuficiencia medular progresiva (31%), fatiga (29%), esplenomegalia (25%) y linfocitosis progresiva (21%).

Con una mediana de tiempo de seguimiento en el estudio de 31 meses, los resultados de eficacia para iLLUMINATE evaluados por un IRC según los criterios de IWCLL se muestran en la Tabla 26, y la curva de Kaplan-Meier para la SLP se muestra en la Figura 5.

Tabla 26: Resultados de Eficacia en Pacientes con LLC/LSL en iLLUMINATE
Variable principal	IMBRUVICA + Obinutuzumab N=113	Clorambucil + Obinutuzumab N=116
Supervivencia–Libre de Progresióna
Número de eventos (%)	24 (21)	74 (64)
Progresión de la enfermedad	11	64
Eventos de muerte	13	10
Mediana (IC 95%), meses	NE	19.0 (15.1, 22.1)
HR (IC 95%)	0.23 (0.15, 0.37)
Valor pb	<0.0001
Tasa de Respuesta Global (%)a	88.5	73.3
RCc (%)	19.5	7.8
RPd (%)	69.0	65.5

a Evaluado por IRC.

b El valor de P corresponde a la prueba de log-rank no estratificada.

c Incluye 1 paciente en el brazo IMBRUVICA + obinutuzumab con una respuesta completa con recuperación incompleta de la médula ósea (CRi)

d RP = nRP + RP.

HR = razón de riesgos; NE = no evaluable.

Figura 5: Curva de Kaplan-Meier de la supervivencia libre de progresión (población ITT) en pacientes con LMC/LGL en iLLUMINATE

En la población de alto riesgo de LMC/LGL (deleción 17p/mutación TP53, deleción 11q o IGHV no mutado), la HR de SLP fue de 0,15 [IC del 95% (0,09; 0,27)].

E1912

El estudio E1912, un estudio aleatorizado, multicéntrico, de fase 3 de IMBRUVICA en combinación con rituximab frente a quimioinmunoterapia estándar con fludarabina, ciclofosfamida y rituximab (FCR) (NCT02048813), se realizó en pacientes adultos de 70 años o menos con LMC o LGL previamente no tratada que requería terapia sistémica. Todos los pacientes tenían una CLcr > 40 mL/min al inicio del estudio. Se excluyeron los pacientes con deleción 17p. Los pacientes (n = 529) se asignaron aleatoriamente en una proporción de 2:1 para recibir IMBRUVICA más rituximab o FCR. IMBRUVICA se administró a una dosis de 420 mg diarios hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable. La fludarabina se administró a una dosis de 25 mg/m2, y la ciclofosfamida a una dosis de 250 mg/m2, ambos en los días 1, 2 y 3 de los ciclos 1-6. El rituximab se inició en el ciclo 2 para el brazo de IMBRUVICA más rituximab y en el ciclo 1 para el brazo de FCR y se administró a una dosis de 50 mg/m2 el día 1 del primer ciclo, 325 mg/m2 el día 2 del primer ciclo y 500 mg/m2 el día 1 de los 5 ciclos siguientes, para un total de 6 ciclos. Cada ciclo tuvo una duración de 28 días.

La mediana de edad fue de 58 años (rango, 28 a 70 años), el 67% eran hombres, el 90% eran blancos y el 98% tenían un estado de rendimiento ECOG de 0-1. Al inicio del estudio, el 43% de los pacientes estaban en estadio 3 o 4 de Rai y el 59% presentaban factores de alto riesgo (mutación TP53 [6%], deleción 11q [22%] o IGHV no mutado [53%]).

Con una mediana de tiempo de seguimiento en el estudio de 37 meses, los resultados de eficacia para E1912 se muestran en la Tabla 27. Las curvas de Kaplan-Meier para la SLP, evaluadas según los criterios de IWCLL, se muestran en la Figura 6.

Tabla 27: Resultados de eficacia en pacientes con LMC/LGL en E1912
Variable principal	IMBRUVICA + R N=354	FCR N=175
Supervivencia libre de progresión
Número de eventos (%)	41 (12)	44 (25)
Progresión de la enfermedad	39	38
Defunciones	2	6
Mediana (IC del 95%), meses	NE (49,4; NE)	NE (47,1; NE)
HR (IC del 95%)	0,34 (0,22; 0,52)
Valor de Pa	<0,0001

a El valor de P procede de una prueba de log-rank no estratificada.

FCR = fludarabina, ciclofosfamida y rituximab; HR = hazard ratio; R = rituximab; NE = no evaluable.

Figura 6: Curva de Kaplan-Meier de la supervivencia libre de progresión (población ITT) en pacientes con LMC/LGL en E1912

Con un tiempo medio de seguimiento en el estudio de 49 meses, no se alcanzó la mediana de supervivencia general con un total de 23 muertes: 11 (3%) en los brazos de tratamiento con IMBRUVICA más rituximab y 12 (7%) en los brazos de tratamiento con FCR.

Linfocitosis

Tras la administración de IMBRUVICA en monoterapia, se produjo un aumento en el recuento de linfocitos (es decir, ≥ 50% de aumento respecto al valor basal y por encima del recuento absoluto de linfocitos de 5000/mcL) en el 66% de los pacientes en los estudios de LMC. La aparición de linfocitosis aislada se produce durante el primer mes de tratamiento con IMBRUVICA y se resuelve en una mediana de 14 semanas (rango, 0,1 a 104 semanas). Cuando IMBRUVICA se administró en combinación, la linfocitosis fue del 7% con IMBRUVICA + BR frente al 6% con placebo + BR y del 7% con IMBRUVICA + obinutuzumab frente al 1% con clorambucil + obinutuzumab.

14.2

Macroglobulinemia de Waldenström

La seguridad y eficacia de IMBRUVICA en pacientes con WM se demostraron en dos ensayos de un solo brazo y un ensayo controlado aleatorizado.

Estudio 1118 y brazo de monoterapia INNOVATE

El estudio 1118 (NCT01614821), un ensayo abierto, multicéntrico y de un solo brazo, se realizó en 63 pacientes previamente tratados con WM. IMBRUVICA se administró por vía oral a una dosis de 420 mg una vez al día hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de una toxicidad inaceptable. Los investigadores y un IRC evaluaron las respuestas utilizando los criterios adoptados del Taller Internacional sobre Macroglobulinemia de Waldenström.

La mediana de edad fue de 63 años (rango, 44 a 86 años), el 76% eran hombres y el 95% eran blancos. Todos los pacientes tenían una puntuación de estado funcional ECOG basal de 0 o 1. La mediana de tiempo desde el diagnóstico fue de 74 meses y la mediana del número de tratamientos previos fue de 2 (rango, 1 a 11 tratamientos). En el momento basal, la mediana del valor de IgM sérica fue de 3,5 g/dL (rango, 0,7 a 8,4 g/dL).

Las respuestas, definidas como respuesta parcial o mejor, según el IRC, se muestran en la Tabla 28.

Tabla 28: Tasa de respuesta y duración de la respuesta (DOR) según la evaluación del IRC en pacientes con WM en el estudio 1118
	Total (N=63)
Tasa de respuesta (CR+VGPR+PR), (%)	61,9
IC del 95% (%)	(48,8, 73,9)
Respuesta completa (CR)	0
Respuesta parcial muy buena (VGPR), (%)	11,1
Respuesta parcial (PR), (%)	50,8
Duración mediana de la respuesta, meses (rango)	NE (2,8+, 18,8+)
IC = intervalo de confianza; NE = no evaluable.

