Medicamentos genéricos: alternativas de bajo coste
VALGANCICLOVIR HYDROCHLORIDE tablet
Fabricante de medicamentos: Aurobindo Pharma Limited (Updated: 2024-05-27)
DATOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN
Estas son solo algunas de las advertencias de seguridad e información más importantes sobre VALGANCICLOVIR TABLETS. No incluye toda la información sobre este medicamento. Consulte la información de prescripción completa para VALGANCICLOVIR TABLETS.
VALGANCICLOVIR tablets, para administración oral Aprobación inicial en EE. UU.: 2001
ADVERTENCIA: TOXICIDAD HEMATOLÓGICA, ALTERACIÓN DE LA
FERTILIDAD, TOXICIDAD FETAL, MUTAGÉNESIS Y CARCINOGÉNESIS
Para obtener información completa sobre la advertencia enmarcada, consulte la información de prescripción completa.
Toxicidad hematológica: Se ha notificado leucopenia grave, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia e insuficiencia de la médula ósea, incluida la anemia aplásica, en pacientes tratados con hidrocloruro de valganciclovir. (5.1)
Alteración de la fertilidad: Según datos en animales y datos limitados en humanos, el hidrocloruro de valganciclovir puede causar inhibición temporal o permanente de la espermatogénesis en hombres y supresión de la fertilidad en mujeres. (5.3)
Toxicidad fetal: Según datos en animales, el hidrocloruro de valganciclovir tiene el potencial de causar defectos de nacimiento en humanos. (5.4)
Mutagénesis y carcinogénesis: Según datos en animales, el hidrocloruro de valganciclovir tiene el potencial de causar cáncer en humanos. (5.5)
INDICACIONES Y USO
Las tabletas de Valganciclovir son un inhibidor de la ADN polimerasa del citomegalovirus (CMV) análogo de los desoxinucleósidos indicado para:
Prevención de la enfermedad por CMV en pacientes con trasplante de riñón de 4 meses a 16 años de edad
Administrar una dosis una vez al día dentro de los 10 días posteriores al trasplante hasta los 200 días posteriores al trasplante de acuerdo con el algoritmo de dosificación (tenga en cuenta el cálculo del aclaramiento de creatinina utilizando una fórmula de Schwartz modificada en niños)
Prevención de la enfermedad por CMV en pacientes con trasplante de corazón de 1 mes a 16 años de edad
Administrar una dosis una vez al día dentro de los 10 días posteriores al trasplante hasta los 100 días posteriores al trasplante de acuerdo con el algoritmo de dosificación (tenga en cuenta el cálculo del aclaramiento de creatinina utilizando una fórmula de Schwartz modificada en niños)
Las tabletas de valganciclovir deben tomarse con alimentos. (2.1, 12.3)
Las tabletas de valganciclovir no deben romperse ni triturarse. (2.6)
Los pacientes adultos deben usar tabletas de valganciclovir, no valganciclovir para solución oral. (2.1)
Adultos con insuficiencia renal: ajuste la dosis en función del aclaramiento de creatinina. No se puede dar una recomendación de dosis para pacientes adultos que reciben hemodiálisis. (2.5, 8.6, 12.3)
Hipersensibilidad a valganciclovir o ganciclovir. (4)
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
Insuficiencia renal aguda: puede ocurrir insuficiencia renal aguda en pacientes de edad avanzada (con o sin función renal reducida), pacientes que reciben medicamentos nefrotóxicos concomitantes o pacientes inadecuadamente hidratados. Usar con precaución en pacientes de edad avanzada o en aquellos que toman medicamentos nefrotóxicos, reducir la dosis en pacientes con insuficiencia renal y controlar la función renal. (2.5, 5.2, 8.5, 8.6)
REACCIONES ADVERSAS
Pacientes adultos: Las reacciones adversas y anomalías de laboratorio más comunes (reportadas en al menos una indicación por un porcentaje igual o superior al 20 % de los pacientes) son diarrea, pirexia, fatiga, náuseas, temblor, neutropenia, anemia, leucopenia, trombocitopenia, dolor de cabeza, insomnio, infección del tracto urinario y vómitos. (6.1)
Pacientes pediátricos: Las reacciones adversas y anomalías de laboratorio más comunes (reportadas en un porcentaje igual o superior al 20 % de los receptores pediátricos de trasplante de órgano sólido) son diarrea, pirexia, infección de las vías respiratorias superiores, infección del tracto urinario, vómitos, neutropenia, leucopenia y dolor de cabeza. (6.1)
Para informar de REACCIONES ADVERSAS SOSPECHOSAS, póngase en contacto con Aurobindo Pharma USA, Inc. al 1-866-850-2876 o con la FDA al 1-800-FDA-1088 o en www.fda.gov/medwatch.
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
Imipenem-cilastatina: se han notificado convulsiones en pacientes tratados con ganciclovir e imipenem-cilastatina. No se recomienda el uso concomitante a menos que los beneficios potenciales superen los riesgos. (7)
Ciclosporina o anfotericina B: cuando se coadministran con valganciclovir, puede aumentar el riesgo de nefrotoxicidad. Controle la función renal. (5.2, 7)
Micofenolato mofetilo (MMF): cuando se coadministra con valganciclovir, puede aumentar el riesgo de toxicidad hematológica y renal. Controle la toxicidad de ganciclovir y MMF. (7)
Otros medicamentos asociados con mielosupresión o nefrotoxicidad: debido a la posibilidad de aumento de la toxicidad, considere el uso concomitante con valganciclovir solo si se considera que los beneficios potenciales superan los riesgos. (7)
Didanosina: el ganciclovir coadministrado con didanosina puede aumentar los niveles de didanosina. Controle la toxicidad de la didanosina (p. ej., pancreatitis). (7)
Probenecid: puede aumentar los niveles de ganciclovir. Controle la presencia de toxicidad por ganciclovir. (7)
USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS
Lactancia: no se recomienda la lactancia materna con el uso de hidrocloruro de valganciclovir. (8.2)
Consulte el punto 17 para obtener INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO AL PACIENTE y el etiquetado del paciente aprobado por la FDA.
Las secciones o subsecciones omitidas de la información completa de prescripción no se enumeran.
ADVERTENCIA EN EL RECUADRO
ADVERTENCIA: TOXICIDAD HEMATOLÓGICA, ALTERACIÓN DE LA FERTILIDAD, TOXICIDAD FETAL, MUTAGÉNESIS Y CARCINOGÉNESIS
Toxicidad hematológica: Se ha notificado leucopenia grave, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia e insuficiencia de la médula ósea, incluida anemia aplásica, en pacientes tratados con clorhidrato de valganciclovir [consulte Advertencias y precauciones (5.1)].
Deterioro de la fertilidad: Según datos en animales y datos limitados en humanos, el clorhidrato de valganciclovir puede causar inhibición temporal o permanente de la espermatogénesis en hombres y supresión de la fertilidad en mujeres [consulte Advertencias y precauciones (5.3)].
Toxicidad fetal: Según los datos en animales, el clorhidrato de valganciclovir tiene el potencial de causar defectos de nacimiento en humanos [consulte Advertencias y precauciones (5.4)].
Mutagénesis y carcinogénesis: Según los datos en animales, el clorhidrato de valganciclovir tiene el potencial de causar cáncer en humanos [consulte Advertencias y precauciones (5.5)].
1 INDICACIONES Y USO
1.1 Pacientes Adultos
Tratamiento de la retinitis por citomegalovirus (CMV): Los comprimidos de Valganciclovir están indicados para el tratamiento de la retinitis por CMV en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) [ver Estudios Clínicos (14.1)].
Prevención de la enfermedad por CMV: Los comprimidos de Valganciclovir están indicados para la prevención de la enfermedad por CMV en pacientes con trasplante de riñón, corazón y páncreas-riñón con alto riesgo (Donante seropositivo para CMV/Receptor seronegativo para CMV [D+/R-]) [ver Estudios Clínicos (14.1)].
1.2 Pacientes Pediátricos
Prevención de la enfermedad por CMV: Los comprimidos de Valganciclovir están indicados para la prevención de la enfermedad por CMV en pacientes con trasplante de riñón (de 4 meses a 16 años de edad) y en pacientes con trasplante de corazón (de 1 mes a 16 años de edad) con alto riesgo [ver Estudios Clínicos (14.2)].
2 DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN
2.1 Información general sobre la dosificación
Los pacientes adultos deben usar tabletas de valganciclovir, no valganciclovir para solución oral.
Inducción: La dosis recomendada es de 900 mg (dos tabletas de 450 mg) por vía oral dos veces al día durante 21 días.
Mantenimiento: Después del tratamiento de inducción, o en pacientes adultos con retinitis por CMV inactiva, la dosis recomendada es de 900 mg (dos tabletas de 450 mg) por vía oral una vez al día.
Prevención de la enfermedad por CMV:
Para pacientes adultos que han recibido un trasplante de corazón o de riñón-páncreas, la dosis recomendada es de 900 mg (dos tabletas de 450 mg) por vía oral una vez al día, comenzando dentro de los 10 días posteriores al trasplante hasta los 100 días posteriores al trasplante.
Para pacientes adultos que han recibido un trasplante de riñón, la dosis recomendada es de 900 mg (dos tabletas de 450 mg) por vía oral una vez al día, comenzando dentro de los 10 días posteriores al trasplante hasta los 200 días posteriores al trasplante.
2.3 Dosis recomendada en pacientes pediátricos
Prevención de la enfermedad por CMV en pacientes pediátricos con trasplante de riñón: Para pacientes pediátricos con trasplante de riñón de 4 meses a 16 años de edad, la dosis diaria recomendada en mg (7 x SC x ClCr) debe comenzar dentro de los 10 días posteriores al trasplante hasta los 200 días posteriores al trasplante.
Prevención de la enfermedad por CMV en pacientes pediátricos con trasplante de corazón: Para pacientes pediátricos con trasplante de corazón de 1 mes a 16 años de edad, la dosis diaria recomendada en mg (7 x SC x ClCr) debe comenzar dentro de los 10 días posteriores al trasplante hasta los 100 días posteriores al trasplante.
La dosis diaria recomendada de tabletas de valganciclovir se basa en la superficie corporal (SC) y el aclaramiento de creatinina (ClCr) derivado de una fórmula de Schwartz modificada, y se calcula utilizando la siguiente ecuación:
Dosis pediátrica (mg) = 7 x SC x ClCr (calculada utilizando una fórmula de Schwartz modificada). Si el aclaramiento de creatinina de Schwartz calculado supera los 150 ml/min/1,73 m2, se utilizará un valor máximo de 150 ml/min/1,73 m2 en la ecuación. Los valores k utilizados en la fórmula de Schwartz modificada se basan en la edad del paciente pediátrico, como se muestra en la Tabla 1.
Tabla 1 Valores k según la edad del paciente pediátrico*
*Los valores k proporcionados se basan en el método de Jaffe para medir la creatinina sérica y pueden requerir corrección cuando se utilizan métodos enzimáticos1.
Valor k
Edad del paciente pediátrico
0.33
Lactantes menores de 1 año con bajo peso al nacer para la edad gestacional
0.45
Lactantes menores de 1 año con peso al nacer adecuado para la edad gestacional
0.45
Niños de 1 a menos de 2 años
0.55
Niños de 2 a menos de 13 años Niñas de 2 a menos de 16 años
0.7
Niños de 13 a 16 años
Controle los niveles de creatinina sérica regularmente y considere los cambios en la estatura y el peso corporal, y adapte la dosis según corresponda durante el período de profilaxis.
Todas las dosis calculadas se deben redondear al incremento de 25 mg más cercano para la dosis realmente administrable. El dosificador oral está graduado en incrementos de 0.5 mL. Una dosis de 50 mg equivale a 1 mL. Si la dosis calculada supera los 900 mg, se debe administrar una dosis máxima de 900 mg. Valganciclovir solución oral es la formulación preferida, ya que permite administrar una dosis calculada de acuerdo con la fórmula anterior; sin embargo, se pueden usar tabletas de valganciclovir si las dosis calculadas se encuentran dentro del 10 % de la concentración disponible en tabletas (450 mg). Por ejemplo, si la dosis calculada está entre 405 mg y 495 mg, se puede tomar una tableta de 450 mg. Antes de recetar tabletas de valganciclovir, se debe evaluar a los pacientes pediátricos para determinar si pueden tragar tabletas.
2.5 Recomendación de dosificación para pacientes adultos con insuficiencia renal
Los niveles de creatinina sérica o el aclaramiento de creatinina estimado deben controlarse regularmente durante el tratamiento. Las recomendaciones de dosificación para pacientes adultos con función renal reducida se proporcionan en la Tabla 2. Para pacientes adultos en hemodiálisis (CrCl inferior a 10 ml/min), no se puede dar una recomendación de dosis para las tabletas de valganciclovir [ver Uso en poblaciones específicas (8.5, 8.6), Farmacología clínica (12.3)].
Tabla 2 Recomendaciones de dosificación para pacientes adultos con función renal alterada
Tabletas de Valganciclovir 450 mg
CrCl* (ml/min)
Dosis de inducción
Dosis de mantenimiento/prevención
*El aclaramiento de creatinina estimado en adultos se calcula a partir de la creatinina sérica mediante las siguientes fórmulas:
≥ 60
900 mg dos veces al día
900 mg una vez al día
40 a 59
450 mg dos veces al día
450 mg una vez al día
25 a 39
450 mg una vez al día
450 mg cada 2 días
10 a 24
450 mg cada 2 días
450 mg dos veces por semana
< 10 (en hemodiálisis)
no recomendado
no recomendado
(140 – edad [años]) x (peso corporal [kg])
Para hombres = –––––––––––––––––––––––––––––––––
(72) x (creatinina sérica [mg/dl])
Para mujeres = 0.85 x valor masculino
La dosificación en pacientes pediátricos con insuficiencia renal puede realizarse utilizando las ecuaciones recomendadas porque el CrCl es un componente del cálculo [ver Dosificación y administración (2.3)].
2.6 Manipulación y eliminación
Se debe tener precaución al manipular las tabletas de valganciclovir. Las tabletas no deben romperse ni triturarse. Debido a que el valganciclovir se considera un posible teratógeno y carcinógeno en humanos, se debe tener precaución al manipular las tabletas rotas [ver Advertencias y precauciones (5.4, 5.5)]. Evite el contacto directo de las tabletas rotas o trituradas con la piel o las membranas mucosas. Si se produce dicho contacto, lave bien con agua y jabón, y enjuague bien los ojos con agua corriente.
Manipule y elimine las tabletas de valganciclovir de acuerdo con las pautas para medicamentos antineoplásicos porque el ganciclovir comparte algunas de las propiedades de los agentes antitumorales (es decir, carcinogenicidad y mutagenicidad).2
4 CONTRAINDICACIONES
Las tabletas de Valganciclovir están contraindicadas en pacientes que han tenido una reacción de hipersensibilidad clínicamente significativa demostrada (p. ej., anafilaxia) a valganciclovir, ganciclovir o cualquier componente de la formulación [consulte Reacciones adversas (6.1)].
5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
5.1 Toxicidad hematológica
Se ha notificado leucopenia grave, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia e insuficiencia de la médula ósea, incluida anemia aplásica, en pacientes tratados con clorhidrato de valganciclovir o ganciclovir. Se debe evitar el clorhidrato de valganciclovir si el recuento absoluto de neutrófilos es inferior a 500 células/µL, el recuento de plaquetas es inferior a 25 000/µL o la hemoglobina es inferior a 8 g/dL. El clorhidrato de valganciclovir también debe utilizarse con precaución en pacientes con citopenias preexistentes y en pacientes que reciben fármacos mielosupresores o irradiación. La citopenia puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento y puede empeorar si se continúa con la administración. Los recuentos celulares suelen empezar a recuperarse en un plazo de 3 a 7 días después de la suspensión del fármaco. En pacientes con leucopenia grave, neutropenia, anemia o trombocitopenia, se puede considerar el tratamiento con factores de crecimiento hematopoyéticos.
Debido a la frecuencia de neutropenia, anemia y trombocitopenia en pacientes que reciben clorhidrato de valganciclovir [véase Reacciones adversas (6.1)], deben realizarse con frecuencia hemogramas completos con recuento diferencial y plaquetario, especialmente en lactantes, en pacientes con insuficiencia renal y en pacientes en los que el ganciclovir u otros análogos de nucleósidos hayan provocado previamente leucopenia o en los que los recuentos de neutrófilos sean inferiores a 1000 células/µL al inicio del tratamiento. Puede estar justificado un mayor control de las citopenias si el tratamiento con ganciclovir oral se cambia a clorhidrato de valganciclovir debido al aumento de las concentraciones plasmáticas de ganciclovir después de la administración de clorhidrato de valganciclovir [véase Farmacología clínica (12.3)].
5.2 Insuficiencia renal aguda
La insuficiencia renal aguda puede ocurrir en:
Pacientes de edad avanzada con o sin reducción de la función renal. Se debe tener precaución al administrar clorhidrato de valganciclovir a pacientes geriátricos, y se recomienda la reducción de la dosis en aquellos con insuficiencia renal [véanse Posología y administración (2.5), Uso en poblaciones específicas (8.5, 8.6)].
Pacientes que reciben medicamentos potencialmente nefrotóxicos. Se debe tener precaución al administrar clorhidrato de valganciclovir a pacientes que reciben medicamentos potencialmente nefrotóxicos.
Pacientes sin una hidratación adecuada. Se debe mantener una hidratación adecuada en todos los pacientes.
5.3 Alteración de la fertilidad
Según los datos en animales y los datos limitados en humanos, el clorhidrato de valganciclovir a las dosis recomendadas en humanos puede causar inhibición temporal o permanente de la espermatogénesis en hombres, y puede causar supresión de la fertilidad en mujeres. Se debe advertir a los pacientes que la fertilidad puede verse afectada por el uso de clorhidrato de valganciclovir [véanse Uso en poblaciones específicas (8.1, 8.3), Toxicología no clínica (13.1)].
5.4 Toxicidad fetal
El ganciclovir puede causar toxicidad fetal cuando se administra a mujeres embarazadas según los hallazgos en estudios con animales. Cuando se administró a conejas preñadas en dosis que dieron lugar a 2 veces la exposición en humanos (basado en el AUC), el ganciclovir causó malformaciones en múltiples órganos de los fetos. También se observó toxicidad materna y fetal en ratones y conejas preñadas. Por lo tanto, el clorhidrato de valganciclovir tiene el potencial de causar defectos de nacimiento. Se debe evitar el embarazo en pacientes femeninas que toman clorhidrato de valganciclovir y en mujeres con parejas masculinas que toman clorhidrato de valganciclovir. Se debe aconsejar a las mujeres con posibilidad de embarazo que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante al menos 30 días después del tratamiento con clorhidrato de valganciclovir debido al riesgo potencial para el feto. Del mismo modo, se debe aconsejar a los hombres que utilicen preservativos durante el tratamiento y durante al menos 90 días después del mismo con clorhidrato de valganciclovir [véanse Posología y administración (2.6), Uso en poblaciones específicas (8.1, 8.3), Toxicología no clínica (13.1)].
5.5 Mutagénesis y carcinogénesis
Los datos en animales indican que el ganciclovir es mutagénico y carcinogénico. Por lo tanto, el clorhidrato de valganciclovir debe considerarse un carcinógeno potencial en humanos [véanse Posología y administración (2.6), Toxicología no clínica (13.1)].
6 Reacciones Adversas
Las siguientes reacciones adversas graves se describen con más detalle en otras secciones del etiquetado:
Las reacciones adversas y anomalías de laboratorio más comunes notificadas en al menos una indicación por ≥ 20% de los pacientes adultos tratados con tabletas de valganciclovir son diarrea, pirexia, fatiga, náuseas, temblor, neutropenia, anemia, leucopenia, trombocitopenia, dolor de cabeza, insomnio, infección del tracto urinario y vómitos. Las reacciones adversas y anomalías de laboratorio más comunes notificadas en ≥ 20% de los receptores pediátricos de trasplante de órgano sólido tratados con solución oral o tabletas de valganciclovir son diarrea, pirexia, infección del tracto respiratorio superior, infección del tracto urinario, vómitos, neutropenia, leucopenia y dolor de cabeza.
6.1 Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo bajo condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Valganciclovir, un profármaco de ganciclovir, se convierte rápidamente en ganciclovir después de la administración oral. Por lo tanto, se puede esperar que las reacciones adversas que se sabe están asociadas con el uso de ganciclovir ocurran con clorhidrato de valganciclovir.
Reacciones adversas en adultos:
Tratamiento de la retinitis por CMV en pacientes con SIDA: En un estudio clínico para el tratamiento de la retinitis por CMV en pacientes infectados por el VIH, las reacciones adversas notificadas por los pacientes que recibieron tabletas de valganciclovir (n=79) o ganciclovir intravenoso (n=79) durante 28 días de tratamiento aleatorizado (21 días de dosis de inducción y 7 días de dosis de mantenimiento), respectivamente, incluyeron diarrea (16%, 10%), náuseas (8%, 14%) y dolor de cabeza (9%, 5%). La incidencia de reacciones adversas fue similar entre el grupo que recibió tabletas de valganciclovir y el grupo que recibió ganciclovir intravenoso. Las frecuencias de neutropenia (RAN < 500/μL) fueron del 11% para los pacientes que recibieron tabletas de valganciclovir en comparación con el 13% para los pacientes que recibieron ganciclovir intravenoso. La anemia (Hb < 8 g/dL) ocurrió en el 8% de los pacientes en cada grupo. Otras anomalías de laboratorio ocurrieron con frecuencias similares en los dos grupos.
Se dispone de reacciones adversas y anomalías de laboratorio para 370 pacientes que recibieron terapia de mantenimiento con tabletas de valganciclovir 900 mg una vez al día en dos ensayos clínicos abiertos. Aproximadamente 252 (68%) de estos pacientes recibieron tabletas de valganciclovir durante más de nueve meses (la duración máxima fue de 36 meses). La Tabla 3 y la Tabla 4 muestran las reacciones adversas y los valores de laboratorio anormales seleccionados combinados de estos pacientes.
Tabla 3 Reacciones adversas seleccionadas combinadas notificadas en ≥ 5% de los pacientes que recibieron terapia de mantenimiento con tabletas de valganciclovir para la retinitis por CMV
Pacientes con retinitis por CMV
Reacciones adversas según el
sistema corporal
Tabletas de Valganciclovir (N=370)
%
Sistema gastrointestinal
Diarrea Náuseas Vómitos Dolor abdominal
41 30 21 15
Trastornos generales y condiciones en el
sitio de administración
Pirexia
31
Trastornos del sistema nervioso
Dolor de cabeza Insomnio Neuropatía periférica Parestesia
22 16 9 8
Trastornos oculares
Desprendimiento de retina
15
Tabla 4 Anormalidades de laboratorio seleccionadas agrupadas informadas en pacientes que recibieron tratamiento de mantenimiento con tabletas de valganciclovir para el tratamiento de la retinitis por CMV
Pacientes con retinitis por CMV
Anormalidades de laboratorio
Tabletas de Valganciclovir
(N=370)
%
Neutropenia: ANC/µL < 500 500 to < 750 750 to < 1000
19 17 17
Anemia: Hemoglobin g/dL < 6.5 6.5 to < 8.0 8.0 to < 9.5
7 13 16
Trombocitopenia: Plaquetas/µL < 25000 25000 to < 50000 50000 to < 100000
4 6 22
Creatinina sérica: mg/dL > 2.5 > 1.5 to 2.5
3 12
Prevención de la enfermedad por CMV en pacientes con trasplante de órganos sólidos: La Tabla 5muestra las reacciones adversas seleccionadas independientemente de la gravedad con una incidencia mayor o igual al 5% de un ensayo clínico (hasta 28 días después del tratamiento del estudio) donde los pacientes con trasplante de corazón, riñón, riñón-páncreas e hígado recibieron tabletas de valganciclovir (N=244) o ganciclovir oral (N=126) hasta el día 100 después del trasplante. La mayoría de las reacciones adversas fueron de intensidad leve o moderada.