La mediana del tiempo hasta la respuesta fue de 1,2 meses (rango, 0,7-13,4 meses).

El brazo de monoterapia INNOVATE incluyó 31 pacientes con WM previamente tratados que habían fracasado en la terapia previa con rituximab y recibieron IMBRUVICA en monoterapia. La mediana de edad fue de 67 años (rango, 47 a 90 años). El ochenta y un por ciento de los pacientes tenían un estado de rendimiento ECOG basal de 0 o 1, y el 19% tenía un estado de rendimiento ECOG basal de 2. La mediana del número de tratamientos previos fue de 4 (rango, 1 a 7 tratamientos). Con un seguimiento general de 61 meses, la tasa de respuesta observada en el brazo de monoterapia INNOVATE según la evaluación del IRC fue del 77% (0% CR, 29% VGPR, 48% PR). La mediana de la duración de la respuesta fue de 33 meses (rango, 2,4 a 60,2+ meses).

INNOVATE

El estudio INNOVATE, un estudio de fase 3 aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de IMBRUVICA o placebo en combinación con rituximab (NCT02165397), se realizó en pacientes con WM tratados previamente o no tratados. Los pacientes (n = 150) se asignaron aleatoriamente 1:1 para recibir IMBRUVICA 420 mg diarios o placebo en combinación con rituximab hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable. El rituximab se administró semanalmente a una dosis de 375 mg/m2 durante 4 semanas consecutivas (semanas 1-4), seguido de un segundo ciclo de rituximab semanal durante 4 semanas consecutivas (semanas 17-20). La principal medida de resultado de eficacia es la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por un IRC con una medida de eficacia adicional de la tasa de respuesta.

La mediana de edad fue de 69 años (rango, 36 a 89 años), el 66% eran hombres y el 79% eran blancos. El noventa y tres por ciento de los pacientes tenían un estado de rendimiento ECOG basal de 0 o 1, y el 7% de los pacientes tenían un estado de rendimiento ECOG basal de 2. El cuarenta y cinco por ciento de los pacientes no habían recibido tratamiento previo, y el 55% de los pacientes habían recibido tratamiento previamente. Entre los pacientes tratados previamente, la mediana del número de tratamientos previos fue de 2 (rango, 1 a 6 tratamientos). Al inicio del estudio, la mediana del valor sérico de IgM fue de 3,2 g/dL (rango, 0,6 a 8,3 g/dL), y las mutaciones MYD88 L265P estaban presentes en el 77% de los pacientes, ausentes en el 13% de los pacientes, y el 9% de los pacientes no fueron evaluables para el estado de la mutación.

Un análisis exploratorio demostró una mejora sostenida de la hemoglobina (definida como un aumento de ≥ 2 g/dL sobre el valor basal durante al menos 8 semanas sin transfusiones de sangre o apoyo con factores de crecimiento) en el 65% de los pacientes del grupo IMBRUVICA + R y en el 39% de los pacientes del grupo placebo + R.

Con un seguimiento general de 63 meses, los resultados de eficacia evaluados por un IRC en el momento del análisis final de INNOVATE se muestran en la Tabla 29, y las curvas de Kaplan-Meier para la SLP se muestran en la Figura 7.

Tabla 29: Resultados de eficacia en pacientes con WM según el IRC en INNOVATE (Análisis final)
Variable principal	IMBRUVICA + R N=75	Placebo + R N=75
Supervivencia libre de progresión
Número de eventos (%)	22 (29)	50 (67)
Mediana (IC del 95%), meses	NE (57,7, NE)	20,3 (13,0, 27,6)
HR (IC del 95%)	0,25 (0,15, 0,42)
Valor pa	<0,0001
Tasa de respuesta (CR+VGPR+PR)b	76%	31%
IC del 95% (%)	(65, 85)	(21, 42)
Respuesta completa (CR)	1%	1%
Respuesta parcial muy buena (VGPR)	29%	4%
Respuesta parcial (PR)	45%	25%
Duración mediana de la respuesta, meses (rango)	NE (1,9+, 58,9+)	NE (4,6+, 49,7+)

CI = intervalo de confianza; HR = razón de riesgo; NE = no evaluable; R = rituximab.

a El valor de p corresponde a la prueba de rango logarítmico estratificada.

b El valor de p asociado con la tasa de respuesta fue <0,0001.

Figura 7: Curva de Kaplan-Meier de la supervivencia libre de progresión (población ITT) en pacientes con WM en INNOVATE

No se alcanzó la mediana de supervivencia general para ninguno de los brazos de tratamiento. Con un seguimiento general de 63 meses, murieron 9 (12%) pacientes con IMBRUVICA + R y 10 (13,3%) pacientes con placebo + R. El cuarenta y siete por ciento de los pacientes asignados al azar al brazo de placebo + R pasaron a recibir IMBRUVICA.

14.3

Enfermedad crónica injerto contra huésped

Estudio 1129

La seguridad y eficacia de IMBRUVICA en la enfermedad injerto contra huésped crónica (EICH) se evaluaron en el Estudio 1129 (NCT02195869), un ensayo abierto, multicéntrico y de un solo brazo con 42 pacientes con EICH después del fracaso de la terapia con corticosteroides de primera línea y que requerían terapia adicional. IMBRUVICA se administró por vía oral a una dosis de 420 mg una vez al día. Los investigadores evaluaron las respuestas utilizando los Criterios de Respuesta del Panel de Consenso del Instituto Nacional de Salud (NIH) de 2005 con dos modificaciones para alinearlos con los Criterios de Respuesta del Panel de Consenso del NIH actualizados de 2014.

La mediana de edad fue de 56 años (rango, 19 a 74 años), el 52% eran hombres y el 93% eran blancos. Las neoplasias malignas subyacentes más comunes que llevaron al trasplante fueron la leucemia linfocítica aguda, la leucemia mieloide aguda y la LLC. La mediana de tiempo desde el diagnóstico de EICH fue de 14 meses, la mediana del número de tratamientos previos para la EICH fue de 2 (rango, 1 a 3 tratamientos), y el 60% de los pacientes tenían una puntuación de rendimiento de Karnofsky ≤ 80. La mayoría de los pacientes (88%) tenían al menos 2 órganos afectados al inicio del estudio, siendo los órganos más comúnmente afectados la boca (86%), la piel (81%) y el tracto gastrointestinal (33%). La mediana de la dosis diaria de corticosteroides (prednisona o equivalente a prednisona) al inicio del estudio fue de 0,3 mg/kg/día, y el 52% de los pacientes recibían inmunosupresores continuos además de corticosteroides sistémicos al inicio del estudio. La profilaxis de las infecciones se gestionó según las directrices institucionales, con el 79% de los pacientes recibiendo combinaciones de sulfonamidas y trimetoprima y el 64% recibiendo derivados de triazol.

Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 30.

Tabla 30: Mejor tasa general de respuesta (TGR) y tasa de respuesta sostenida basada en la evaluación del investigadora en pacientes con EICH en el Estudio 1129
	Total (N=42)
TGR	28 (67%)
IC del 95%	(51%, 80%)
Respuesta completa (RC)	9 (21%)
Respuesta parcial (RP)	19 (45%)
Tasa de respuesta sostenidab	20 (48%)
IC = intervalo de confianza. a Evaluación del investigador basada en los Criterios de Respuesta del NIH de 2005 con dos modificaciones (se agregó “no evaluable” para los órganos con anomalías no relacionadas con la EICH, y el cambio en la puntuación del órgano de 0 a 1 no se consideró progresión de la enfermedad). b La tasa de respuesta sostenida se define como la proporción de pacientes que lograron una RC o RP que se mantuvo durante al menos 20 semanas.