Tabla 5 Porcentaje de reacciones adversas seleccionadas de grados 1 a 4 informadas en más del 5% de los pacientes adultos de un estudio de pacientes con trasplante de órganos sólidos
Reacciones adversas
Tabletas de Valganciclovir
(N=244) %
Ganciclovir oral
(N=126) %
Trastornos gastrointestinales
Diarrea
30
29
Náuseas
23
23
Vómitos
16
14
Trastornos del sistema nervioso
Temblores
28
25
Dolor de cabeza
22
27
Insomnio
20
16
Trastornos generales y afecciones en el lugar de administración
Pirexia
13
14
La Tabla 6 muestra las reacciones adversas seleccionadas independientemente de la gravedad con una incidencia mayor o igual al 5 % de otro ensayo clínico en el que los pacientes con trasplante renal recibieron valganciclovir una vez al día comenzando dentro de los 10 días posteriores al trasplante hasta el día 100 después del trasplante, seguido de 100 días de placebo o valganciclovir una vez al día hasta el día 200 después del trasplante. El perfil de seguridad general de valganciclovir no cambió con la extensión de la profilaxis hasta el día 200 después del trasplante en pacientes con trasplante renal de alto riesgo.
Tabla 6 Porcentaje de reacciones adversas seleccionadas de grados 1 a 4 informadas en un porcentaje mayor o igual al 5 % de los pacientes adultos de un estudio de pacientes con trasplante renal
Reacciones adversas
Comprimidos de Valganciclovir
Día 100 después del trasplante (N=164) %
Comprimidos de Valganciclovir
Día 200 después del trasplante (N=156) %
Trastornos gastrointestinales
Diarrea
26
31
Náuseas
11
11
Vómitos
3
6
Trastornos del sistema nervioso
Temblores
12
17
Dolor de cabeza
10
6
Insomnio
7
6
Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración
Pirexia
12
9
Las Tablas 7 y 8 muestran anomalías de laboratorio seleccionadas informadas con tabletas de valganciclovir en dos ensayos en pacientes con trasplante de órgano sólido.
Tabla 7 Anomalías de laboratorio seleccionadas informadas en un estudio de pacientes adultos con trasplante de órgano sólido*
Anomalías de laboratorio
Comprimidos de Valganciclovir
(N=244) %
Cápsulas de Ganciclovir (N=126) %
Neutropenia: ANC/µL < 500 500 to < 750 750 to < 1000
5 3 5
3 2 2
Anemia: Hemoglobin g/dL < 6.5 6.5 to < 8.0 8.0 to < 9.5
1 5 31
2 7 25
Trombocitopenia: Plaquetas/µL < 25000 25000 to < 50000 50000 to < 100000
0 1 18
2 3 21
Creatinina sérica: mg/dL > 2.5 > 1.5 to 2.5
14 45
21 47
*Las anomalías de laboratorio son aquellas notificadas por los investigadores.
Tabla 8 Anomalías de laboratorio seleccionadas notificadas en un estudio de pacientes adultos con trasplante de riñón*
Anomalías de laboratorio
Tabletas de Valganciclovir
Día 100 postrasplante
(N=164)
%
Tabletas de Valganciclovir
Día 200 postrasplante
(N=156)
%
Neutropenia: ANC/µL
< 500
9
10
500 to < 750
6
6
750 to < 1000
7
5
Anemia: Hemoglobin g/dL
< 6.5
0
1
6.5 to < 8.0
5
1
8.0 to < 9.5
17
15
Trombocitopenia: Plaquetas/µL
< 25000
0
0
25000 to < 50000
1
0
50000 to < 100000
7
3
Creatinina sérica: mg/dL > 2.5 > 1.5 to 2.5
17 50
14 48
*Las anomalías de laboratorio son las notificadas por los investigadores.
Otras reacciones adversas al clorhidrato de valganciclovir en ensayos clínicos en pacientes con retinitis por CMV y trasplante de órgano sólido
A continuación, se enumeran otras reacciones adversas con clorhidrato de valganciclovir en ensayos clínicos en pacientes con retinitis por CMV o en pacientes con trasplante de órgano sólido que se produjeron en al menos el 5% de los pacientes.
Trastornos oculares: desprendimiento de retina, dolor ocular
Infecciones e infestaciones: infecciones por candida, incluida la candidiasis oral, infección de las vías respiratorias superiores, gripe, infección de las vías urinarias, faringitis/nasofaringitis, infección de la herida quirúrgica
Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos: complicaciones postoperatorias, secreción de la herida
Trastornos del metabolismo y la nutrición: disminución del apetito, hiperpotasemia, hipofosfatemia, disminución de peso
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: dorsalgia, mialgia, artralgia, espasmos musculares
Trastornos del sistema nervioso: insomnio, neuropatía periférica, mareos
Trastornos psiquiátricos: depresión, ansiedad
Trastornos renales y urinarios: insuficiencia renal, disminución del aclaramiento renal de creatinina, aumento de la creatinina en sangre, hematuria
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: tos, disnea
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: dermatitis, sudores nocturnos, prurito
Trastornos vasculares: hipotensión
A continuación, se enumeran otras reacciones adversas con clorhidrato de valganciclovir en ensayos clínicos en pacientes con retinitis por CMV o en pacientes con trasplante de órgano sólido que se produjeron en menos del 5% de los pacientes.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático: neutropenia febril, pancitopenia, insuficiencia de la médula ósea (incluida la anemia aplásica)
Trastornos cardíacos: arritmia
Trastornos del oído y del laberinto: sordera
Trastornos oculares: edema macular
Trastornos gastrointestinales: pancreatitis
Hemorragia: hemorragia potencialmente mortal asociada a trombocitopenia
Trastornos del sistema inmunitario: hipersensibilidad
Infecciones e infestaciones: celulitis, sepsis
Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos: dolor postoperatorio, dehiscencia de la herida
Investigaciones: aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de la alanina aminotransferasa
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: dolor en las extremidades
Trastornos del sistema nervioso: convulsiones, disgeusia (alteración del gusto)
Trastornos psiquiátricos: estado confusional, agitación, trastorno psicótico, alucinaciones
Trastornos renales y urinarios: insuficiencia renal
Reacciones adversas en pacientes pediátricos:
Valganciclovir en solución oral y comprimidos se ha estudiado en 179 pacientes pediátricos con trasplante de órgano sólido que tenían riesgo de desarrollar enfermedad por CMV (de 3 semanas a 16 años de edad) y en 24 neonatos con enfermedad sintomática por CMV congénita (de 8 a 34 días de edad), con una duración de la exposición a ganciclovir que osciló entre 2 y 200 días [véase Uso en poblaciones específicas (8.4), Estudios clínicos (14.2)].
Prevención de la enfermedad por CMV en pacientes pediátricos con trasplante de órgano sólido: Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (en más del 10% de los pacientes), independientemente de su gravedad, en pacientes pediátricos con trasplante de órgano sólido que tomaron clorhidrato de valganciclovir hasta el día 100 después del trasplante fueron diarrea, pirexia, infección de las vías respiratorias superiores, vómitos, anemia, neutropenia, estreñimiento y náuseas. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (en más del 10% de los pacientes) en pacientes pediátricos con trasplante de riñón tratados con valganciclovir hasta el día 200 después del trasplante fueron infección de las vías respiratorias superiores, infección de las vías urinarias, diarrea, leucopenia, neutropenia, cefalea, dolor abdominal, temblor, pirexia, anemia, aumento de la creatinina en sangre, vómitos y hematuria.
En general, el perfil de seguridad fue similar en los pacientes pediátricos en comparación con el observado en los pacientes adultos. Sin embargo, las tasas de ciertas reacciones adversas y anomalías de laboratorio, como infección de las vías respiratorias superiores, pirexia, nasofaringitis, anemia y dolor abdominal, se notificaron con mayor frecuencia en pacientes pediátricos que en adultos [véase Uso en poblaciones específicas (8.4), Estudios clínicos (14.2)]. La neutropenia se notificó con una incidencia mayor en los dos estudios pediátricos en comparación con los adultos, pero no se observó ninguna correlación entre la neutropenia y las infecciones en la población pediátrica.
El perfil de seguridad general de valganciclovir fue similar con la extensión de la profilaxis hasta el día 200 después del trasplante en pacientes pediátricos con trasplante de riñón de alto riesgo. Sin embargo, la incidencia de neutropenia grave (RAN < 500/μL) fue mayor en los pacientes pediátricos con trasplante de riñón tratados con valganciclovir hasta el día 200 (17/57, 30%) en comparación con los pacientes pediátricos con trasplante de riñón tratados hasta el día 100 (3/63, 5%). No hubo diferencias en la incidencia de anemia o trombocitopenia graves (grado 4) en los pacientes tratados durante 100 o 200 días con valganciclovir.
6.2 Experiencia posterior a la comercialización
Las siguientes reacciones adversas se han identificado durante el uso posterior a la aprobación de clorhidrato de valganciclovir. Dado que estas reacciones se notifican de forma voluntaria a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Como el clorhidrato de valganciclovir se convierte de forma rápida y extensa en ganciclovir, cualquier reacción adversa asociada al ganciclovir también podría producirse con valganciclovir.
– Reacción anafiláctica
– Agranulocitosis
– Granulocitopenia
En general, las reacciones adversas notificadas durante el uso posterior a la comercialización de clorhidrato de valganciclovir fueron similares a las identificadas durante los ensayos clínicos.
7 INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
In vivo No se han realizado estudios de interacciones farmacológicas con valganciclovir. Sin embargo, debido a que valganciclovir se convierte rápida y extensamente en ganciclovir, se esperan interacciones medicamentosas asociadas con ganciclovir para el clorhidrato de valganciclovir. Se realizaron estudios de interacción fármaco-fármaco con ganciclovir en pacientes con función renal normal. Después de la administración concomitante de clorhidrato de valganciclovir y otros medicamentos excretados por vía renal, los pacientes con insuficiencia renal pueden tener concentraciones aumentadas de ganciclovir y del medicamento coadministrado. Por lo tanto, estos pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente para detectar toxicidad de ganciclovir y del medicamento coadministrado.
Las interacciones medicamentosas establecidas y otras potencialmente significativas realizadas con ganciclovir se enumeran en la Tabla 9.
Tabla 9 Interacciones medicamentosas establecidas y otras potencialmente significativas con ganciclovir
Nombre del medicamento concomitante
Cambio en la concentración de ganciclovir o medicamento concomitante
Comentario clínico
Imipenem-cilastatina
Desconocido
No se recomienda la administración conjunta con imipenem-cilastatina porque se han notificado convulsiones generalizadas en pacientes que recibieron ganciclovir e imipenem-cilastatina.
Ciclosporina o anfotericina B
Desconocido
Controle la función renal cuando se administre clorhidrato de valganciclovir de forma conjunta con ciclosporina o anfotericina B debido al posible aumento de la creatinina sérica [consulte Advertencias y precauciones (5.2)].
Micofenolato mofetilo (MMF)
↔ Ganciclovir (en pacientes con función renal normal) ↔ MMF (en pacientes con función renal normal)
Dado el aumento del riesgo, se debe controlar a los pacientes para detectar toxicidad hematológica y renal.
Otros medicamentos asociados con mielosupresión o nefrotoxicidad (p. ej., adriamicina, dapsona, doxorrubicina, flucitosina, hidroxiurea, pentamidina, tacrolimus, trimetoprim/sulfametoxazol, vinblastina, vincristina y zidovudina)
Desconocido
Debido al potencial de mayor toxicidad, la administración conjunta con clorhidrato de valganciclovir solo debe considerarse si se considera que los beneficios potenciales superan los riesgos.
Didanosina
↔ Ganciclovir ↑ Didanosina
Los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente para detectar toxicidad por didanosina (p. ej., pancreatitis)
Probenecid
↑ Ganciclovir
Es posible que sea necesario reducir la dosis de clorhidrato de valganciclovir. Controle si hay evidencia de toxicidad por ganciclovir.
8 Uso en poblaciones específicas
8.1 Embarazo
Resumen de riesgos
Después de la administración oral, valganciclovir (profármaco) se convierte en ganciclovir (fármaco activo) y, por lo tanto, se espera que el hidrocloruro de valganciclovir tenga efectos de toxicidad reproductiva similares a los de ganciclovir. En estudios en animales, ganciclovir causó toxicidad materna y fetal y mortalidad embriofetal en ratones y conejos gestantes, así como teratogenicidad en conejos con exposiciones dos veces superiores a la exposición humana. No hay datos disponibles en humanos sobre el uso de hidrocloruro de valganciclovir o ganciclovir en mujeres embarazadas para establecer la presencia o ausencia de riesgo asociado con el fármaco. Se desconoce el riesgo de base de defectos de nacimiento importantes y aborto espontáneo para las poblaciones indicadas. Sin embargo, el riesgo de base en la población general de los EE. UU. de defectos de nacimiento importantes es del 2 al 4% y el riesgo de aborto espontáneo es del 15 al 20% de los embarazos clínicamente reconocidos. Advierta a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para el feto [consulte Advertencias y precauciones (5.3), Uso en poblaciones específicas (8.3)].
Consideraciones clínicas
Riesgo materno y/o embriofetal asociado con la enfermedad
La mayoría de las infecciones maternas por CMV son asintomáticas o pueden estar asociadas con un síndrome autolimitado similar a la mononucleosis. Sin embargo, en pacientes inmunodeprimidos (es decir, pacientes trasplantados o pacientes con SIDA), las infecciones por CMV pueden ser sintomáticas y pueden provocar una morbilidad y mortalidad materna importantes. La transmisión del CMV al feto es el resultado de la viremia materna y la infección transplacentaria. La infección perinatal también puede ocurrir por la exposición del recién nacido a la excreción de CMV en el tracto genital. Aproximadamente el 10% de los niños con infección congénita por CMV son sintomáticos al nacer. La mortalidad en estos bebés es de aproximadamente el 10% y aproximadamente del 50 al 90% de los recién nacidos sobrevivientes sintomáticos experimentan una morbilidad significativa, que incluye retraso mental, pérdida auditiva neurosensorial, microcefalia, convulsiones y otros problemas médicos. El riesgo de infección congénita por CMV resultante de la infección primaria materna por CMV puede ser mayor y de mayor gravedad que el resultante de la reactivación materna de la infección por CMV.
Datos
Datos en animales
Las dosis que dieron como resultado el doble de la exposición humana a ganciclovir (según el AUC humano después de una infusión intravenosa única de 5 mg por kg de ganciclovir) dieron como resultado toxicidad materna y embriofetal en ratones y conejos gestantes, así como teratogenicidad en los conejos. Las resorciones fetales estuvieron presentes en al menos el 85% de los conejos y ratones. Los conejos mostraron un aumento de la mortalidad embriofetal, retraso del crecimiento de los fetos y anomalías estructurales de múltiples órganos de los fetos, incluidos el paladar (paladar hendido), los ojos (anoftalmía / microftalmía), el cerebro (hidrocefalia), la mandíbula (braquignatia), los riñones y el páncreas (órganos aplásicos). También se observó un aumento de la mortalidad embriofetal en ratones. Las dosis intravenosas diarias de aproximadamente 1,7 veces la exposición humana (según el AUC) administradas a ratones hembra antes del apareamiento, durante la gestación y durante la lactancia causaron hipoplasia de los testículos y las vesículas seminales en la descendencia masculina, así como cambios patológicos en la región no glandular del estómago.
Los datos de un modelo de placenta humana ex-vivo mostraron que ganciclovir atraviesa la placenta humana. La transferencia se produjo por difusión pasiva y no fue saturable en un intervalo de concentración de 1 a 10 mg/ml.
8.2 Lactancia
Resumen de riesgos
No hay datos disponibles sobre la presencia de valganciclovir (profármaco) o ganciclovir (fármaco activo) en la leche materna, los efectos en el lactante o los efectos sobre la producción de leche. Los datos en animales indican que ganciclovir se excreta en la leche de ratas lactantes. Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades recomiendan que las madres infectadas por el VIH no amamanten a sus bebés para evitar el riesgo de transmisión posnatal del VIH. Advierta a las madres lactantes que no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con hidrocloruro de valganciclovir debido a la posibilidad de que se produzcan efectos adversos graves en los lactantes y debido a la posibilidad de transmisión del VIH [consulte Recuadro de advertencia, Advertencias y precauciones (5.1, 5.3, 5.4, 5.5), Toxicología no clínica (13.1)].
8.3 Mujeres y hombres con potencial reproductivo
Prueba de embarazo
Las mujeres en edad fértil deben someterse a una prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento con hidrocloruro de valganciclovir [consulte Uso en poblaciones específicas (8.1)].
Anticoncepción
Mujeres
Debido al potencial mutagénico y teratogénico del hidrocloruro de valganciclovir, se debe recomendar a las mujeres en edad fértil que utilicen anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante al menos 30 días después del tratamiento con hidrocloruro de valganciclovir [consulte Posología y administración (2.6), Advertencias y precauciones (5.4, 5.5), Toxicología no clínica (13.1)].
En un estudio clínico pequeño, abierto, no aleatorizado, se compararon pacientes adultos masculinos con trasplante renal que recibieron clorhidrato de valganciclovir para la profilaxis de CMV hasta por 200 días después del trasplante con un grupo de control no tratado. Los pacientes fueron seguidos durante seis meses después de la suspensión del clorhidrato de valganciclovir. Entre 24 pacientes evaluables en el grupo de clorhidrato de valganciclovir, la densidad espermática media al final de la visita de tratamiento disminuyó en 11 millones/ml desde el inicio; mientras que, entre 14 pacientes evaluables en el grupo de control, la densidad espermática media aumentó en 33 millones/ml. Sin embargo, en la visita de seguimiento entre 20 pacientes evaluables en el grupo de clorhidrato de valganciclovir, la densidad espermática media fue comparable a la observada entre 10 pacientes evaluables en el grupo de control no tratado (la densidad espermática media al final de la visita de seguimiento aumentó en 41 millones/ml desde el inicio en el grupo de clorhidrato de valganciclovir y en 43 millones/ml en el grupo no tratado).
8.4 Uso pediátrico
Valganciclovir en solución oral y tabletas está indicado para la prevención de la enfermedad por CMV en pacientes pediátricos con trasplante de riñón de 4 meses a 16 años de edad y en pacientes pediátricos con trasplante de corazón de 1 mes a 16 años de edad con riesgo de desarrollar la enfermedad por CMV [see Indications and Usage (1.2), Dosage and Administration (2.3)].
El uso de valganciclovir en solución oral y tabletas para la prevención de la enfermedad por CMV en pacientes pediátricos con trasplante de riñón de 4 meses a 16 años de edad se basa en dos estudios de un solo brazo, abiertos, no comparativos en pacientes de 4 meses a 16 años de edad. El estudio 1 fue un estudio de seguridad y farmacocinética en pacientes pediátricos con trasplante de órgano sólido (riñón, hígado, corazón y riñón/páncreas). El clorhidrato de valganciclovir se administró una vez al día dentro de los 10 días posteriores al trasplante durante un máximo de 100 días después del trasplante. El estudio 2 fue un estudio de seguridad y tolerabilidad en el que se administró clorhidrato de valganciclovir una vez al día dentro de los 10 días posteriores al trasplante durante un máximo de 200 días después del trasplante en pacientes pediátricos con trasplante de riñón. Los resultados de estos estudios fueron respaldados por la demostración previa de eficacia en pacientes adultos [see Adverse Reactions (6.1), Clinical Pharmacology (12.3), Clinical Studies (14.2)].
El uso de valganciclovir en solución oral y tabletas para la prevención de la enfermedad por CMV en pacientes pediátricos con trasplante de corazón de 1 mes a 16 años de edad se basa en dos estudios (el Estudio 1 descrito anteriormente y el Estudio 3) y fue respaldado por la demostración previa de eficacia en pacientes adultos [see Clinical Pharmacology (12.3), Clinical Studies (14.2)]. El estudio 3 fue un estudio farmacocinético y de seguridad del clorhidrato de valganciclovir en pacientes pediátricos con trasplante de corazón menores de 4 meses de edad que recibieron una dosis única de solución oral de valganciclovir en cada uno de dos días consecutivos. Se desarrolló un modelo farmacocinético (PBPK) basado en la fisiología basado en los datos farmacocinéticos disponibles de pacientes pediátricos y adultos para respaldar la dosificación en pacientes con trasplante de corazón menores de 1 mes de edad. Sin embargo, debido a la incertidumbre en las predicciones del modelo para recién nacidos, el clorhidrato de valganciclovir no está indicado para la profilaxis en este grupo de edad.
No se ha establecido la seguridad y eficacia de valganciclovir en solución oral y tabletas en niños para la prevención de la enfermedad por CMV en pacientes pediátricos con trasplante de hígado, en pacientes con trasplante de riñón menores de 4 meses de edad, en pacientes con trasplante de corazón menores de 1 mes de edad, en pacientes pediátricos con SIDA con retinitis por CMV y en lactantes con infección congénita por CMV.
Se realizó una evaluación farmacocinética y farmacodinámica de valganciclovir en solución oral en 24 recién nacidos con infección congénita por CMV que afectaba al sistema nervioso central. Todos los pacientes fueron tratados durante 6 semanas con una combinación de ganciclovir intravenoso 6 mg por kg dos veces al día o valganciclovir en solución oral en dosis que oscilaron entre 14 mg por kg y 20 mg por kg dos veces al día. Los resultados farmacocinéticos mostraron que en lactantes mayores de 7 días a 3 meses de edad, una dosis de 16 mg por kg dos veces al día de valganciclovir en solución oral proporcionó exposiciones sistémicas de ganciclovir (AUC0-12h mediana = 23,6 [rango 16,8 a 35,5] mcg∙h/ml; n = 6) comparables a las obtenidas en lactantes de hasta 3 meses de edad a partir de una dosis de 6 mg por kg de ganciclovir intravenoso dos veces al día (AUC0-12h = 25,3 [rango 2,4 a 89,7] mcg∙h/ml; n = 18) o a las exposiciones sistémicas de ganciclovir obtenidas en adultos a partir de una dosis de 900 mg de tabletas de valganciclovir dos veces al día. Sin embargo, la eficacia y seguridad del ganciclovir intravenoso y del valganciclovir no se han establecido para el tratamiento de la infección congénita por CMV en lactantes y no se produce una enfermedad similar en adultos; por lo tanto, la eficacia no se puede extrapolar del uso de ganciclovir intravenoso en adultos.
8.5 Uso geriátrico
No se han realizado estudios de valganciclovir para solución oral o tabletas en adultos mayores de 65 años. Los estudios clínicos de clorhidrato de valganciclovir no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. En general, la selección de la dosis para un paciente anciano debe ser cautelosa, generalmente comenzando en el extremo inferior del rango de dosificación, lo que refleja la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y de enfermedad concomitante u otra terapia farmacológica. Se sabe que el clorhidrato de valganciclovir se excreta sustancialmente por los riñones y el riesgo de reacciones tóxicas a este medicamento puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que el aclaramiento renal disminuye con la edad, el clorhidrato de valganciclovir debe administrarse teniendo en cuenta su estado renal. Se debe controlar la función renal y se deben hacer ajustes de dosis según corresponda [consulte Dosificación y administración (2.5), Advertencias y precauciones (5.2), Uso en poblaciones específicas (8.6), Farmacología clínica (12.3)].
Para pacientes adultos en hemodiálisis (CrCl inferior a 10 ml/min), no se deben utilizar tabletas de valganciclovir. Los pacientes adultos en hemodiálisis deben usar ganciclovir de acuerdo con el algoritmo de reducción de dosis citado en la sección de INFORMACIÓN COMPLETA DEL PRODUCTO de CYTOVENE®-IV sobre DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN: Insuficiencia renal [consulte Dosificación y administración (2.5) y Farmacología clínica (12.3)].
8.7 Insuficiencia hepática
No se ha estudiado la seguridad y eficacia del clorhidrato de valganciclovir en pacientes con insuficiencia hepática.