La mediana del tiempo hasta la respuesta, coincidiendo con la primera evaluación de respuesta programada, fue de 12,3 semanas (rango, 4,1 a 42,1 semanas). Se observaron respuestas en todos los órganos afectados por la EICHg (piel, boca, tracto gastrointestinal e hígado).

Los resultados de la TGR fueron respaldados por análisis exploratorios de las molestias de los síntomas autoinformadas por los pacientes, que mostraron al menos una disminución de 7 puntos en la puntuación resumida general de la Escala de Síntomas de Lee en el 24% (10/42) de los pacientes en al menos 2 visitas consecutivas.

iMAGINE

La seguridad y la eficacia de IMBRUVICA se evaluaron en iMAGINE (NCT03790332), un ensayo abierto, multicéntrico y de un solo brazo de IMBRUVICA para el tratamiento de pacientes pediátricos y adultos jóvenes de 1 año a menos de 22 años con EICHg moderada o grave según los Criterios de Consenso del NIH. El estudio incluyó 47 pacientes que requirieron terapia adicional después del fracaso de una o más líneas previas de terapia sistémica. Todos los pacientes tenían plaquetas ≥ 30 x 109/L; recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,0 x 109/L; AST o ALT ≤ 3 x LSN; bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN; y aclaramiento de creatinina estimado ≥ 30 mL/min. Se excluyó a los pacientes si la afectación genitourinaria de un solo órgano era la única manifestación de la EICHg.

Los pacientes de 12 años o más fueron tratados con IMBRUVICA 420 mg por vía oral una vez al día, y los pacientes de 1 año a menos de 12 años fueron tratados con IMBRUVICA 240 mg/m2 por vía oral una vez al día. Se permitió el tratamiento concomitante con terapias de apoyo para la EICHg. No se permitió el inicio de una nueva terapia sistémica para la EICHg mientras se participaba en el estudio.

La mediana de edad fue de 13 años (rango, 1 a 19 años). De los 47 pacientes, el 70% eran hombres y el 36% eran blancos, el 9% eran negros o afroamericanos, el 55% eran de otra raza o no se informó. La mediana del tiempo transcurrido desde el diagnóstico de EICHg fue de 16,1 meses, la mediana del número de tratamientos previos para la EICHg fue de 2 (rango, 1 a 12). La mayoría de los pacientes (87%) tenían al menos 2 órganos afectados al inicio del estudio, con afectación pulmonar al inicio del estudio en el 49% de los pacientes; el 26% de los pacientes tenían una puntuación de rendimiento de Karnofsky/Lansky <80. La mediana de la dosis diaria de corticosteroides (prednisona o equivalente a prednisona) al inicio del estudio fue de 0,47 mg/kg/día, y el 61% (19 de 31) de los pacientes recibían inmunosupresores continuos además de corticosteroides sistémicos al inicio del estudio. La profilaxis de las infecciones se gestionó según las directrices institucionales, con el 72% de los pacientes recibiendo combinaciones de sulfonamidas y trimetoprima y el 70% recibiendo agentes antifúngicos sistémicos.

La eficacia de IMBRUVICA se estableció en base a la tasa de respuesta global (TRG) hasta la semana 25, donde la respuesta global incluyó la respuesta completa o la respuesta parcial según los Criterios de Respuesta del Proyecto de Desarrollo de Consenso de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de 2014. Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 31.

Tabla 31: Resultados de eficacia en pacientes con EICHg previamente tratadaa en iMAGINE
	Total (N=47)
TRG en la semana 25	28 (60%)
IC del 95% (%)	(44, 74)
Respuesta completa (RC)	2 (4%)
Respuesta parcial (RP)	26 (55%)
Mediana de la duración de la respuesta, meses (IC del 95%)b	5,3 (2,8, 8,8)

IC = intervalo de confianza; TRG = tasa de respuesta global.

a Evaluación basada en los Criterios de Respuesta del Proyecto de Desarrollo de Consenso del NIH de 2014.

b Basado en todos los respondedores en el estudio, calculado desde la primera respuesta hasta la progresión, la muerte o las nuevas terapias sistémicas para la EICHg.

La mediana del tiempo hasta la primera respuesta fue de 0,9 meses (rango, 0,9 a 6,1 meses). La mediana del tiempo desde la primera respuesta hasta la muerte o las nuevas terapias sistémicas para la EICHg fue de 14,8 meses (IC del 95%: 4,6, no evaluable).

Los resultados de la TRG fueron respaldados por análisis exploratorios de las molestias de los síntomas autoinformadas por los pacientes, que mostraron al menos una disminución de 7 puntos en la puntuación resumida general de la Escala de Síntomas de Lee hasta la semana 25 en el 50% (13/26) de los pacientes de 12 años o más.

16 SUMINISTRO/ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN

Cápsulas

Las cápsulas de 70 mg se suministran como cápsulas opacas amarillas, marcadas con “ibr 70 mg” en tinta negra, en frascos de HDPE blanco con cierre a prueba de niños:

28 cápsulas por frasco: NDC 57962-070-28

Las cápsulas de 140 mg se suministran como cápsulas opacas blancas, marcadas con “ibr 140 mg” en tinta negra, en frascos de HDPE blanco con cierre a prueba de niños:

90 cápsulas por frasco: NDC 57962-140-09
120 cápsulas por frasco: NDC 57962-140-12

Almacenar los frascos a temperatura ambiente de 20°C a 25°C (68°F a 77°F). Se permite la exposición breve a 15°C a 30°C (59°F a 86°F) (ver USP Temperatura Ambiente Controlada). Conservar en el envase original hasta su dispensación.

Tabletas

Las tabletas de IMBRUVICA (ibrutinib) se suministran en 3 concentraciones en las siguientes configuraciones de empaque:

Tabletas de 140 mg: Tabletas redondas de color verde amarillento a verde grabadas con “ibr” en un lado y “140” en el otro lado. Caja de cartón con un blíster doblado que contiene dos tiras de blíster de 14 unidades para un total de 28 tabletas: NDC 57962-014-28
Tabletas de 280 mg: Tabletas oblongas de color púrpura grabadas con “ibr” en un lado y “280” en el otro lado. Caja de cartón con un blíster doblado que contiene dos tiras de blíster de 14 unidades para un total de 28 tabletas: NDC 57962-280-28
Tabletas de 420 mg: Tabletas oblongas de color verde amarillento a verde grabadas con “ibr” en un lado y “420” en el otro lado. Caja de cartón con un blíster doblado que contiene dos tiras de blíster de 14 unidades para un total de 28 tabletas: NDC 57962-420-28

Almacenar las tabletas en su envase original a temperatura ambiente de 20°C a 25°C (68°F a 77°F). Se permite la exposición breve a 15°C a 30°C (59°F a 86°F) (ver USP Temperatura Ambiente Controlada).

Suspensión Oral

La suspensión oral de IMBRUVICA (ibrutinib) es una suspensión de blanca a blanquecina que se suministra en 108 mL en un frasco de vidrio ámbar de 150 mL con un adaptador de frasco preinsertado y un cierre a prueba de niños. Cada mL contiene 70 mg de ibrutinib. El frasco de suspensión oral se proporciona en una caja con dos jeringas dosificadoras orales reutilizables de 3 mL: NDC 57962-007-12.

Almacenar el frasco de suspensión oral a una temperatura de 2°C a 25°C (36°F a 77°F). No congelar. Dispensar en el envase original sellado. No usar si el sello de la caja está roto o falta.

Deseche cualquier suspensión oral de IMBRUVICA no utilizada que quede 60 días después de la primera apertura del frasco.

17 INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO AL PACIENTE

Aconseje a los pacientes y cuidadores que lean la información para pacientes aprobada por la FDA (Información para el Paciente e Instrucciones de Uso).

Hemorragia:

Informe a los pacientes sobre la posibilidad de sangrado y que informen cualquier signo o síntoma (dolor de cabeza intenso, sangre en las heces u orina, sangrado prolongado o incontrolado). Informe al paciente que puede ser necesario interrumpir el tratamiento con IMBRUVICA para procedimientos médicos o dentales [ver Advertencias y precauciones (5.1)].

Infecciones:

Informe a los pacientes sobre la posibilidad de una infección grave y que informen cualquier signo o síntoma (fiebre, escalofríos, debilidad, confusión) que sugiera una infección [ver Advertencias y precauciones (5.2)].

Arritmias cardíacas, insuficiencia cardíaca y muerte súbita:

Informe a los pacientes sobre la posibilidad de ritmo cardíaco irregular, insuficiencia cardíaca y muerte súbita.
Aconseje a los pacientes que informen cualquier signo de palpitaciones, aturdimiento, mareos, desmayos, dificultad para respirar, molestias en el pecho o edema [ver Advertencias y precauciones (5.3)].

Hipertensión:

Informe a los pacientes que se ha presentado hipertensión arterial en pacientes que toman IMBRUVICA, lo que puede requerir tratamiento con terapia antihipertensiva [ver Advertencias y precauciones (5.4)].

Segundos tumores primarios:

Informe a los pacientes que se han producido otras neoplasias malignas en pacientes que han sido tratados con IMBRUVICA, incluidos cánceres de piel y otros carcinomas [ver Advertencias y precauciones (5.6)].

Hepatotoxicidad, incluida la lesión hepática inducida por fármacos:

Informe a los pacientes que pueden desarrollarse problemas hepáticos, como lesión hepática inducida por fármacos y anomalías en las pruebas hepáticas, durante el tratamiento con IMBRUVICA. Aconseje a los pacientes que se comuniquen con su proveedor de atención médica de inmediato si experimentan molestias abdominales, orina oscura o ictericia [ver Advertencias y precauciones (5.7)].

Síndrome de lisis tumoral:

Informe a los pacientes sobre el riesgo potencial de síndrome de lisis tumoral y que informen cualquier signo y síntoma asociado con este evento a su proveedor de atención médica para su evaluación [ver Advertencias y precauciones (5.8)].

Toxicidad embriofetal:

Advierta a las mujeres sobre el riesgo potencial para el feto. Aconseje a las mujeres en edad fértil que informen a su proveedor de atención médica sobre un embarazo conocido o sospechado [ver Advertencias y precauciones (5.9), Uso en poblaciones específicas (8.1)].
Aconseje a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con IMBRUVICA y durante 1 mes después de la última dosis [ver Uso en poblaciones específicas (8.3)].
Aconseje a los hombres con parejas femeninas en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con IMBRUVICA y durante 1 mes después de la última dosis [ver Uso en poblaciones específicas (8.3), Toxicología no clínica (13.1)].

Lactancia:

Aconseje a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento con IMBRUVICA y durante 1 semana después de la última dosis [ver Uso en poblaciones específicas (8.2)].

Otra información importante:

Informe a los pacientes que tomen IMBRUVICA por vía oral una vez al día según las instrucciones de su médico y que la dosis oral (cápsulas o comprimidos) debe tragarse entera con un vaso de agua sin abrir, romper ni masticar las cápsulas ni cortar, triturar ni masticar los comprimidos aproximadamente a la misma hora todos los días [ver Posología y administración (2.1)].

Aconseje a los pacientes que, en caso de omitir una dosis diaria de IMBRUVICA, deben tomarla lo antes posible el mismo día y volver al horario normal al día siguiente. Los pacientes no deben tomar dosis adicionales para compensar la dosis omitida [ver Posología y administración (2.1)].

Para la suspensión oral de IMBRUVICA, indique a los pacientes o cuidadores que lean y sigan las Instrucciones de uso para la preparación, administración, almacenamiento y eliminación adecuados [ver Posología y administración (2.1)].

Informe a los pacientes sobre los efectos secundarios comunes asociados con IMBRUVICA [ver Reacciones adversas (6)]. Dirija al paciente a una lista completa de reacciones adversas a medicamentos en la INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE.

Aconseje a los pacientes que informen a sus proveedores de atención médica sobre todos los medicamentos concomitantes, incluidos los medicamentos recetados, los medicamentos de venta libre, las vitaminas y los productos a base de hierbas [ver Interacciones medicamentosas (7)].

Aconseje a los pacientes que pueden experimentar heces blandas o diarrea y que deben comunicarse con su médico si la diarrea persiste. Aconseje a los pacientes que mantengan una hidratación adecuada [ver Reacciones adversas (6.1)].

Distribuido y comercializado por:
Pharmacyclics LLC
South San Francisco, CA 94080 USA
y
Comercializado por:
Janssen Biotech, Inc.
Horsham, PA 19044 USA

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IMBRUVICA® is a registered trademark owned by Pharmacyclics LLC