10 SOBREDOSIS
Experiencia con tabletas de Valganciclovir: Una sobredosis de hidrocloruro de valganciclovir podría resultar en un aumento de la toxicidad renal [ver Dosificación y administración (2.5), Uso en poblaciones específicas (8.6)]. Debido a que el ganciclovir es dializable, la diálisis puede ser útil para reducir las concentraciones séricas en pacientes que han recibido una sobredosis de hidrocloruro de valganciclovir [ver Farmacología clínica (12.3)]. Se debe mantener una hidratación adecuada. Se debe considerar el uso de factores de crecimiento hematopoyéticos [ver Advertencias y precauciones (5.1) y Farmacología clínica (12.3)].
Se han recibido informes de reacciones adversas después de sobredosis con valganciclovir, algunas con resultados fatales, de ensayos clínicos y durante la experiencia posterior a la comercialización. La mayoría de los pacientes experimentaron uno o más de los siguientes eventos adversos:
Toxicidad hematológica: mielosupresión, incluyendo pancitopenia, falla de la médula ósea, leucopenia, neutropenia, granulocitopenia
Hepatotoxicidad: hepatitis, trastorno de la función hepática
Toxicidad renal: empeoramiento de la hematuria en un paciente con insuficiencia renal preexistente, lesión renal aguda, creatinina elevada
Las tabletas de Valganciclovir USP contienen valganciclovir hidrocloruro, una sal hidrocloruro del éster L-valil de ganciclovir que existe como una mezcla de dos diastereómeros. Ganciclovir es un derivado sintético de guanina activo contra CMV.
El valganciclovir hidrocloruro USP está disponible como una tableta de 450 mg para administración oral. Cada tableta contiene 496.3 mg de valganciclovir hidrocloruro USP (correspondiente a 450 mg de valganciclovir), y los ingredientes inactivos crospovidona, hipromelosa, óxido de hierro rojo, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, polietilenglicol, polisorbato, povidona y dióxido de titanio.
El valganciclovir hidrocloruro USP es un polvo blanco a casi blanco con una fórmula molecular de C14H22N6O5·HCl y un peso molecular de 390.83. El nombre químico para valganciclovir hidrocloruro es L-Valina, 2-[(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9-il)metoxi]-3-hidroxipropil éster, monohidrocloruro. El valganciclovir hidrocloruro es un compuesto hidrofílico polar con una solubilidad de 70 mg/mL en agua a 25°C con un pH de 7.0 y un coeficiente de partición n-octanol/agua de 0.0095 a pH 7.0. El pKa para valganciclovir hidrocloruro es 7.6.
La estructura química del valganciclovir hidrocloruro es:
Todas las dosis en este inserto están especificadas en términos de valganciclovir.
12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA
12.1 Mecanismo de acción
Valganciclovir es un fármaco antiviral con actividad contra CMV [ver Microbiología (12.4)].
12.3 Farmacocinética
Valganciclovir es un profármaco de ganciclovir. La Cmáx y el AUC de valganciclovir son aproximadamente el 1% y el 3% de los de ganciclovir, respectivamente.
Farmacocinética en adultos: La farmacocinética de ganciclovir tras la administración de tabletas de valganciclovir se ha evaluado en pacientes seropositivos al VIH y al CMV, pacientes con SIDA y retinitis por CMV, y en pacientes con trasplante de órganos sólidos (Tabla 10).
Tabla 10 Farmacocinética de ganciclovir* en voluntarios sanos y adultos VIH positivos/CMV positivos que recibieron tabletas de valganciclovir 900 mg una vez al día con alimentos
*Los datos se obtuvieron de estudios de dosis únicas y múltiples en voluntarios sanos, pacientes VIH positivos y pacientes VIH positivos/CMV positivos con y sin retinitis. Los pacientes con retinitis por CMV tendieron a tener concentraciones plasmáticas de ganciclovir más altas que los pacientes sin retinitis por CMV.
Parámetro FC
N
Valor (media ± DE)
AUC0-24h (mcg∙h/mL)
57
29.1 ± 9.7
Cmáx (mcg/mL)
58
5.61 ± 1.52
Biodisponibilidad oral absoluta (%)
32
59.4 ± 6.1
Semivida de eliminación (h)
73
4.08 ± 0.76
Depuración renal (mL/min/kg)
20
3.21 ± 0.75 (1 estudio, n=20)
Las exposiciones sistémicas a ganciclovir alcanzadas después de la administración de 900 mg de tabletas de valganciclovir una vez al día fueron comparables entre los receptores de trasplante de riñón, corazón e hígado (Tabla 11).
Tabla 11 Farmacocinética de ganciclovir en receptores de trasplante de órganos sólidos que recibieron tabletas de valganciclovir 900 mg una vez al día con alimentos
* Incluye páncreas-riñón
Parámetro
Valor (media ± DE)
Receptores de trasplante de corazón
(N=17)
Receptores de trasplante de hígado
(N=75)
Receptores de trasplante de riñón*
(N=68)
AUC0-24h (mcg∙h/mL)
40.2 ± 11.8
46.0 ± 16.1
48.2 ± 14.6
Cmáx (mcg/mL)
4.9 ± 1.1
5.4 ± 1.5
5.3 ± 1.5
Semivida de eliminación (h)
6.58 ± 1.50
6.18 ± 1.42
6.77 ± 1.25
Los parámetros farmacocinéticos de ganciclovir después de 200 días de administración de hidrocloruro de valganciclovir en pacientes con trasplante renal de alto riesgo fueron similares a aquellos en pacientes con trasplante de órgano sólido que recibieron hidrocloruro de valganciclovir durante 100 días.
Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción
Las propiedades farmacocinéticas (FC) del hidrocloruro de valganciclovir se proporcionan en la Tabla 12.
Tabla 12 Propiedades Farmacocinéticas de Ganciclovir y Valganciclovir Asociadas con el Hidrocloruro de Valganciclovir
a La farmacocinética en estado estacionario de ganciclovir se evaluó después de la administración de tabletas de valganciclovir (875 mg una vez al día) con una comida rica en grasas que contenía aproximadamente 600 calorías totales (31,1 g de grasa, 51,6 g de carbohidratos y 22,2 g de proteína) a 16 sujetos VIH positivos.
Valganciclovir
Ganciclovir
Absorción
Tmax (h) mediana (mín-máx) (condiciones de alimentación)
2.18 1.7 h a 3.0 h
Efecto de los alimentos (comida rica en grasas/en ayunas): proporción de parámetros FC e intervalo de confianza del 90%a
Cmax: 1.14 (0.95, 1.36) AUC: 1.30 (1.07, 1.51)a
Tmax: ↔
Distribución
% Unido a proteínas plasmáticas humanas (ex vivo)
Desconocido
1 a 2% sobre 0.5 a 51 mcg/mL
Penetración en el líquido cefalorraquídeo
Desconocido
Sí
Metabolismo
Hidrolizado por intestinal y esterasas hepáticas
Sin metabolismo significativo
Eliminación
Dosis proporcionalidad
El AUC fue proporcional a la dosis en condiciones de alimentación en un rango de dosis de valganciclovir de 450 a 2625 mg
Ruta principal de eliminación
Metabolismo a ganciclovir
Filtración glomerular y secreción tubular activa
t1/2 (h)
Ver Tablas 10 y 11
% De dosis excretada en orina
Desconocido
% De dosis excretada en heces
Desconocido
Poblaciones específicas:
Insuficiencia renal: La farmacocinética de ganciclovir a partir de una dosis oral única de 900 mg de tabletas de valganciclovir se evaluó en 24 individuos sanos con insuficiencia renal. La disminución de la función renal da como resultado una disminución del aclaramiento de ganciclovir y un aumento de la vida media terminal (Tabla 13).
Tabla 13 Farmacocinética de Ganciclovir a partir de una dosis oral única de 900 mg de tabletas de Valganciclovir
*Aclaramiento de creatinina calculado a partir de la recolección de orina de 24 horas.
Estimado
Aclaramiento de Creatinina*
(mL/min)
N
Aclaramiento Aparente
(mL/min)
Media ± DE
AUCúltimo
(mcg·h/mL)
Media ± DE
Vida Media
(horas)
Media ± DE
51 a 70 21 a 50 11 a 20 ≤10
6 6 6 6
249 ± 99 136 ± 64 45 ± 11 12.8 ± 8
49.5 ± 22.4 91.9 ± 43.9 223 ± 46 366 ± 66
4.85 ± 1.4 10.2 ± 4.4 21.8 ± 5.2 67.5 ± 34
La hemodiálisis reduce las concentraciones plasmáticas de ganciclovir en aproximadamente un 50 % después de la administración de hidrocloruro de valganciclovir. Los pacientes adultos que reciben hemodiálisis (ClCr inferior a 10 ml/min) no pueden usar tabletas de valganciclovir porque la dosis diaria de tabletas de valganciclovir requerida para estos pacientes es inferior a 450 mg [ver Dosificación y administración (2.5) y Uso en poblaciones específicas (8.6)].
Farmacocinética en pacientes pediátricos: Se evaluó la farmacocinética de ganciclovir después de la administración de valganciclovir en 63 pacientes pediátricos con trasplante de órgano sólido de 4 meses a 16 años, y en 16 pacientes pediátricos con trasplante de corazón menores de 4 meses de edad. En estos estudios, los pacientes recibieron dosis orales de valganciclovir (ya sea valganciclovir para solución oral o tabletas) para producir una exposición equivalente a una dosis de 900 mg en adultos [ver Dosificación y administración (2.3), Reacciones adversas (6.1), Uso en poblaciones específicas (8.4), Estudios clínicos (14.2)].
En estudios que utilizaron el algoritmo de dosificación pediátrica de valganciclovir, la farmacocinética de ganciclovir fue similar en todos los tipos de órganos y rangos de edad (Tabla 14). En relación con los pacientes adultos con trasplante (Tabla 11), los valores de AUC en pacientes pediátricos aumentaron ligeramente, pero estuvieron dentro del rango considerado seguro y eficaz en adultos.
Tabla 14 Farmacocinética de Ganciclovir por edad en pacientes pediátricos con trasplante de órgano sólido que recibieron hidrocloruro de Valganciclovir
N= número de pacientes, NA=no aplicable a Las edades oscilaron entre 26 y 124 días.
Grupo de edad
Órgano
Parámetro PK
media (DE)
< 4 meses
4 meses a
≤ 2 años
> 2 a < 12
años
≥ 12 años
N
14a
6
2
4
Corazón
(N=26)
AUC0-24h (mcg∙h/mL) Cmax (mcg/mL) t1/2 (h)
66.3 (20.5) 10.8 (3.30) 3.5 (0.87)
55.4 (22.8) 8.2 (2.5) 3.8 (1.7)
59.6 (21.0) 12.5 (1.2) 2.8 (0.9)
60.6 (25.0) 9.5 (3.3) 4.9 (0.8)
N
2
10
19
Riñón
(N=31)
AUC0-24h (mcg∙h/mL) Cmax (mcg/mL) t1/2 (h)
NA
67.6 (13.0) 10.4 (0.4) 4.5 (1.5)
55.9 (12.1) 8.7 (2.1) 4.8 (1.0)
47.8 (12.4) 7.7 (2.1) 6.0 (1.3)
N
9
6
2
Hígado
(N=17)
AUC0-24h (mcg∙h/mL) Cmax (mcg/mL) t1/2 (h)
NA
69.9 (37.0) 11.9 (3.7) 2.8 (1.5)
59.4 (8.1) 9.5 (2.3) 3.8 (0.7)
35.4 (2.8) 5.5 (1.1) 4.4 (0.2)
Farmacocinética en pacientes geriátricos: No se han establecido las características farmacocinéticas de hidrocloruro de valganciclovir en pacientes de edad avanzada.
Interacciones farmacológicas: No se realizaron estudios in vivo de interacciones farmacológicas con valganciclovir. Sin embargo, debido a que el valganciclovir se convierte de forma rápida y extensa en ganciclovir, se esperarán interacciones asociadas con ganciclovir para el hidrocloruro de valganciclovir [ver Interacciones farmacológicas (7)].