20088578

PROSPECTO PARA EL PACIENTE

INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE
IMBRUVICA (im-BRU-vih-kuh) (ibrutinib) cápsulas	IMBRUVICA (im-BRU-vih-kuh) (ibrutinib) tabletas			IMBRUVICA (im-BRU-vih-kuh) (ibrutinib) suspensión oral
¿Qué es IMBRUVICA? IMBRUVICA es un medicamento recetado que se usa para tratar: Adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC)/linfoma linfocítico pequeño (LLP). Adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC)/linfoma linfocítico pequeño (LLP) con deleción 17p. Adultos con macroglobulinemia de Waldenström (MW). Adultos y niños de 1 año de edad y mayores con enfermedad crónica de injerto contra huésped (EICHc) después del fracaso de 1 o más líneas de terapia sistémica. Se desconoce si IMBRUVICA es seguro y eficaz en niños menores de 1 año.
Antes de tomar IMBRUVICA, informe a su proveedor de atención médica sobre todas sus afecciones médicas, incluso si: ha tenido una cirugía reciente o planea someterse a una cirugía. Es posible que su proveedor de atención médica suspenda IMBRUVICA para cualquier procedimiento médico, quirúrgico o dental planificado. tiene problemas de sangrado o está tomando un medicamento anticoagulante. tiene una infección. tiene o ha tenido problemas del ritmo cardíaco, fuma o tiene una afección médica que aumenta su riesgo de enfermedad cardíaca, como presión arterial alta, colesterol alto o diabetes. tiene problemas hepáticos. está embarazada o planea quedar embarazada. IMBRUVICA puede dañar al feto. Si puede quedar embarazada, su proveedor de atención médica le hará una prueba de embarazo antes de comenzar el tratamiento con IMBRUVICA. Informe a su proveedor de atención médica si está embarazada o cree que puede estarlo durante el tratamiento con IMBRUVICA. ○ Las mujeres que pueden quedar embarazadas deben usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con IMBRUVICA y durante 1 mes después de la última dosis. ○ Los hombres con parejas femeninas que pueden quedar embarazadas deben usar un método anticonceptivo eficaz, como condones, durante el tratamiento con IMBRUVICA y durante 1 mes después de la última dosis. está amamantando o planea amamantar. No amamante durante el tratamiento con IMBRUVICA y durante 1 semana después de la última dosis. Informe a su proveedor de atención médica sobre todos los medicamentos que toma, incluidos los medicamentos recetados y de venta libre, las vitaminas y los suplementos herbales. Tomar IMBRUVICA con ciertos otros medicamentos puede afectar la forma en que funciona IMBRUVICA y puede causar efectos secundarios.
¿Cómo debo tomar o administrar IMBRUVICA? Tome o administre IMBRUVICA exactamente como su proveedor de atención médica le indique que lo tome o lo administre. Tome o administre IMBRUVICA 1 vez al día aproximadamente a la misma hora todos los días. IMBRUVICA viene en cápsulas, tabletas y suspensión oral. Si su proveedor de atención médica le receta cápsulas o tabletas de IMBRUVICA: ◦ Trague las cápsulas o tabletas de IMBRUVICA enteras con un vaso de agua. ◦ No abra, rompa ni mastique las cápsulas de IMBRUVICA. ◦ No corte, triture ni mastique las tabletas de IMBRUVICA. Si su proveedor de atención médica le receta suspensión oral de IMBRUVICA: ◦ Consulte las Instrucciones de uso detalladas que vienen con la suspensión oral de IMBRUVICA para obtener información sobre la forma correcta de tomar o administrar una dosis. Si tiene preguntas sobre cómo tomar o administrar la suspensión oral de IMBRUVICA, hable con su proveedor de atención médica. ◦ No lo use si el sello de la caja está roto o falta. Si olvida una dosis de IMBRUVICA, tómela o adminístrela tan pronto como lo recuerde el mismo día. Tome o administre la siguiente dosis de IMBRUVICA a la hora habitual del día siguiente. No tome ni administre dosis adicionales de IMBRUVICA para compensar la dosis olvidada. Si toma demasiado IMBRUVICA, llame a su proveedor de atención médica o vaya a la sala de emergencias del hospital más cercano de inmediato.
¿Qué debo evitar mientras tomo IMBRUVICA? No debe beber jugo de toronja, comer toronja ni comer naranjas de Sevilla (a menudo utilizadas en mermeladas) durante el tratamiento con IMBRUVICA. Estos productos pueden aumentar la cantidad de IMBRUVICA en su sangre.
¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de IMBRUVICA? IMBRUVICA puede causar efectos secundarios graves, que incluyen: Los problemas de sangrado (hemorragia) son comunes durante el tratamiento con IMBRUVICA y también pueden ser graves y pueden provocar la muerte. Su riesgo de sangrado puede aumentar si también está tomando un medicamento anticoagulante. Informe a su proveedor de atención médica si tiene algún signo de sangrado, que incluye:
sangre en las heces o heces negras (parecidas al alquitrán) orina rosada o marrón sangrado inesperado o sangrado que es intenso o que no puede controlar vomitar sangre o vómito con aspecto de café molido toser sangre o coágulos de sangre		aumento de moretones o pequeños puntos rojos o morados en la piel mareos debilidad confusión cambio en su forma de hablar dolor de cabeza que dura mucho tiempo o dolor de cabeza intenso
Infecciones. Pueden ocurrir infecciones durante el tratamiento con IMBRUVICA. Estas infecciones pueden ser graves y pueden causar la muerte. Informe a su proveedor de atención médica de inmediato si tiene fiebre, escalofríos, debilidad, confusión u otros signos o síntomas de una infección durante el tratamiento con IMBRUVICA. Problemas cardíacos. Se han producido problemas graves del ritmo cardíaco (arritmias ventriculares, fibrilación auricular y aleteo auricular), insuficiencia cardíaca y muerte en personas tratadas con IMBRUVICA, especialmente en personas que tienen una infección, un mayor riesgo de enfermedad cardíaca o que han tenido problemas del ritmo cardíaco en el pasado. Se controlará su función cardíaca antes y durante el tratamiento con IMBRUVICA. Informe a su proveedor de atención médica si presenta algún síntoma de problemas cardíacos, como:
sensación de que su corazón late rápido e irregular aturdimiento mareos	dificultad para respirar hinchazón de los pies, tobillos o piernas		molestias en el pecho sensación de desmayo
Si desarrolla alguno de estos síntomas, su proveedor de atención médica puede realizar pruebas para controlar su corazón y puede cambiar su dosis de IMBRUVICA. Presión arterial alta (hipertensión). Se ha producido presión arterial alta nueva o que empeora en personas tratadas con IMBRUVICA. Su proveedor de atención médica puede comenzar a darle medicamentos para la presión arterial o cambiar los medicamentos actuales para tratar su presión arterial. Disminución en los recuentos de células sanguíneas. La disminución de los recuentos sanguíneos (glóbulos blancos, plaquetas y glóbulos rojos) es común con IMBRUVICA, pero también puede ser grave. Su proveedor de atención médica debe realizarle análisis de sangre mensuales para controlar sus recuentos sanguíneos. Segundos cánceres primarios. Se han producido nuevos cánceres durante el tratamiento con IMBRUVICA, incluidos cánceres de piel u otros órganos. Problemas hepáticos. Pueden ocurrir problemas hepáticos, que pueden ser graves o potencialmente mortales, o causar la muerte, en personas tratadas con IMBRUVICA. Su proveedor de atención médica le realizará análisis de sangre para controlar su hígado antes y durante el tratamiento con IMBRUVICA. Informe a su proveedor de atención médica o busque ayuda médica de inmediato si tiene algún signo de problemas hepáticos, como dolor o molestias estomacales, orina de color oscuro o piel y ojos amarillos. Síndrome de lisis tumoral (SLT). El SLT es causado por la rápida descomposición de las células cancerosas. El SLT puede causar insuficiencia renal y la necesidad de tratamiento de diálisis, ritmo cardíaco anormal, convulsiones y, a veces, la muerte. Su proveedor de atención médica puede realizarle análisis de sangre para detectar SLT. Los efectos secundarios más comunes de IMBRUVICA en adultos con neoplasias malignas de células B (LLC/LLS y WM) incluyen:
bajo recuento de plaquetas	dolor muscular, óseo y articular		bajo recuento de glóbulos rojos (anemia)
diarrea	bajo recuento de glóbulos blancos		moretones
cansancio	sarpullido		náuseas
Los efectos secundarios más comunes de IMBRUVICA en adultos o niños de 1 año de edad y mayores con cGVHD incluyen:
cansancio	dolor muscular, óseo y articular		náuseas
bajo recuento de glóbulos rojos (anemia)	fiebre		dolor de estómago
moretones	espasmos musculares		neumonía
diarrea	llagas en la boca (estomatitis)		dolor de cabeza
bajo recuento de plaquetas	sangrado
La diarrea es un efecto secundario común en las personas que toman IMBRUVICA. Beba muchos líquidos durante el tratamiento con IMBRUVICA para ayudar a reducir el riesgo de perder demasiado líquido (deshidratación) debido a la diarrea. Informe a su proveedor de atención médica si tiene diarrea que no desaparece. Estos no son todos los posibles efectos secundarios de IMBRUVICA. Llame a su médico para obtener asesoramiento médico sobre los efectos secundarios. Puede informar los efectos secundarios a la FDA al 1-800-FDA-1088.
¿Cómo debo almacenar IMBRUVICA? Almacene las cápsulas y tabletas de IMBRUVICA a temperatura ambiente entre 68°F y 77°F (20°C y 25°C). Mantenga las cápsulas de IMBRUVICA en el envase original con la tapa bien cerrada. Mantenga las tabletas de IMBRUVICA en el cartón original. Almacene el frasco de suspensión oral de IMBRUVICA entre 36°F y 77°F (2°C y 25°C). No congelar. Use la suspensión oral de IMBRUVICA dentro de los 60 días posteriores a la primera apertura del frasco. Deseche cualquier porción no utilizada 60 días después de abrirla. Las cápsulas y la suspensión oral de IMBRUVICA vienen en un frasco con una tapa a prueba de niños. Mantenga IMBRUVICA y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.
Información general sobre el uso seguro y eficaz de IMBRUVICA. Los medicamentos a veces se recetan para fines distintos a los que se enumeran en un folleto de información para el paciente. No use IMBRUVICA para una afección para la que no fue recetado. No le dé IMBRUVICA a otras personas, incluso si tienen los mismos síntomas que usted. Podría perjudicarles. Puede pedirle a su farmacéutico o proveedor de atención médica información sobre IMBRUVICA que esté escrita para profesionales de la salud.
¿Cuáles son los ingredientes de IMBRUVICA? Ingrediente activo: ibrutinib Ingredientes inactivos: Cápsulas de IMBRUVICA: croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, celulosa microcristalina y lauril sulfato de sodio. La cubierta de la cápsula de 70 mg contiene gelatina, dióxido de titanio, óxido de hierro amarillo y tinta negra. La cubierta de la cápsula de 140 mg contiene gelatina, dióxido de titanio y tinta negra. Comprimidos de IMBRUVICA: dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, lactosa monohidrato, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, povidona y lauril sulfato de sodio. El recubrimiento pelicular de cada comprimido contiene óxido ferrosoférrico (comprimidos de 140 mg, 280 mg y 420 mg), alcohol polivinílico, polietilenglicol, óxido de hierro rojo (comprimidos de 280 mg), talco, dióxido de titanio y óxido de hierro amarillo (comprimidos de 140 mg y 420 mg). Suspensión oral de IMBRUVICA: alcohol bencílico, ácido cítrico monohidrato, hidrógeno fosfato disódico, hipromelosa, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica, agua purificada y sucralosa. Distribuido y comercializado por: Pharmacyclics LLC South San Francisco, CA 94080 USA Comercializado por: Janssen Biotech, Inc. Horsham, PA 19044 USA © Pharmacyclics LLC 2024 © Janssen Biotech, Inc. 2024 20088578 Para obtener más información, visite www.imbruvica.com o llame al 1-877-877-3536.