La Tabla 15 y la Tabla 16 proporcionan una lista de estudios de interacciones farmacológicas establecidas con ganciclovir. La Tabla 15 proporciona los efectos de un fármaco coadministrado en los parámetros farmacocinéticos plasmáticos de ganciclovir, mientras que la Tabla 16 proporciona los efectos de ganciclovir en los parámetros farmacocinéticos plasmáticos de un fármaco coadministrado.
Tabla 15 Resultados de los estudios de interacciones farmacológicas con ganciclovir: efectos de un fármaco coadministrado en los parámetros farmacocinéticos de ganciclovir
Fármaco coadministrado
Dosis de ganciclovir
N
Parámetro farmacocinético (PK) de ganciclovir
Micofenolato mofetilo (MMF) 1.5 g dosis única
5 mg/kg IV dosis única
12
No se observó ningún efecto sobre los parámetros PK de ganciclovir (pacientes con función renal normal)
Trimetoprima 200 mg una vez al día
1000 mg cada 8 horas
12
No se observó ningún efecto sobre los parámetros PK de ganciclovir
Didanosina 200 mg cada 12 horas administrada simultáneamente con ganciclovir
5 mg/kg IV dos veces al día
11
No se observó ningún efecto sobre los parámetros PK de ganciclovir
5 mg/kg IV una vez al día
11
No se observó ningún efecto sobre los parámetros PK de ganciclovir
Probenecid 500 mg cada 6 horas
1000 mg cada 8 horas
10
AUC ↑ 53 ± 91% (rango: -14% a 299%) Aclaramiento renal de ganciclovir ↓ 22 ± 20% (rango: -54% a -4%)
Tabla 16 Resultados de los estudios de interacciones farmacológicas con ganciclovir: efectos de ganciclovir en los parámetros farmacocinéticos de un fármaco coadministrado
Fármaco coadministrado
Dosis de ganciclovir
N
Parámetro farmacocinético (PK) del fármaco coadministrado
Ciclosporina oral en dosis terapéuticas
5 mg/kg en infusión durante 1 hora cada 12 horas
93
En un análisis retrospectivo de los receptores de aloinjerto de hígado, no hubo evidencia de un efecto sobre las concentraciones de ciclosporina en sangre total.
Micofenolato mofetilo (MMF) 1.5 g dosis única
5 mg/kg IV dosis única
12
No se observó ninguna interacción PK (pacientes con función renal normal)
Trimetoprima 200 mg una vez al día
1000 mg cada 8 horas
12
No se observó ningún efecto sobre los parámetros PK de trimetoprima
Didanosina 200 mg cada 12 horas
5 mg/kg IV dos veces al día
11
AUC0-12↑70 ± 40% (rango: 3% a 121%) Cmax↑49 ± 48% (rango: -28% a 125%)
Didanosina 200 mg cada 12 horas
5 mg/kg IV una vez al día
11
AUC0-12 ↑50 ± 26% (rango: 22% a 110%) Cmax↑36 ± 36% (rango: -27% a 94%)
12.4 Microbiología
Mecanismo de acción: Valganciclovir es un éster L-valilo (profármaco) de ganciclovir que existe como una mezcla de dos diastereómeros. Después de la administración oral, ambos diastereómeros se convierten rápidamente en ganciclovir mediante esterasas intestinales y hepáticas. Ganciclovir es un análogo sintético de la 2′-desoxiguanosina, que inhibe la replicación del CMV humano en cultivos celulares e in vivo.
En las células infectadas por CMV, el ganciclovir es inicialmente fosforilado a monofosfato de ganciclovir por la proteína cinasa viral, pUL97. La fosforilación adicional ocurre por las cinasas celulares para producir trifosfato de ganciclovir, que luego se metaboliza lentamente dentro de la célula (vida media de 18 horas). Dado que la fosforilación depende en gran medida de la cinasa viral, la fosforilación del ganciclovir se produce preferentemente en las células infectadas por el virus. La actividad virostática del ganciclovir se debe a la inhibición de la ADN polimerasa viral, pUL54, por el trifosfato de ganciclovir.
Actividad antiviral: No se ha establecido la relación cuantitativa entre la susceptibilidad en cultivos celulares de los virus del herpes humano a los antivirales y la respuesta clínica al tratamiento antiviral, y las pruebas de sensibilidad vírica no se han estandarizado. Los resultados de las pruebas de sensibilidad, expresados como la concentración del fármaco necesaria para inhibir el crecimiento del virus en un cultivo celular en un 50 % (CE50), varían mucho dependiendo de una serie de factores, incluido el ensayo utilizado. Por lo tanto, los valores de CE50 notificados de ganciclovir que inhiben la replicación del CMV humano en cultivos celulares (aislados de laboratorio y clínicos) han oscilado entre 0.08 y 22.94 µM (0.02 a 5.75 mcg/ml). La distribución y el rango de susceptibilidad observados en un ensayo que evaluó 130 aislados clínicos fueron de 0 a 1 μM (35 %), de 1.1 a 2 μM (20 %), de 2.1 a 3 μM (27 %), de 3.1 a 4 μM (13 %), de 4.1 a 5 μM (5 %), menos de 5 μM (menos del 1 %). Ganciclovir inhibe la proliferación de células de mamíferos (CC50) en cultivos celulares a concentraciones más altas que van de 40 a más de 1,000 μM (10.21 a más de 250 mcg/ml). Las células formadoras de colonias derivadas de médula ósea son más sensibles [valor CC50 = 2.7 a 12 μM (0.69 a 3.06 mcg/ml)].
Resistencia viral:
Cultivo celular: se han seleccionado aislados de CMV con susceptibilidad reducida a ganciclovir en cultivos celulares. El crecimiento de cepas de CMV en presencia de ganciclovir dio lugar a la selección de sustituciones de aminoácidos en la proteína cinasa viral pUL97 (M460I/V, L595S, G598D y K599T) y la ADN polimerasa viral pUL54 (D301N, N410K, F412V, P488R, L516R, C539R, L545S, F595I, V812L, P829S, L862F, D879G y V946L).
In vivo: Pueden surgir virus resistentes al ganciclovir después del tratamiento prolongado o la profilaxis con valganciclovir mediante la selección de sustituciones en pUL97 y/o pUL54. Se dispone de datos clínicos limitados sobre el desarrollo de resistencia clínica al ganciclovir y es probable que existan muchas vías de resistencia. En los aislados clínicos, siete sustituciones canónicas de pUL97 (M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S y C603W) son las sustituciones asociadas a la resistencia al ganciclovir que se notifican con mayor frecuencia. Estas y otras sustituciones que se notifican con menos frecuencia en la bibliografía, o que se han observado en ensayos clínicos, se enumeran en la Tabla 17.
Tabla 17 Resumen de las sustituciones de aminoácidos asociadas a la resistencia observadas en el CMV de pacientes que no responden al tratamiento o la profilaxis con ganciclovir
pUL97
F342Y, K359E/Q, L405P, A440V, M460I/V/T/L, V466G/M, C480F, C518Y, H520Q, P521L, del 590-593, A591D/V, C592F/G, A594E/G/T/V/P, L595F/S/T/W, del 595, del 595-603, E596D/G/Y, K599E/M, del 600-601, del 597-600, del 601-603, C603W/R/S/Y, C607F/S/Y, I610T, A613V
Nota: Es probable que existan muchas vías adicionales para la resistencia al ganciclovir
La presencia de sustituciones de aminoácidos asociadas a la resistencia al ganciclovir conocidas se evaluó en un estudio que extendió la profilaxis con valganciclovir para CMV de 100 días a 200 días posteriores al trasplante en pacientes adultos con trasplante renal con alto riesgo de enfermedad por CMV (D+/R-) [ver Estudios clínicos (14.1)]. Cinco sujetos del grupo de 100 días y cuatro sujetos del grupo de 200 días que cumplían con los criterios de análisis de resistencia tenían sustituciones de aminoácidos asociadas a la resistencia al ganciclovir conocidas detectadas. En seis sujetos, se detectaron las siguientes sustituciones de aminoácidos asociadas a la resistencia dentro de pUL97: grupo de 100 días: A440V, M460V, C592G; grupo de 200 días: M460V, C603W. En tres sujetos, se detectaron las siguientes sustituciones de aminoácidos asociadas a la resistencia dentro de pUL54: grupo de 100 días: E315D; grupo de 200 días: E315D, P522S. En general, la detección de sustituciones de aminoácidos asociadas a la resistencia al ganciclovir conocidas se observó con mayor frecuencia en pacientes durante la terapia de profilaxis que después de la finalización de la terapia de profilaxis (durante la terapia: 5/12 [42 %] frente a después de la terapia: 4/58 [7 %]). Debe considerarse la posibilidad de resistencia viral en pacientes que muestran una respuesta clínica deficiente o experimentan excreción viral persistente durante la terapia.
Resistencia cruzada: Se ha informado de resistencia cruzada para las sustituciones de aminoácidos seleccionadas en cultivo celular por ganciclovir, cidofovir o foscarnet. En general, las sustituciones de aminoácidos en pUL54 que confieren resistencia cruzada al ganciclovir y cidofovir se encuentran dentro de los dominios de exonucleasa y la región V de la ADN polimerasa viral. Mientras que las sustituciones de aminoácidos que confieren resistencia cruzada al foscarnet son diversas, pero se concentran en y entre las regiones II (codón 696 a 742) y III (codón 805 a 845). Las sustituciones de aminoácidos que dieron como resultado una susceptibilidad reducida al ganciclovir y al cidofovir o al foscarnet se resumen en la Tabla 18.
Se ha descubierto que las sustituciones en las posiciones de aminoácidos pUL97 340 a 400 confieren resistencia al ganciclovir. Los datos de resistencia basados en ensayos que no incluyen esta región deben interpretarse con cautela.
Tabla 18 Resumen de las sustituciones de aminoácidos pUL54 con resistencia cruzada entre ganciclovir, cidofovir y/o foscarnet
13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
No se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo con valganciclovir hidrocloruro. Sin embargo, tras la administración oral, el valganciclovir se convierte de forma rápida y extensa en ganciclovir. Por lo tanto, al igual que el ganciclovir, el valganciclovir es un posible carcinógeno.
El ganciclovir fue carcinógeno en el ratón a dosis orales que produjeron exposiciones de aproximadamente 0,1 y 1,4 veces, respectivamente, la exposición media al fármaco en humanos tras la dosis intravenosa recomendada de 5 mg/kg, según las comparaciones del área bajo la curva de concentración plasmática (AUC). Con la dosis más alta, hubo un aumento significativo en la incidencia de tumores de la glándula prepucial en los machos, del estómago anterior (mucosa no glandular) en machos y hembras, y de los tejidos reproductivos (ovarios, útero, glándula mamaria, glándula clitoriana y vagina) e hígado en las hembras. Con la dosis más baja, se observó un ligero aumento de la incidencia de tumores en las glándulas prepuciales y harderianas en los machos, en el estómago anterior en los machos y hembras, y en el hígado en las hembras. El ganciclovir debe considerarse un posible carcinógeno en humanos.
El valganciclovir aumenta las mutaciones en células de linfoma de ratón. En el ensayo de micronúcleos de ratón, el valganciclovir fue clastógeno. El valganciclovir no fue mutagénico en el ensayo de Ames Salmonella. El ganciclovir aumentó las mutaciones en células de linfoma de ratón y el daño en el ADN en linfocitos humanos in vitro. En el ensayo de micronúcleos de ratón, el ganciclovir fue clastógeno. El ganciclovir no fue mutagénico en el ensayo de Ames Salmonella.
El valganciclovir se convierte en ganciclovir y, por lo tanto, se espera que tenga efectos de toxicidad reproductiva similares a los del ganciclovir [ver Advertencias y precauciones (5.3)]. El ganciclovir causó una disminución del comportamiento de apareamiento, una disminución de la fertilidad y un aumento de la incidencia de embrioletalidad en ratones hembra tras dosis intravenosas que produjeron una exposición aproximadamente 1,7 veces superior a la exposición media al fármaco en humanos tras la dosis de 5 mg por kg, según las comparaciones del AUC. El ganciclovir causó una disminución de la fertilidad en ratones macho e hipoespermatogénesis en ratones y perros tras la administración oral o intravenosa diaria. La exposición sistémica al fármaco (AUC) a la dosis más baja que mostró toxicidad en cada especie osciló entre 0,03 y 0,1 veces el AUC de la dosis intravenosa recomendada en humanos. El valganciclovir causó efectos similares sobre la espermatogénesis en ratones, ratas y perros. Estos efectos fueron reversibles a dosis más bajas pero irreversibles a dosis más altas. Se considera probable que el ganciclovir (y el valganciclovir) puedan causar inhibición temporal o permanente de la espermatogénesis humana.
14 ESTUDIOS CLÍNICOS
14.1 Pacientes Adultos
Terapia de Inducción de la Retinitis por CMV: En un estudio controlado abierto y aleatorizado, 160 pacientes con SIDA y retinitis por CMV recién diagnosticada fueron aleatorizados para recibir tratamiento con tabletas de valganciclovir (900 mg dos veces al día durante 21 días, luego 900 mg una vez al día durante 7 días) o con solución de ganciclovir intravenosa (5 mg por kg dos veces al día durante 21 días, luego 5 mg por kg una vez al día durante 7 días). Los participantes del estudio eran: hombres (91%), blancos (53%), hispanos (31%) y negros (11%). La edad media era de 39 años, el RNA de VIH-1 basal medio era de 4.9 log10, y el conteo medio de células CD4 era de 23 células/mm3. La determinación de la progresión de la retinitis por CMV mediante la revisión ciega de fotografías retinianas tomadas al inicio y en la Semana 4 fue la medida de resultado primaria de la terapia de inducción de 3 semanas. La Tabla 19 proporciona los resultados a las 4 semanas.
Tabla 19 Revisión Ciega de la Semana 4 de Fotografías Retinianas en el Estudio de Retinitis por CMV
Ganciclovir Intravenoso
Tabletas de Valganciclovir
Determinación de la progresión de la retinitis por CMV a la Semana 4
N=80
N=80
Progresor No progresor
7 63
7 64
Muerte Interrupciones debido a Eventos Adversos No regresó
2 1 1
1 2 1
CMV no confirmado al inicio o sin fotos de línea base interpretables
6
5
Terapia de mantenimiento de la retinitis por CMV: No se dispone de datos clínicos comparativos sobre la eficacia de las tabletas de valganciclovir para la terapia de mantenimiento de la retinitis por CMV porque todos los pacientes en el estudio de retinitis por CMV recibieron tabletas de valganciclovir de etiqueta abierta después de la semana 4. Sin embargo, el AUC para ganciclovir es similar después de la administración de 900 mg de tabletas de valganciclovir una vez al día y 5 mg por kg de ganciclovir intravenoso una vez al día. Aunque la Cmáx. de ganciclovir es menor después de la administración de tabletas de valganciclovir en comparación con el ganciclovir intravenoso, es mayor que la Cmáx. obtenida después de la administración de ganciclovir oral. Por lo tanto, el uso de tabletas de valganciclovir como terapia de mantenimiento está respaldado por un perfil de concentración plasmática-tiempo similar al de dos productos aprobados para la terapia de mantenimiento de la retinitis por CMV.
Prevención de la enfermedad por CMV en el trasplante de corazón, riñón, riñón-páncreas o hígado: Se realizó un estudio comparativo activo doble ciego, doble simulación en 372 pacientes con trasplante de corazón, hígado, riñón o riñón-páncreas con alto riesgo de enfermedad por CMV (D+/R-). Los pacientes fueron asignados al azar (2 valganciclovir hidrocloruro: 1 ganciclovir oral) para recibir tabletas de valganciclovir (900 mg una vez al día) o ganciclovir oral (1000 mg tres veces al día) comenzando dentro de los 10 días posteriores al trasplante hasta el día 100 después del trasplante. La proporción de pacientes que desarrollaron enfermedad por CMV, incluido el síndrome de CMV y/o enfermedad tisular invasiva durante los primeros 6 meses posteriores al trasplante fue similar entre el grupo de tabletas de valganciclovir (12.1%, N=239) y el grupo de ganciclovir oral (15.2%, N=125). Sin embargo, en pacientes con trasplante de hígado, la incidencia de enfermedad por CMV tisular invasiva fue significativamente mayor en el grupo de hidrocloruro de valganciclovir en comparación con el grupo de ganciclovir. Estos resultados se resumen en la Tabla 20.
La mortalidad a los seis meses fue del 3.7% (9/244) en el grupo de hidrocloruro de valganciclovir y del 1.6% (2/126) en el grupo de ganciclovir oral.
Tabla 20 Porcentaje de pacientes con enfermedad por CMV, enfermedad por CMV tisular invasiva o síndrome de CMV por tipo de órgano: Comité de punto final, población ITT de 6 meses
Enfermedad por CMV1
Enfermedad por CMV tisular invasiva
Síndrome de CMV2
GCV = ganciclovir oral; VGCV = valganciclovir 1 Número de pacientes con enfermedad por CMV = Número de pacientes con enfermedad por CMV tisular invasiva o síndrome de CMV 2 El síndrome de CMV se definió como evidencia de viremia por CMV acompañada de fiebre mayor o igual a 38 °C en dos o más ocasiones separadas por al menos 24 horas dentro de un período de 7 días y uno o más de los siguientes: malestar general, leucopenia, linfocitosis atípica, trombocitopenia y elevación de las transaminasas hepáticas
Órgano
VGCV (N=239)
GCV (N=125)
VGCV (N=239)
GCV (N=125)
VGCV (N=239)
GCV (N=125)
Hígado (n=177)
19% (22/118)
12% (7/59)
14% (16/118)
3% (2/59)
5% (6/118)
8% (5/59)
Riñón (n=120)
6% (5/81)
23% (9/39)
1% (1/81)
5% (2/39)
5% (4/81)
18% (7/39)
Corazón (n=56)
6% (2/35)
10% (2/21)
0% (0/35)
5% (1/21)
6% (2/35)
5% (1/21)
Riñón/Páncreas (n=11)
0% (0/5)
17% (1/6)
0% (0/5)
17% (1/6)
0% (0/5)
0% (0/6)
Prevención de la enfermedad por CMV en el trasplante de riñón: Se realizó un estudio doble ciego, controlado con placebo, en 326 pacientes con trasplante de riñón con alto riesgo de enfermedad por CMV (D+/R-) para evaluar la eficacia y seguridad de extender la profilaxis con clorhidrato de valganciclovir para CMV de 100 a 200 días después del trasplante. Los pacientes fueron asignados al azar (1:1) para recibir tabletas de valganciclovir (900 mg una vez al día) dentro de los 10 días posteriores al trasplante hasta el día 200 después del trasplante o hasta el día 100 después del trasplante, seguidos de 100 días de placebo. Extender la profilaxis del CMV con clorhidrato de valganciclovir hasta el día 200 después del trasplante demostró superioridad para prevenir la enfermedad por CMV dentro de los primeros 12 meses después del trasplante en pacientes con trasplante de riñón de alto riesgo en comparación con el régimen de dosificación de 100 días (criterio de valoración principal). Estos resultados se resumen en la Tabla 21.
Tabla 21 Porcentaje de pacientes con trasplante de riñón con enfermedad por CMV, enfermedad por CMV con invasión tisular o síndrome de CMV, población con ITT a 12 meses
Enfermedad por CMV1
Enfermedad por CMV con invasión tisular
Síndrome de CMV2
VGCV = valganciclovir. 1 Número de pacientes con enfermedad por CMV = Número de pacientes con enfermedad por CMV con invasión tisular o síndrome de CMV 2 El síndrome de CMV se definió como evidencia de viremia por CMV acompañada de al menos uno de los siguientes: fiebre (mayor o igual a 38 °C), malestar general intenso, leucopenia, linfocitosis atípica, trombocitopenia y elevación de las transaminasas hepáticas 3 Dos pacientes en el grupo de 100 días tenían enfermedad por CMV con invasión tisular y síndrome de CMV; sin embargo, estos pacientes se cuentan como si solo tuvieran enfermedad por CMV con invasión tisular.
100 días de VGCV (N=163)
200 días de VGCV (N=155)
100 días de VGCV (N=163)
200 días de VGCV (N=155)
100 días de VGCV (N=163)
200 días de VGCV (N=155)
Casos
36.8 % (60/163)
16.8 % (26/155)
1.8 % (3/163)3
0.6 % (1/155)
35 % (57/163)
16.1 % (25/155)
El porcentaje de pacientes con trasplante de riñón con enfermedad por CMV a los 24 meses después del trasplante fue del 38.7 % (63/163) para el régimen de dosificación de 100 días y del 21.3 % (33/155) para el régimen de dosificación de 200 días.
14.2 Pacientes pediátricos
Prevención del CMV en el trasplante pediátrico de corazón, riñón o hígado: Sesenta y tres niños, de 4 meses a 16 años de edad, que se sometieron a un trasplante de órgano sólido (33 de riñón, 17 de hígado, 12 de corazón y 1 de riñón/hígado) y tenían riesgo de desarrollar la enfermedad por CMV, se inscribieron en un estudio abierto de seguridad y farmacocinética de clorhidrato de valganciclovir oral (valganciclovir para solución oral o tabletas). Los pacientes recibieron clorhidrato de valganciclovir una vez al día dentro de los 10 días posteriores al trasplante hasta un máximo de 100 días después del trasplante. Las dosis diarias de clorhidrato de valganciclovir se calcularon en cada visita de estudio según el área de superficie corporal y una depuración de creatinina modificada [ver Dosificación y administración (2.3)].
La farmacocinética de ganciclovir fue similar en todos los tipos de trasplante de órganos y rangos de edad. Las exposiciones diarias medias a ganciclovir en pacientes pediátricos aumentaron ligeramente en relación con las observadas en pacientes adultos con trasplante de órgano sólido que recibieron 900 mg de clorhidrato de valganciclovir una vez al día, pero estuvieron dentro del rango considerado seguro y eficaz en adultos [ver Farmacología clínica (12.3)]. No se notificó ningún caso de síndrome de CMV o enfermedad por CMV con invasión tisular dentro de los primeros seis meses posteriores al trasplante.
Prevención del CMV en el trasplante de riñón pediátrico: Cincuenta y siete niños, de 1 a 16 años de edad, que se sometieron a un trasplante renal y tenían riesgo de desarrollar la enfermedad por CMV, se inscribieron en un estudio abierto de tolerabilidad del valganciclovir oral (valganciclovir para solución oral o tabletas). Los pacientes recibieron valganciclovir una vez al día dentro de los 10 días posteriores al trasplante hasta un máximo de 200 días después del trasplante. Las dosis diarias de valganciclovir se calcularon en cada visita de estudio según el área de superficie corporal y una depuración de creatinina modificada [ver Dosificación y administración (2.3)]. No se notificó ningún caso de síndrome de CMV o enfermedad por CMV con invasión tisular dentro de los primeros 12 meses posteriores al trasplante.
15 Referencias
Brion LP, Fleischman AR, McCarton C, Schwartz GJ. A simple estimate of glomerular filtration rate in low birth weight infants during the first year of life: noninvasive assessment of body composition and growth. J of Ped 1986: 109(4): 698-707.
NIOSH [2014]. NIOSH list of antineoplastic and other hazardous drugs in healthcare settings. By Connor TH, MacKenzie BA, DeBord DG, Trout DB, O’Callaghan JP, Cincinnati, OH: U.S. Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention, National Institute for Occupational Safety and Health, DHHS (NIOSH) Publication No. 2014-138 (Supersedes 2012-150).
16 CÓMO SE SUMINISTRA/ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN
Las tabletas de Valganciclovir USP, 450 mg son tabletas recubiertas con película de color rosa, ovaladas, biconvexas, grabadas con ‘H’ en un lado y ’96’ en el otro.
Frascos de 60 NDC 65862-753-60 Frascos de 100 NDC 65862-753-01 Frascos de 180 NDC 65862-753-18 Frascos de 500 NDC 65862-753-05 Frascos de 1,000 NDC 65862-753-99
Almacenar a 20° a 25°C (68° a 77°F) [ver USP Temperatura ambiente controlada].