Esta Información para el Paciente ha sido aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. Revisado: 5/2024

INSTRUCCIONES DE USO

IMBRUVICA (im-BRU-vih-kuh)

(ibrutinib)

suspensión oral

Estas Instrucciones de Uso contienen información sobre cómo preparar y tomar o administrar una dosis de suspensión oral de IMBRUVICA.

Lea estas Instrucciones de Uso antes de tomar o administrar IMBRUVICA y cada vez que le surtan una nueva receta. Puede haber información nueva.

Estas Instrucciones de Uso no reemplazan la conversación con su proveedor de atención médica sobre su condición médica o tratamiento, o el de su hijo.

Llame a su proveedor de atención médica o al 1-877-877-3536 si necesita ayuda o tiene alguna pregunta sobre cómo tomar o administrar IMBRUVICA de la manera correcta.

Información importante que debe conocer antes de tomar o administrar IMBRUVICA.

IMBRUVICA es solo para uso oral.
Tome o administre IMBRUVICA exactamente como le indique su proveedor de atención médica.
Si olvida una dosis de IMBRUVICA, puede tomarla o administrarla lo antes posible el mismo día. No tome ni administre más de la dosis prescrita en 1 día.

Si usted o su hijo toman demasiado IMBRUVICA, llame a su proveedor de atención médica para obtener ayuda.

Guarde estas instrucciones para uso futuro.

Cada caja de IMBRUVICA contiene (vea Figura A):

1 frasco de IMBRUVICA (denominado ‘frasco’ en estas Instrucciones de Uso) con adaptador de frasco preinsertado (denominado ‘adaptador’ en estas Instrucciones de Uso). No retire el adaptador del frasco.
2 jeringas dosificadoras orales reutilizables de 3 mL (denominadas ‘jeringa’ en estas Instrucciones de Uso) que miden en incrementos de 0,1 mL.

	Solo use las jeringas que vienen con IMBRUVICA. No use las jeringas para otros pacientes o con otros medicamentos.
	Si no puede leer las marcas en las jeringas, deséchelas y llame al 1-877-877-3536 para obtener otras nuevas.