17 INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO AL PACIENTE
Recomiende al paciente que lea la información para pacientes aprobada por la FDA (Información para pacientes).
Reacciones adversas graves
Informe a los pacientes que el clorhidrato de valganciclovir puede causar granulocitopenia (neutropenia), anemia, trombocitopenia y niveles elevados de creatinina, y que puede ser necesario modificar la dosis o interrumpirla. Los recuentos sanguíneos completos, los recuentos de plaquetas y los niveles de creatinina deben controlarse con frecuencia durante el tratamiento [consulte Advertencias y precauciones (5.1)].
Embarazo y anticoncepción
Informe a las mujeres en edad fértil que el clorhidrato de valganciclovir causa defectos de nacimiento en animales. Se les debe aconsejar que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con clorhidrato de valganciclovir y durante al menos 30 días después de finalizar el mismo. Del mismo modo, se debe aconsejar a los hombres que utilicen preservativos durante el tratamiento con clorhidrato de valganciclovir y durante al menos 90 días después de finalizar el mismo [consulte Uso en poblaciones específicas (8.1, 8.3)].
Carcinogenicidad
Advierta a los pacientes que el clorhidrato de valganciclovir se considera un posible carcinógeno [consulte Toxicidad no clínica (13.1)].
Lactancia
Aconseje a las madres que no amamanten si están recibiendo clorhidrato de valganciclovir debido a la posibilidad de toxicidad hematológica y cáncer en los lactantes, y porque el VIH puede transmitirse al bebé a través de la leche materna [consulte Uso en poblaciones específicas (8.2)].
Informe a los pacientes que las tareas que requieren estado de alerta pueden verse afectadas, incluida la capacidad del paciente para conducir y operar maquinaria, ya que se han notificado convulsiones, mareos y/o confusión con el uso de clorhidrato de valganciclovir [consulte Reacciones adversas (6.1)].
Uso en pacientes con retinitis por CMV
Informe a los pacientes que el clorhidrato de valganciclovir no cura la retinitis por CMV y que pueden seguir experimentando una progresión de la retinitis durante o después del tratamiento. Aconseje a los pacientes que se sometan a exámenes oftalmológicos de seguimiento como mínimo cada 4 a 6 semanas mientras estén siendo tratados con clorhidrato de valganciclovir. Algunos pacientes requerirán un seguimiento más frecuente.
Administración
Informe a los pacientes adultos que deben usar tabletas de valganciclovir, no solución oral de valganciclovir [consulte Dosificación y administración (2.1)].
Informe a los pacientes que tomen clorhidrato de valganciclovir con alimentos para maximizar la biodisponibilidad.
INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE
Valganciclovir Tablets USP
(val” gan sye’ kloe vir)
¿Cuál es la información más importante que debo saber sobre las tabletas de valganciclovir?
Las tabletas de Valganciclovir pueden causar efectos secundarios graves, que incluyen:
Problemas de la sangre y la médula ósea. Las tabletas de Valganciclovir pueden afectar la médula ósea disminuyendo la cantidad de glóbulos blancos, glóbulos rojos y plaquetas, y pueden causar problemas graves y potencialmente mortales.
Insuficiencia renal. La insuficiencia renal puede ocurrir en personas mayores, personas que toman tabletas de valganciclovir con ciertos otros medicamentos o personas que no están adecuadamente hidratadas.
Problemas de fertilidad. Las tabletas de Valganciclovir pueden disminuir el recuento de espermatozoides en los hombres y causar problemas de fertilidad. Las tabletas de Valganciclovir también pueden causar problemas de fertilidad en las mujeres. Hable con su proveedor de atención médica si esto le preocupa.
Defectos de nacimiento. Las tabletas de Valganciclovir causan defectos de nacimiento en animales. No se sabe si las tabletas de valganciclovir causan defectos de nacimiento en personas. Si usted es una mujer que puede quedar embarazada, debe usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con tabletas de valganciclovir y durante al menos 30 días después del tratamiento. Si está embarazada, hable con su proveedor de atención médica antes de comenzar el tratamiento con tabletas de valganciclovir. Si usted es una mujer que puede quedar embarazada, debe hacerse una prueba de embarazo antes de comenzar a tomar tabletas de valganciclovir.
Informe a su proveedor de atención médica de inmediato si queda embarazada durante el tratamiento con tabletas de valganciclovir.
Los hombres deben usar condones durante el tratamiento con tabletas de valganciclovir y durante al menos 90 días después del tratamiento, si su pareja sexual femenina puede quedar embarazada. Hable con su proveedor de atención médica si tiene preguntas sobre el control de la natalidad.
Cáncer. Las tabletas de Valganciclovir causan cáncer en animales y pueden potencialmente causar cáncer en personas.
Su proveedor de atención médica le hará análisis de sangre periódicos durante el tratamiento con tabletas de valganciclovir para detectar efectos secundarios. Su proveedor de atención médica puede cambiar su dosis o suspender el tratamiento con tabletas de valganciclovir si tiene efectos secundarios graves.
¿Qué son las tabletas de valganciclovir?
Las tabletas de valganciclovir son un medicamento antiviral recetado.
En adultos, las tabletas de valganciclovir se usan:
para tratar la retinitis por citomegalovirus (CMV) en personas que tienen síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Cuando el virus CMV infecta los ojos, se llama retinitis por CMV. Si no se trata la retinitis por CMV, puede causar ceguera.
para prevenir la enfermedad por CMV en personas que han recibido un trasplante de riñón, corazón o riñón-páncreas y que tienen un alto riesgo de contraer la enfermedad por CMV.
Las tabletas de Valganciclovir no curan la retinitis por CMV. Es posible que aún tenga retinitis o que la retinitis empeore durante o después del tratamiento con tabletas de valganciclovir. Es importante que permanezca bajo el cuidado de un proveedor de atención médica y que le revisen la vista al menos cada 4 a 6 semanas durante el tratamiento con tabletas de valganciclovir.
En niños, las tabletas o la solución oral de valganciclovir se usan:
para prevenir la enfermedad por CMV en niños de 4 meses a 16 años que han recibido un trasplante de riñón y tienen un alto riesgo de contraer la enfermedad por CMV.
para prevenir la enfermedad por CMV en niños de 1 mes a 16 años que han recibido un trasplante de corazón y tienen un alto riesgo de contraer la enfermedad por CMV.
No se sabe si valganciclovir es seguro y eficaz en niños para la prevención de la enfermedad por CMV en el trasplante de hígado, en el trasplante de riñón en bebés menores de 4 meses, en el trasplante de corazón en bebés menores de 1 mes, en niños con SIDA que tienen retinitis por CMV y en bebés con infección congénita por CMV.
No tome tabletas de valganciclovir si ha tenido una reacción alérgica grave a valganciclovir, ganciclovir o cualquiera de los ingredientes de las tabletas de valganciclovir. Consulte la lista de ingredientes de las tabletas de valganciclovir al final de este prospecto.
Antes de tomar tabletas de valganciclovir, informe a su proveedor de atención médica sobre todas sus afecciones médicas, incluso si:
tiene recuentos bajos de células sanguíneas
tiene problemas renales
está recibiendo hemodiálisis
está recibiendo radioterapia
está embarazada o planea quedar embarazada. Consulte “¿Cuál es la información más importante que debo saber sobre las tabletas de valganciclovir?”
está amamantando o planea amamantar. No se sabe si el clorhidrato de valganciclovir pasa a la leche materna. No debe amamantar si toma tabletas de valganciclovir.
No debe amamantar si tiene el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH-1) debido al riesgo de transmitir el VIH-1 a su bebé.
Hable con su proveedor de atención médica sobre la mejor manera de alimentar a su bebé.
Informe a su proveedor de atención médica sobre todos los medicamentos que toma, incluidos los medicamentos recetados y de venta libre, las vitaminas y los suplementos a base de hierbas. Las tabletas de Valganciclovir y otros medicamentos pueden afectarse entre sí y causar efectos secundarios graves. Mantenga una lista de sus medicamentos para mostrársela a su proveedor de atención médica y farmacéutico.
Puede pedirle a su proveedor de atención médica o farmacéutico una lista de los medicamentos que interactúan con las tabletas de valganciclovir.
No empiece a tomar un nuevo medicamento sin decírselo a su proveedor de atención médica. Su proveedor de atención médica puede decirle si es seguro tomar tabletas de valganciclovir con otros medicamentos.
¿Cómo debo tomar las tabletas de valganciclovir?
Tome las tabletas de valganciclovir exactamente como se lo indique su proveedor de atención médica. Su dosis de tabletas de valganciclovir dependerá de su condición médica.
Solo los adultos deben tomar tabletas de valganciclovir. Los niños pueden tomar tabletas de valganciclovir o solución oral.
Tome las tabletas de valganciclovir con alimentos.
No rompa ni triture las tabletas de valganciclovir. Evite el contacto con su piel u ojos. Si entra en contacto con el contenido de la tableta, lávese bien la piel con agua y jabón o enjuáguese bien los ojos con agua corriente.
Si toma demasiado valganciclovir hydrochloride, llame a su proveedor de atención médica o diríjase a la sala de emergencias del hospital más cercano de inmediato.
¿Qué debo evitar durante el tratamiento con tabletas de valganciclovir?
Las tabletas de Valganciclovir pueden causar convulsiones, mareos y confusión. No debe conducir un automóvil ni operar maquinaria hasta que sepa cómo le afectan las tabletas de valganciclovir.
¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de las tabletas de valganciclovir?
Las tabletas de Valganciclovir pueden causar efectos secundarios graves, que incluyen:
Consulte “¿Cuál es la información más importante que debo saber sobre las tabletas de valganciclovir?”
Los efectos secundarios más comunes de las tabletas de valganciclovir en adultos incluyen:
diarrea
fiebre
fatiga
náuseas
movimientos temblorosos (temblores)
recuento bajo de glóbulos blancos, glóbulos rojos y plaquetas en los análisis de sangre
dolor de cabeza
insomnio
infección del tracto urinario
vómitos
Los efectos secundarios más comunes de las tabletas de valganciclovir en niños incluyen:
diarrea
fiebre
infección de las vías respiratorias superiores
infección del tracto urinario
vómitos
recuento bajo de glóbulos blancos en los análisis de sangre
dolor de cabeza
Estos no son todos los posibles efectos secundarios de las tabletas de valganciclovir.
Llame a su médico para obtener asesoramiento médico sobre los efectos secundarios. Puede informar los efectos secundarios a la FDA al 1-800-FDA-1088.
¿Cómo debo almacenar las tabletas de valganciclovir?
Guarde las tabletas de valganciclovir a temperatura ambiente entre 68 °F y 77 °F (20 °C y 25 °C).
No guarde las tabletas de valganciclovir que estén vencidas o que ya no necesite.
Mantenga las tabletas de valganciclovir y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.
Información general sobre el uso seguro y eficaz de las tabletas de valganciclovir
Los medicamentos a veces se recetan para fines distintos a los que se enumeran en un folleto de información para el paciente. No use las tabletas de valganciclovir para una condición para la que no fue recetada. No le dé las tabletas de valganciclovir a otras personas, incluso si tienen los mismos síntomas que usted. Puede dañarlos. Puede pedirle a su farmacéutico o proveedor de atención médica información sobre las tabletas de valganciclovir que esté escrita para profesionales de la salud.
¿Cuáles son los ingredientes de las tabletas de valganciclovir?
Ingrediente activo: valganciclovir hydrochloride
Ingredientes inactivos: crospovidona, hipromelosa, óxido de hierro rojo, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, polietilenglicol, polisorbato, povidona y dióxido de titanio.
Esta información para el paciente ha sido aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos.
Todas las marcas enumeradas son marcas comerciales de sus respectivos propietarios y no son marcas comerciales de Aurobindo Pharma Limited.
Para obtener más información, llame a Aurobindo Pharma USA, Inc. al 1-866-850-2876.
Distribuido por: Aurobindo Pharma USA, Inc. 279 Princeton-Hightstown Road East Windsor, NJ 08520
Fabricado por: Aurobindo Pharma Limited Hyderabad-500 032, India
Revisado: 07/2022
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