Preparación y administración de una dosis de IMBRUVICA

Paso 1: Reúna y verifique los suministros. Verifique la dosis prescrita en mililitros (mL). Busque esta marca de mL en la jeringa. Si la dosis es mayor que la marca en la jeringa, divida la dosis entre las jeringas según lo prescrito. Reúna el frasco y la(s) jeringa(s) (vea la Figura A). Revise el frasco y asegúrese de que tenga impresa la leyenda Suspensión Oral IMBRUVICA y que la fecha de vencimiento (“EXP”) no haya pasado.			Figura A
	No use IMBRUVICA después de la fecha de vencimiento (“EXP”) impresa en la caja y en el frasco.
	No lo use si el sello de la caja de IMBRUVICA parece estar manipulado.
Paso 2: Registre o verifique la fecha de descarte. Al abrir el frasco por primera vez, registre la fecha que corresponde a 60 días a partir del día en que se abrió el frasco, debajo de las palabras “Fecha de descarte” (vea la Figura B). Use IMBRUVICA dentro de los 60 días posteriores a la primera apertura del frasco.			Figura B
	No use IMBRUVICA después de la fecha de descarte registrada en el frasco.
Paso 3: Agite el frasco. Agite bien el frasco antes de cada uso (vea la Figura C).			Figura C
Paso 4: Retire la tapa del frasco. Presione hacia abajo y gire la tapa en sentido antihorario para retirarla del frasco (vea la Figura D). Si hay líquido encima del adaptador, puede limpiarlo con un pañuelo desechable limpio. No retire el adaptador del frasco.			Figura D
Paso 5: Coloque la jeringa en el frasco. Asegúrese de que la jeringa esté limpia y seca antes de usarla. Empuje el émbolo completamente hacia abajo. Inserte suavemente la punta de la jeringa en el adaptador. Gire el frasco y la jeringa ensamblados boca abajo (vea la Figura E).			Figura E
Paso 6: Llene la jeringa. Tire lentamente del émbolo de la jeringa, pasando la cantidad de mL de su dosis prescrita (vea la Figura F). Revise si hay burbujas de aire y continúe con el Paso 7 para obtener instrucciones sobre cómo eliminar las burbujas de aire.			Figura F
Paso 7: Elimine las burbujas de aire y ajuste a la dosis prescrita (mL). Sostenga la jeringa y golpee los lados para enviar las burbujas a la punta. Con la jeringa conectada al frasco, empuje el émbolo hacia arriba para eliminar las burbujas de aire de la parte superior (vea la Figura G). Después de eliminar las burbujas, empuje el émbolo hacia arriba hasta que la parte superior del émbolo coloreado esté a la altura de las marcas en la jeringa para la dosis prescrita.			Figura G
	Se deben eliminar las burbujas de aire para asegurar la dosis correcta.
Nota: Repita los pasos 6 y 7 si quedan burbujas de aire.
Paso 8: Retire la jeringa del frasco. Coloque el frasco en posición vertical. Sujete la jeringa por el medio y retírela con cuidado del frasco (véase Figura H). Deje el frasco a un lado.			Figura H
	No toque el émbolo de la jeringa para evitar derramar accidentalmente el medicamento antes de estar listo para tomar o administrar la dosis.
Nota: Si se necesita más de 1 jeringa para tomar o administrar la dosis completa, repita los pasos 5 a 8 con la segunda jeringa para completar la dosis prescrita.
Paso 9: Tome o administre IMBRUVICA. Coloque la punta de la jeringa a lo largo de la parte interna de la mejilla. Empuje lentamente el émbolo hasta el final para tomar o administrar la dosis completa (véase Figura I). Repita con la segunda jeringa si es necesario para completar la dosis prescrita. Nota: IMBRUVICA debe tomarse o administrarse lo antes posible después de extraerse del frasco. Nota: Después de tragar la dosis del medicamento, asegúrese de beber agua.			Figura I
Paso 10: Vuelva a tapar el frasco. Coloque la tapa de nuevo en el frasco de IMBRUVICA (véase Figura J). Asegúrese de que el frasco esté bien cerrado entre cada uso.			Figura J
Paso 11: Enjuague la jeringa. Retire el émbolo de la jeringa. Enjuague el émbolo y la jeringa solo con agua y deje secar al aire (véase Figura K). Guarde la jeringa en un lugar limpio y seco.			Figura K
		No limpie la jeringa con jabón ni en el lavavajillas.

Dé la vuelta para obtener más información

Cómo almacenar IMBRUVICA suspensión oral

Almacene el frasco entre 2°C y 25°C (36°F y 77°F).

No congele.

La suspensión oral de IMBRUVICA viene en un frasco con tapa a prueba de niños.
Almacene IMBRUVICA y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.

Cómo desechar IMBRUVICA

Deseche cualquier medicamento sin usar dentro de los 60 días posteriores a la primera apertura del frasco. Al mismo tiempo, deseche las jeringas usadas o sin usar.

Pregunte a su farmacéutico cómo desechar el medicamento correctamente.
Para desechar la jeringa, enjuague y coloque en la basura doméstica.

Estas Instrucciones de Uso han sido aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU.

Distribuido y comercializado por:
Pharmacyclics LLC
South San Francisco, CA 94080 EE. UU.
y
Comercializado por:
Janssen Biotech, Inc.
Horsham, PA 19044 EE. UU.

Patente http://www.imbruvica.com
IMBRUVICA® es una marca registrada propiedad de Pharmacyclics LLC

PANEL DE VISUALIZACIÓN PRINCIPAL

PANEL DE PRESENTACIÓN PRINCIPAL – Caja de 28 Cápsulas

NDC 57962-070-28

Imbruvica®

(ibrutinib) cápsulas

70 mg

Cada cápsula contiene: ibrutinib 70 mg
Trague las cápsulas enteras con agua

28 Cápsulas

Rx Only

pharmacyclics®

Una compañía de AbbVie

janssen

NDC 57962-070-28
Imbruvica®
(ibrutinib) capsules
70 mg
Each capsule contains: ibrutinib 70 mg
Swallow capsules whole with water
28 Capsules
Rx Only
pharmacyclics®
An AbbVie Company
janssen

PANEL DE VISUALIZACIÓN PRINCIPAL

PRINCIPAL DISPLAY PANEL – 90 Frasco de cápsulas de cartón

NDC 57962-140-09

Imbruvica®

(ibrutinib) cápsulas

140 mg

Cada cápsula contiene: ibrutinib 140 mg

Tragar las cápsulas enteras con agua

90 Cápsulas

Rx solamente

pharmacyclics®

Una Compañía de AbbVie

janssen

NDC 57962-140-09
Imbruvica®
(ibrutinib) cápsulas
140 mg
Cada cápsula contiene: ibrutinib 140 mg
Tragar las cápsulas enteras con agua
90 Cápsulas
Rx solamente
pharmacyclics®
Una Compañía de AbbVie
janssen

PANEL DE VISUALIZACIÓN PRINCIPAL

PRINCIPAL DISPLAY PANEL – 28 Tabletas blíster

NDC 57962-014-28

Imbruvica®

(ibrutinib) comprimidos

140 mg por comprimido

Cada comprimido contiene 140 mg de ibrutinib
El estuche contiene 28 comprimidos

Rx solamente

pharmacyclics®

Una compañía de AbbVie

janssen

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 28 Tablet Blister Carton
NDC 57962-014-28
Imbruvica®
(ibrutinib) tablets
140 mg per tablet
Each tablet contains ibrutinib 140 mg
Wallet card contains 28 tablets
Rx Only
pharmacyclics®
An AbbVie Company
janssen

PANEL DE VISUALIZACIÓN PRINCIPAL

PRINCIPAL DISPLAY PANEL – 28 Tabletas blíster

NDC 57962-280-28

Imbruvica®

(ibrutinib) comprimidos

280 mg por comprimido

Cada comprimido contiene 280 mg de ibrutinib
El estuche contiene 28 comprimidos

Rx solamente

pharmacyclics®

Una Compañía de AbbVie

janssen

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 28 Tablet Blister Carton
NDC 57962-280-28
Imbruvica®
(ibrutinib) tablets
280 mg per tablet
Each tablet contains ibrutinib 280 mg
Wallet card contains 28 tablets
Rx Only
pharmacyclics®
An AbbVie Company
janssen

PANEL DE VISUALIZACIÓN PRINCIPAL

PRINCIPAL DISPLAY PANEL – 28 Tabletas blíster

NDC 57962-420-28

Imbruvica®

(ibrutinib) comprimidos

420 mg por comprimido

Cada comprimido contiene 420 mg de ibrutinib
La tarjeta contiene 28 comprimidos

Rx solamente

pharmacyclics®

Una compañía de AbbVie

janssen

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 28 Tablet Blister Carton
NDC 57962-420-28
Imbruvica®
(ibrutinib) tablets
420 mg per tablet
Each tablet contains ibrutinib 420 mg
Wallet card contains 28 tablets
Rx Only
pharmacyclics®
An AbbVie Company
janssen

PANEL DE VISUALIZACIÓN PRINCIPAL

PANEL DE PRESENTACIÓN PRINCIPAL – Caja de 28 comprimidos en blíster

NDC 57962-560-28

Imbruvica®

(ibrutinib) comprimidos

560 mg por comprimido

Cada comprimido contiene 560 mg de ibrutinib
La tarjeta contiene 28 comprimidos

Rx Only

pharmacyclics®

Una compañía de AbbVie

janssen

NDC 57962-560-28
Imbruvica®
(ibrutinib) tablets
560 mg per tablet
Each tablet contains ibrutinib 560 mg
Wallet card contains 28 tablets
Rx Only
pharmacyclics®
An AbbVie Company
janssen

PANEL DE VISUALIZACIÓN PRINCIPAL

PRINCIPAL DISPLAY PANEL

NDC 57962-007-12

Imbruvica®

(ibrutinib)

Suspensión Oral

70 mg/mL

Para Uso Oral Exclusivamente

Agitar bien antes de cada uso

Desechar después de 60 días

Rx solamente

108mL por frasco

pharmacyclics®

Una Compañía de AbbVie

janssen

NDC 57962-007-12
Imbruvica®
(ibrutinib)
Oral Suspension
70 mg/mL
For Oral Use Only
Shake well before each use
Discard after 60 Days

Rx Only
108mL per Bottle
pharmacyclics®
An AbbVie Company
janssen

Tags: BTK Enfermedad del injerto contra el huésped Leucemia linfocítica crónica Linfoma linfocítico pequeño (SLL) Macroglobulinemia de Waldenström

RIXUBIS (coagulation factor ix- recombinant kit

Fabricante de medicamentos: Takeda Pharmaceuticals America, Inc. (Updated: 2023-03-22) Tags: F10 ASPECTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓNEstos aspectos destacados no incluyen toda la información necesaria para usar RIXUBIS de forma segura y eficaz. Consulte la información completa de prescripción de RIXUBIS. RIXUBIS [Factor IX de la coagulación…

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XGEVA- denosumab injection

Fabricante de medicamentos: Amgen Inc (Updated: 2024-01-12) Tags: CD80 ASPECTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN Estos aspectos destacados no incluyen toda la información necesaria para usar XGEVA® de forma segura y eficaz. Consulte la información completa de prescripción para XGEVA. Xgeva (denosumab) injection, para uso subcutáneo Aprobación inicial…

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FINGOLIMOD HYDROCHLORIDE capsule

Fabricante de medicamentos: Accord Healthcare Inc. (Updated: 2024-02-20) Tags: S1PR3S1PR1S1PR4S1PR5Esclerosis múltiple INFORMACIÓN DESTACADA DE LA PRESCRIPCIÓN Esta información no incluye todo lo necesario para usar las CÁPSULAS DE FINGOLIMOD de forma segura y efectiva. Consulte la información completa de prescripción para las CÁPSULAS DE FINGOLIMOD. cápsulas de FINGOLIMOD,…

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IMBRUVICA- ibrutinib capsuleIMBRUVICA- ibrutinib tablet, film coatedIMBRUVICA- ibrutinib suspension

ASPECTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN

CAMBIOS RECIENTES IMPORTANTES

INDICACIONES Y USO

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES

CONTRAINDICACIONES

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

REACCIONES ADVERSAS

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS

USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

Tabla de contenido

INFORMACIÓN COMPLETA DE PRESCRIPCIÓN: CONTENIDO*

1 INDICACIONES Y USO

1.1 Leucemia Linfocítica Crónica/Linfoma Linfocítico Pequeño

1.2 Leucemia Linfocítica Crónica/Linfoma Linfocítico Pequeño con deleción 17p

1.3 Macroglobulinemia de Waldenström

1.4 Enfermedad crónica del injerto contra el huésped

2 DOSIS Y ADMINISTRACIÓN

2.1 Dosis Recomendada

2.2 Modificaciones de la Dosis por Reacciones Adversas

2.3 Modificaciones de la dosis para el uso con inhibidores de CYP3A

2.4 Modificaciones de la dosis para uso en insuficiencia hepática

3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES

4 CONTRAINDICACIONES

5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

5.1 Hemorragia

5.2 Infecciones

5.3 Arritmias cardíacas, insuficiencia cardíaca y muerte súbita

5.4 Hipertensión

5.5 Citopenias

5.6 Neoplasias malignas secundarias

5.7 Hepatotoxicidad, incluida la lesión hepática inducida por fármacos

5.8 Síndrome de lisis tumoral

5.9 Toxicidad embriofetal

6 REACCIONES ADVERSAS

6.1 Experiencia en ensayos clínicos

6.2 Experiencia Poscomercialización

7 INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

7.1 Efecto de los inhibidores de CYP3A sobre Ibrutinib

7.2 Efecto de los inductores de CYP3A sobre Ibrutinib

8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

8.1 Embarazo

8.2 Lactancia

8.3 Mujeres y hombres en edad fértil

8.4 Uso pediátrico

8.5 Uso en pacientes geriátricos

8.6 Insuficiencia hepática

8.7 Plasmaféresis

10 SOBREDOSIS

11 DESCRIPCIÓN

12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA

12.1 Mecanismo de acción

12.2 Farmacodinamia

12.3 Farmacocinética

13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA

13.1 Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

14 ESTUDIOS CLÍNICOS

14.1 Leucemia Linfocítica Crónica / Linfoma Linfocítico Pequeño

14.2 Macroglobulinemia de Waldenström

14.3 Enfermedad crónica injerto contra huésped

16 SUMINISTRO/ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN

17 INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO AL PACIENTE

PROSPECTO PARA EL PACIENTE

INSTRUCCIONES DE USO

PANEL DE VISUALIZACIÓN PRINCIPAL

PANEL DE VISUALIZACIÓN PRINCIPAL

PANEL DE VISUALIZACIÓN PRINCIPAL

PANEL DE VISUALIZACIÓN PRINCIPAL

PANEL DE VISUALIZACIÓN PRINCIPAL

PANEL DE VISUALIZACIÓN PRINCIPAL

PANEL DE VISUALIZACIÓN PRINCIPAL

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Leucemia Linfocítica Crónica/Linfoma Linfocítico Pequeño

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Leucemia Linfocítica Crónica/Linfoma Linfocítico Pequeño con deleción 17p

1.3

Macroglobulinemia de Waldenström

1.4

Enfermedad crónica del injerto contra el huésped

2.1

Dosis Recomendada

2.2

Modificaciones de la Dosis por Reacciones Adversas

2.3

Modificaciones de la dosis para el uso con inhibidores de CYP3A

2.4

Modificaciones de la dosis para uso en insuficiencia hepática

5.1

Hemorragia

5.2

Infecciones

5.3

Arritmias cardíacas, insuficiencia cardíaca y muerte súbita

5.4

Hipertensión

5.5

Citopenias

5.6

Neoplasias malignas secundarias

5.7

Hepatotoxicidad, incluida la lesión hepática inducida por fármacos

5.8

Síndrome de lisis tumoral

5.9

Toxicidad embriofetal

6.1

Experiencia en ensayos clínicos

6.2

Experiencia Poscomercialización

7.1

Efecto de los inhibidores de CYP3A sobre Ibrutinib

7.2

Efecto de los inductores de CYP3A sobre Ibrutinib

8.1

Embarazo

8.2

Lactancia

8.3

Mujeres y hombres en edad fértil

8.4

Uso pediátrico

8.5

Uso en pacientes geriátricos

8.6

Insuficiencia hepática

8.7

Plasmaféresis

12.1

Mecanismo de acción

12.2

Farmacodinamia

12.3

Farmacocinética

13.1

Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

14.1

Leucemia Linfocítica Crónica / Linfoma Linfocítico Pequeño

14.2

Macroglobulinemia de Waldenström

14.3

Enfermedad crónica injerto contra huésped